南路路易斯安那州的镉暴露和胰腺癌

摘要

镉被认为是一种胰腺致癌物。我们通过一项以人群为基础的病例对照研究来检验镉暴露是胰腺癌的危险因素这一假设，该研究取样于一个胰腺癌发病率持续较高的人群(南路易斯安那州)。我们检测了潜在的膳食和非膳食来源的镉与尿液中镉浓度的关系，尿液中镉浓度反映了由于肾脏皮质中镉的积累而长期接触镉的情况。尿液中镉浓度的增加与胰腺癌风险的增加显著相关(第2 / 4 OR = 3.34，第3 = 5.58，第4 = 7.70;测试的趋势．镉暴露的潜在来源,因为在科学文献记录,发现统计上显著增加胰腺癌的风险包括做水管工,管子工、焊工(或= 5.88)和消费水平高的红肉(第四象限或= 6.18)和谷物(第四象限或= 3.38)。研究发现，目前吸烟、至少80包年吸烟、职业性接触镉和油漆、在船厂工作以及高食用谷物与尿中镉浓度增加有统计学显著相关性。本研究提供了流行病学证据，镉是一种潜在的人类胰腺致癌物。

1.介绍

南路易斯安那州有至少自20世纪50年代胰腺癌的经验持续的高死亡率[1]而美国胰腺癌中死亡率的绘图已经发现，路易斯安那州南部的速度显着提高了[2］.从2000年到2004年，路易斯安那州中南部，阿卡迪亚地区的发病率最高，每10万居民中有15.9例[3.］.

镉是一种已知的人类致癌物[4.]和已假设作为人胰腺癌的原因[5.］.有动物模型的证据表明，这是一个似是而非的胰腺致癌物[6.］.镉诱导胰腺细胞转分化[5.[可能通过增加金属硫蛋白的合成，增加胰腺中DNA的合成[7.］.金属硫蛋白是一种富含半胱氨酸的低分子量蛋白质，在解毒过程中与镉等外来重金属结合[8.］.

发现胰腺癌患者的血清镉水平明显高于埃及的非癌症患者[9.］.然而，血清中镉的浓度可能不能反映长期暴露，这是许多环境致癌性过程的典型特征，因为血液中镉的半衰期只有2至3个月[10］.由于肾脏皮质中镉的积累，尿液中的镉浓度比血液中的镉浓度更能反映长期接触镉的情况[11那12］.

人们已经发现，尿液中较高的镉浓度与某些癌症风险的增加有关。Menke等人[13在NHANES III死亡率研究中发现，较高的肌酐调整的尿镉水平与男性癌症死亡率的增加有关。Nawrot等[14[发现尿中镉浓度升高与所有癌症和肺癌发病率显著增加相关，特别是在比利时人群队列研究中，而Arisawa等[15在日本的一个群体中也发现了类似的效应。研究还发现，尿液中镉含量的增加也会增加患乳腺癌的风险[16那17膀胱癌[18］.增加镉中毒已被证明与肾癌[风险的增加有关19]， 子宫内膜癌 [20.]，和前列腺癌[21.，但这些研究并没有将尿镉排泄作为生物标志物。

香烟烟雾是一种已知的镉来源，由于镉的能力尼古利亚娜浓缩镉的物种。在卷烟燃烧期间释放的氧化镉是高度生物利用，吸烟者展示其肾脏中镉的量为非助剂[22.］.吸烟是胰腺癌的一个公认的危险因素[23.-25.最近的一项荟萃分析发现，患病风险增加了约75% [26.］.虽然与胰腺癌相关的特定烟草致癌物质并不完全成立[27.，镉是一种可能。每支香烟含1至2微克镉[28.］.

