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糖尿病研究期刊》的研究
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糖尿病研究期刊》的研究/2021年/文章
特殊的问题

糖尿病神经病变的无人值守的边缘

把这个特殊的问题

研究文章|开放获取

体积 2021年 |文章的ID 9941791 | https://doi.org/10.1155/2021/9941791

一轩林、沈Chuqiao Fanjing Wang朝晖,Guoming沈, ”网络药理学和分子对接研究的潜在机制Yi-Qi-Huo-Xue-Tong-Luo公式在治疗糖尿病周围神经病变”,糖尿病研究期刊》的研究, 卷。2021年, 文章的ID9941791, 16 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/9941791

网络药理学和分子对接研究的潜在机制Yi-Qi-Huo-Xue-Tong-Luo公式在治疗糖尿病周围神经病变

一轩林,1 Chuqiao沈,2 Fanjing王,1 朝晖方,3,4 和 Guoming沈1

1安徽中医药大学研究生院、合肥,安徽,中国

2制药部门,安徽中医药大学第一附属医院,合肥,安徽,中国

3内分泌学的部门,安徽中医药大学第一附属医院,合肥,安徽,中国

4安徽中医糖尿病的学术研究所、合肥,安徽,中国

学术编辑器:Nikolaos Papanas
收到了 2021年3月16日
修改后的 2021年4月27日
接受 2021年5月08
发表 2021年5月29日

文摘

客观的。调查潜在的作用机制Yi-Qi-Huo-Xue-Tong-Luo公式(YQHXTLF)治疗糖尿病周围神经病变(DPN)。方法。网络药理学和分子对接技术被用于这项研究。首先,YQHXTLF的活性成分和相应的目标检索使用中药系统药理学(TCMSP)平台;随后,使用GeneCards DPN被检索到相关的目标,在线孟德尔遗传在人(人类),药物基因学,治疗目标数据库(运输大亨)和Drugbank数据库;YQHXTLF和DPN的共同目标获得的维恩图;之后,“YQHXTLF药效学Component-DPN目标”监管网络使用Cytoscape 3.6.1可视化软件,和基因本体论(去)富集分析和京都基因和基因组的百科全书(KEGG)途径进行了分析使用R 3.6.3软件潜在目标。最后,分子对接的主要化学成分在PPI网络的核心目标是验证了七弦琴Autodock软件。结果。共有86个活性成分和229年YQHXTLF目标筛选,和81活性成分和110目标被确定是糖尿病周围神经病变疾病密切相关。PPI网络映射确定TP53 MAPK1,尽可能的小君,STAT3的核心目标。KEGG路径分析表明,这些目标主要是参与AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症,肿瘤坏死因子信号通路和MAPK信号通路。分子对接结果表明YQHXTLF的主要化学成分有一个稳定的绑定活动核心关键目标。结论。YQHXTLF可能作用于TP53 MAPK1,小君,STAT3调节炎症反应、细胞凋亡,或扩散作为治疗糖尿病周围神经病变的分子机制,反映了其多目标和multipathway行动,并提供新思路,进一步揭示其药理基础和作用机制。

1。介绍

糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见和严重的微血管并发症的特点是疼痛、感觉异常,和损失的感觉(1,2]。它已经表明,DPN影响大约40%到60%的糖尿病患者(3),如果不治疗,它会增加残疾和死亡的风险4]。目前,没有特定的治疗DPN在现代医学中,主要由改善代谢障碍和疼痛管理的5,6]。与持续改进医疗保健和健康需求的增加,我们今天面临的主要问题是如何预防和控制DPN的发展,提高患者的生存质量。传统中药(TCM)历史悠久的治疗糖尿病及其并发症(7,8]。在中医,DPN通常被归类为“瘫痪”,“阳痿”,和“血瘫痪”(9]。通常长时间口渴,造成损耗的气和血,阴阳两虚,肌腱和静脉和营养损失,导致冷漠,麻木,肌肉萎缩10,11]。治疗主要是基于受益气和养阴,爽快的血液循环,缓解疼痛,强调治疗症状和根源,和整体调节(12]。大量的研究表明,中药是有效治疗DPN,显著改善患者的临床症状,延缓疾病的发展,除了少数有毒副作用(13]。因此,探索中医的监管机制可以帮助开发新的治疗方法来提高治疗DPN。