用作肥料的磷肥及污水污泥含有镉[29.］.氯化镉用于生产某些除害剂[30.］.肥料和农药的持续应用在1918年至1980年的时间内将婴儿床浓度提高了约30％的镉浓度[31.］.谷物粉尘可能含有化肥或农药残留的镉，也可能含有使用碳酸镉的杀菌剂[30.］.然而，从化肥和农药应用镉可能无法保持隔离。在路易斯安那州南部进行了家庭灰尘金属的一项研究发现，在农村家庭室内和室外的灰尘样本中的较高的平均的镉浓度比城市家庭[32.］.来自天然来源或人为污染的镉可能进入水井[33.］.

乙酸镉用于精炼过程中，从原油和汽油中除去硫醇[34.］.在汽车润滑油和柴油中发现了镉[35.］.化石燃料燃烧会向空气中释放镉[30.］.

硫化镉用于制造某些涂料，以防止硫化氢变黑[30.］.除了镉颜料，镉去除涂料的应用通过刮擦或喷砂也可以暴露工人[36.］.

其他金属可以包含当金属被熔炼，铸造，焊接，或钎焊被释放一些镉杂质。镉合金用于钎焊铝[30.］.焊工和管道装配可以通过焊接烟雾被职业暴露镉[36.］.船用船舶雇用的人也可能是职业暴露的[36.］.

硅酸盐水泥中含有镉[37.]，和镉也可以用作防腐涂层或存在于钢筋上镀锌层中的钢筋混凝土中使用的杂质。

对于不吸烟者来说，食物是接触镉的主要来源[22.］.大约三分之二的膳食镉摄入量来自植物来源，剩下的剩余三分之一来自动物产品[22.］.先前的研究发现，居住在南路易斯安那州的人大量食用大米、谷物和猪肉，患胰腺癌的风险会增加。23.］.

大米和海鲜是南路易斯安那州的主要饮食，可能会增加这一群体的镉暴露。通过吸收自然产生的镉和通过工业排放、化石燃料燃烧、农药和化肥引入环境的镉，镉在谷物和贝类中生物积累[11］.世界上许多地区的米饭中已检测到镉[38.那39.］.Shimbo等人。[40和渡边[41.研究发现，在大米消费量较高的日本女性中，镉摄入量与尿液中镉浓度之间存在相关性。

有证据显示软体动物及甲壳类动物体内含有高浓度的镉[41.-43.］.升高的镉含量已在蚝，虾，蟹，小龙虾和[被发现42.那44.那45.]来自南路路易斯安那州的水稻（未发表的数据）。

我们测试慢性镉暴露与胰腺癌风险呈正相关的假设。为了解决这一假设，我们在路易斯安那州中南部的病例对照研究中对泌尿镉水平和潜在来源的疾病状况回归疾病状态。我们还检查了镉暴露和尿镉浓度之间的关联，以解决我们发现的胰腺癌的风险因素是否可能是由于镉。

2。材料和方法

我们将病例和对照的资格限制在20岁以上的非机构个人，并且在诊断病例或确定对照时居住在路易斯安那州南部8个教区(县)之一。这项人类受试者研究由路易斯安那州立大学健康科学中心:新奥尔良，机构审查委员会审查和批准。我们在联系他们的病人之前征求了主治医生的同意，每个受访者都给了我们知情同意。

在与路易斯安那州肿瘤登记处的合作下，我们迅速确定了2001年3月1日至2005年5月31日期间南路易斯安那州医院诊断出的胰腺癌病例。尽管我们在确诊后的一个月内确诊了大多数病例，但在我们试图联系他们时，60%的患者已经死亡或病情严重，无法参与治疗。有能力参与的案例中，有78%都参与了。由于需要生物标本，因此没有进行代理面谈。

我们从65岁以下受试者的驾照和州颁发的身份证文件中，以及65岁或以上受试者的医疗保险名单中，随机选择了一个基于人群的对照组。我们确定的有资格的对照组中有54%的人参与了试验。对照组受试者的年龄、种族(但不是种族)和性别与病例的比例为2比1。我们没有单独将控制与居住教区的病例进行匹配，以避免环境暴露过度匹配;但所有的对照者都是我们确定病例的8个教区集水区的居民。

我们向两种情况进行了标准化和以前验证的问卷调查问卷，并要求他们在采访时提供一次性血液和尿样。调查问卷包括人口统计数据，住宅和职业历史，个人和家庭医疗历史，烟草和酒精使用以及其他相关信息。还包括在国家癌症研究所（NCI）开发的食品频率调查表，我们通过添加南路路易斯安那州饮食共同的食物来修改在这种特定人群中[46.］.使用修改过的Block-NCI问卷是因为它在计算平均食物消费量时同时使用了频率和食用量数据(通过视觉指导确定)。我们要求受访者在采访前一年报告他们的日常饮食，以解释与胰腺癌相关的饮食变化。

在彭宁顿生物医学研究中心，用装有石墨炉的珀金·埃尔默原子吸收分光光度计对尿液样本进行了分析。我们使用Beckman-Coulter DXC 600 Pro测量尿液样本中的肌酐。这里的镉浓度是毫克/克肌酐(μg / g肌酐)镉。

印第安种族先前已证实与在这一人群中的胰腺癌的风险增加有关[23.］.在本研究中，我们将“卡津人”定义为自认为是卡津人的受访者，并报告说他们小时候家里说法语。这个定义排除了那些由于文化亲和力而认为自己是卡津人的人。我们认为符合这些标准的非裔美国人和白人都是卡津人。

在回归模型中，我们使用两种测量方法对吸烟情况进行了调整:吸烟年限(作为一个连续变量)和受试者是否目前是吸烟者(定义为在采访的三年内吸烟)。因此，前吸烟者被定义为至少在采访前3年戒烟。我们选择了目前和以前吸烟者的这些可变定义，以捕捉相对最近的烟草接触对尿中镉排泄的预期影响。

除了匹配变量和吸烟变量外，我们的疾病状态模型还包括高中毕业、每天饮用酒精饮料的典型数量以及受试者是否有任何一级亲属(父母、兄弟姐妹或孩子)被诊断为胰腺癌。为了评估潜在镉暴露与尿液中镉浓度之间是否存在关联，我们分别对潜在镉来源的尿液中镉浓度进行了回归，并对匹配参数、包年、当前吸烟状况、体重和身高进行了调整。

我们使用无条件logistic回归计算疾病风险的优势比和置信区间，校正胰腺癌的既定危险因素和频率匹配变量。我们使用线性回归估计潜在的镉源对尿镉浓度的贡献。我们发现尿中镉浓度的分布是向右倾斜的，但我们能够使用自然对数变换将它们标准化。我们在这里提出了自然对数转换值的均值和系数的指数，以便使它们与同样提出的未转换值具有可比性。我们的趋势测试是通过对分类中位数的兴趣结果进行回归而不是分类哑变量，并包括所有相同的协变量，如前所述。所有统计分析均使用SAS 9.1软件进行[47.］.

结果

表格1介绍了包括在研究中的病例和对照组的特征分布。与对照组频率匹配的因素:面谈时的年龄、种族和性别，对病例和对照组没有显著影响。由于胰腺癌的存活率非常低，所以在确诊后的几周内就对患者进行了面谈。因此，面谈时的年龄实际上与诊断时的年龄相同。

表中列出的特征1当仅控制匹配变量时，受教育程度和任何有胰腺癌的一级亲属与疾病状态显著相关。控制组比对照组更有可能完成他们的高中文凭或一般同等文凭(GED)。在对照组中，77%的人有高中文凭或GED文凭，而只有62%的人有。在这个样本中，没有受过高中教育的人患胰腺癌的风险增加了一倍多(OR = 2.12, 95% CI = 1.09-4.12，表中未显示)。只有3%的控制组报告有一级亲属患有胰腺癌，而这一比例为10% (OR = 3.59, 95% CI = 1.09-11.85，表中未显示)。

3．1.镉的潜在非饮食来源

表格2（a）呈现疾病状况的差异比率为95％的潜在碳氮镉暴露的置信区间。尿镉水平分为每克肌酐0.5微克镉的增量四分位数，顶部四分位数捕获大于1.5的任何值 μg / g肌酐。比值比表明，随着尿液中镉浓度的增加，胰腺癌风险明显单调地增加(趋势检测)，表中未示)。使用浓度最低的组作为指示物,下一个浓度水平组有优势比为3.34(95%置信区间:1.38—-8.07),紧随其后的是一个优势比为5.58(95%置信区间:2.03—-15.34)第三四分位数和7.70(95%置信区间:3.06—-19.34)尿镉浓度的最高水平。由于没有提供样本，所有受试者的尿液镉数据也无法获得(），或者没有提供用于分析的足量（）.一个控制受试者的尿镉基准被排除在使用学生的残差方法被确定为异常之后的分析之外。

目前吸烟者胰腺癌风险升高，但无统计学意义(OR = 1.52, 95% CI: 0.59-3.94)。在这个样本中，曾经吸烟(至少在采访前3年戒烟)的人患胰腺癌的风险没有显著增加。烟年被分为40包年，最高的是80包年(or = 2.82, 95% CI: 0.82-9.66)。没有发现包年类别具有统计学上显著的胰腺癌风险，也没有发现跨类别趋势的检验具有统计学上显著性(）.酒精饮料的消费不与胰腺癌的风险增加如每天或每天消费高峰寿命电流饮酒任测量并且无论调整吸烟相关联。

身体质量指数和糖尿病的诊断之前，胃溃疡，胰腺炎或没有显著与该样品中的胰腺癌相关联。受试者任何相对一级报告说，被诊断出患有任何癌症被认为是在增加的，虽然胰腺癌（OR = 3.04，95％CI：0.88-10.50）的非显着风险。正在印第安与风险没有显着增加胰腺癌（：0.76-3.03 OR = 1.52，95％CI）相关联。

在主要饮用水源为私人水井的住宅中生活的历史表明胰腺癌风险升高，但不显著。在任何类型的农场生活过都与胰腺癌无关，在水稻农场或棉花农场生活的历史也与胰腺癌无关。然而，在甘蔗农场生活的历史被发现是胰腺癌的重要危险因素(OR = 3.17, 95%: 1.44-6.97)。

居住在石油炼油厂一英里内的自我报告的历史升高了该样品中胰腺癌的风险，但没有统计学意义（或= 1.48,95％CI：0.50-4.43）。

自我报告的职业暴露于农药（无论是农场还是在任何环境中），涂料，重金属和汽车和柴油机都没有与胰腺癌的风险增加相关。职业暴露于谷物粉尘，镉，铝，混凝土灰尘和石油产品升高了胰腺癌的风险，但没有统计学意义。作为焊工，管道或水管工的职业历史与该样品中胰腺癌的风险增加（或= 5.88,95％CI：1.33-26.01）有关。在造船厂工作的职业历史与风险显着高（OR = 3.13,95％CI：0.70-13.96）无关，也不是炼油厂工作的历史（或= 1.87,95％CI：0.27-13.19）。

与镉曝光的潜在非饮食源相关联的尿镉浓度估计贡献于表3.(a).与从不吸烟者相比，目前吸烟与尿中镉浓度显著升高相关，而曾经吸烟与尿中镉浓度升高无关。与终生不吸烟者相比，尿中镉的浓度随着包年的增加而增加，对包年类别的趋势进行了显著测试(）.然而，在尿液中镉浓度升高的情况下，只有排在前几位的年份(至少80年)与镉浓度显著相关。

生活在一个住宅饮用水的主要来源是一个私人没有明显与尿镉浓度的增加,也曾经住在任何类型的农场或一个水稻农场生活,棉花农场,或甘蔗农场。职业使用农药，无论是在农场还是在其他环境中，与尿液中镉浓度的增加没有显著关联。接触颗粒粉尘与尿中镉浓度增加无关。

职业性接触镉和油漆，以及铝和混凝土粉尘(未显示)均与尿中镉浓度增加显著相关。据估计，自我报告的职业镉暴露可使尿中镉浓度升高4.8μ克镉每克肌酐(），而暴露于铝估计由0.8升高尿镉浓度 μg镉/ g肌酐（）.铅、铬和镍等重金属暴露与尿中镉浓度的增加无显著相关性。

职业接触汽车或柴油机与尿镉浓度增加没有显着相关。然而，历史在石油炼油厂一英里内生活的历史明显预测尿镉浓度，估计增加2.5 μg / g肌酐镉。

曾在船厂工作过的职业史与尿中镉浓度的增加显著相关，但曾在炼油厂或管道安装工、焊工或水管工工作过的历史则与此无关。

3.2。镉的潜在来源，

表格2(b)报告路易斯安那州南部经常食用的各种食物每周四分之一的比值比，有证据表明这些食物可能是膳食镉的来源。

螃蟹和小龙虾的食用与胰腺癌风险没有单独的关联。食用第三大类虾的风险显著升高(OR = 2.69, 95% CI 1.24-5.84)，但趋势检验没有统计学意义。每天至少食用两份贝类的受试者与每天食用少于一半贝类的受试者相比，食用所有贝类(虾、蟹和小龙虾)与胰腺癌风险增加显著相关(OR = 2.61, 95%置信区间:1.02-6.69)，但趋势检验不显著(）.食用鱼类显示增加食用的风险升高，但与疾病状况无显著相关性，趋势检验也无统计学意义。所有海产品的综合消费(螃蟹、小龙虾、虾、牡蛎和鱼类)显示，随着消费量的增加，风险也在增加，但趋势检验仅具有轻微显著性(）.

牛肉消费水平的增加与胰腺癌风险的增加有关，尽管这些优势比均不显著，趋势检验也仅略微显著(）.猪肉消费水平的增加与疾病状况相关(OR第2位:2.21,95% CI: 0.94-5.21, OR第3位:2.14,95% CI: 0.78-5.84, OR第4位:4.44,95% CI: 1.66-11.89)，且有显著的趋势检验(）.增加的红肉（牛肉和猪肉）消费水平与胰腺癌的风险（趋势检验增加了显著相关  ）.每红肉每周至少12份的消费被发现由五百多亿美元，比科目每周吃少于四份（或第四，增加胰腺癌的这个样本中的风险：6.18，95％CI 2.28-16.76）。未发现鸡和火鸡的消费要与此样品中胰腺癌相关。

大米消费显示了四分位数增加的风险（或第二：1.52，或第三：1.64，和或第四：3.58）有显著趋势检验（)，尽管只有最高的消费类别，每周至少10份，在统计上是显著的。小麦产品显示，较高的消费水平会增加胰腺癌的风险，但没有统计上的显著性，也没有趋势上的显著性。所有谷物产品的组合显示，随着消费水平的增加，风险显著增加(趋势检验)价值= 0.01），但只有每周至少30份消耗的差距，每周至少30份，统计学意义（或= 3.38,95％CI：1.10-10.36）。

表格3.（b）表示从尿镉浓度的预测模型的结果。的小麦制品（每周至少15份）消费的顶部类别预测的1.7增加 μ与每周食用少于5份小麦制品的受试者相比，G镉/ G肌酐在0.05水平上具有统计学意义，这是趋势测试。所有谷物组合(小麦、水稻、玉米、黑麦和燕麦)对尿镉浓度的贡献估计均呈单调增长趋势，但只有最高类别(每周至少30次)具有统计学意义。对所有谷物消费类别的趋势检验具有统计学意义。

猪肉消费量并没有显著增加尿镉浓度有关，虽然顶级类（每周至少8份）接近显着性（）.红肉(牛肉和猪肉混合)的消费量与尿中镉浓度没有显著相关性，尽管最高类别(每周至少12次)接近显著性水平(）.

在该样本中，没有发现大米、豆类、水果和果汁或蔬菜的摄入对尿液中镉浓度有显著影响，贝类、鱼类、牛肉或家禽的摄入也没有显著影响(未显示)。

4.讨论

这项研究是第一次到我们的知识，建立胰腺癌的增加尿镉浓度增加的风险：被认为是最能显示长期镉暴露的措施。单调增加以每克肌酸酐镉的0.5微克增量四分位数疾病的风险是镉曝光和胰腺癌之间的病因学联系的证据。鉴于南路易斯安那的人群中胰腺癌的发病过剩的历史，镉暴露应该被视为一个潜在的致癌环境中驾驶这些利率。

我们的研究结果证实了胰腺癌的南路易斯安那1979年和1983年之间进行的早期研究发现的一些48.使用基于医院的控制。该研究发现，每月至少食用31份猪肉会增加44%的风险，每月至少食用30份大米会增加55%的风险，每月至少食用60份面包和谷物会增加64%的风险。Falk等[48.]发现与Cajun种族和中度有关的明显升高，并且繁重的卷烟吸烟与胰腺癌风险无关紧要。本前早期的研究还发现，在这里未发现至少64份的人员中至少有64份的人员的消费的显着保护作用。应当注意到，早期的研究采用了较大的样本量，通过下一代采访可以实现。

两项针对这一人群的研究都发现，从统计上看，甘蔗种植与胰腺癌风险的增加有着显著的关联。目前还没有具体的暴露可以解释这种观察到的与甘蔗种植有关的联系，但与水稻或其他作物无关。在靠近炼油厂的居民区和尿液中镉的浓度之间发现了显著的关联，但由于距离是自我报告的回忆，因此不能排除这一结果的偏差。令人惊讶的是，在该样本中，尽管吸烟对尿中镉浓度有重要影响，但却没有发现吸烟是胰腺癌的重要风险因素。这可能与样本量小、统计能力有限有关。

这项研究在检测弱关联方面的统计能力有限;然而，本研究发现尿液中镉浓度与胰腺癌风险升高有关，这为镉在胰腺癌病因中发挥作用的假设提供了支持。此外，这项研究还提供了一些证据，证明先前发现的与高食用红肉和谷物相关的风险增加可能与它们的镉含量有关。猪肉的镉含量可能比牛肉高，因为猪肉是纯谷物饲料，而牛一般要放牧到6个月后才移到饲料场进行谷物加工。

金属硫蛋白合成的增加可能代表了镉在胰腺癌发生中的作用机制[7.］.ohshio等人。[49.]发现，对于在胰腺癌金属硫蛋白阳性染色更经常与肝转移，肿瘤的恶化组织学分级，以及从日本75种胰管细胞癌的样品中短存活相关。因此，有可能在接触时被死者或过于生病的情况下，参与有较高的镉暴露比那些参与的情况下找到。如果是这样，有尿镉浓度和镉暴露向空的潜在来源相关联的会偏向我们的风险估计。

镉和尿镉浓度的潜在膳食来源的消费水平缺乏相关性可以通过先前的发现来解释，即膳食镉的摄入和尿液排泄在低水平的镉摄入量不相关，但在更高的水平处改善[50.那51.］.个人对膳食镉的摄取量可能会因其他膳食特征(如纤维含量)以及个人生理特征(如血铁储存)而有所不同[22.那51.那52.］.

卡津人，尤其是我们调查的老年群体，食用大量的海鲜，大米和猪肉，这可能会增加他们对镉的接触。对镉暴露来源和胰腺中镉的致癌效应的进一步研究是有必要的。

致谢

这项研究是由摄政的路易斯安那州局的资助成为可能。我们感谢4区路易斯安那州的肿瘤登记发病病例的识别的专职工作人员。我们特别感谢大家谁自愿参加这项研究的个人信息;特别是谁信任我们，足以让我们走进他们的家在他们的生活非常困难的时期的胰腺癌患者。

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