Yi-Qi-Huo-Xue-Tong-Luo公式(YQHXTLF)是一个住院准备的预防和控制糖尿病周围神经病变在安徽省中医医院。它由7中国草药:黄芪(黄芪)、当归(Danggui),山药(Dihuang)、基数等基数中药延胡索(延胡索)、基数等根茎Puerariae(金熊奖)、基数等根茎菊花(Jixueteng),中药Weilingensis和结构(Weilingxian)。这个公式中的所有药草的组合可以治疗症状和痛苦的根源,把气和血在一起,从而有利于气和振兴血液,促进血液循环,减轻疼痛。初步临床研究表明,这个公式可以减轻皮肤感觉异常,四肢麻木、刺痛和改善运动神经传导速度、感觉神经传导速度(DPN患者14]。基础研究发现,这个公式可以减少胰岛细胞损伤在db / db老鼠,坐骨神经区,改善血液流动,促进受损神经的修复和再生,和作用机理可能与改善糖尿病炎症损伤和抑制过度激活MAPK信号通路(15]。然而,由于中药多组分和多目标性质的公式,公式的具体的作用机制尚不清楚。

网络药理学是一个新的学科涉及的分析drug-target-disease网络协会(16]。,它提供了一个系统的方法来分析复杂的药物作用机制和潜在疾病干预通过识别核心目标共享的药物和疾病(17,18]。通过使用网络药理学,我们不仅可以探索复杂活跃分子组件和潜在的分子靶点中药配方还可以了解分子中不同组件之间的关系之间的复合配方和组件和复杂疾病和提取药物干预目标疾病的可能的途径(19]。与网络药理学的快速发展,许多严重的疾病的中医治疗已经成功预测,和多目标综合预防和治疗方法已经应用于癌症(20.],关节炎[21)、糖尿病和其他疾病与某些结果(22,23]。

在这项研究中,我们使用网络药理学作为一种工具来进一步分析可能的目标,分子机制,生物过程,YQHXTLF治疗DPN的途径。建模的目标之间的相互关系,阐明中药活性成分之间的协同机制,提供洞察中国医学和疾病之间的相互关系和变化从生物网络的角度来看,它提供了新的治疗DPN的可能性和方向。本研究的流程图如图1。


图1
工作流YQHXTLF网络药理学的治疗DPN。首先,有效的活性化合物YQHXTLF TCMSP筛选。综述了有关目标DPN通过搜索数据库。复合目标和疾病的交叉目标目标是获得。其次,化合物之间的相互作用网络和过滤后的目标。这些关键目标是分析了PPI分析、功能分析、分子对接确认。最后,关键基因被用来发现生物通路和解释网络药理学的治疗机制分析。

2。材料和方法

2.1。YQHXTLF筛选活性成分

中药系统药理学(TCMSPhttps://www.tcmspw.com)分析平台24)被用来屏幕YQHXTLF的化学成分。TCMSP是一个独特的系统药理学平台中国草药,捕捉药物之间的关系,目标,和疾病。口服生物利用度(OB)是一种最重要的药代动力学参数在药物的吸收,分布,代谢,排泄(ADME) [25]。药物类属性(DL)参考相似化合物的一个已知的药物。在药物研发,药物样的研究是基于铅化合物,和药物类分子可以被认为是高质量的铅化合物(26]。在这项研究中,化合物 %, 。18岁被选为潜在的活性成分。这些活性成分的目标信息被使用Uniprot标准化数据库(https://www.uniprot.org/)物种“智人”。

2.2。探索潜在DPN目标

我们几个重要的数据库搜索关键字“糖尿病周围神经病变”,包括GeneCards数据库(https://www.genecards.org/),人类数据库(https://www.omim),网页数据库(https://www.pharmgkb.org/),运输大亨数据库(http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/),Drugbank数据(https://www.drugbank.ca/)。在GeneCards目标,只有一个 被选择。从以上四个数据库获得的目标然后集成构建一套DPN-related目标。

2.3。构建监管网络的目标与YQHXTLF治疗DPN

重叠的目标被认为是YQHXTLF和DPN的共同目标。3.6.1 Cytoscape(版本;https://www.cytoscape.org/)[27)被用来可视化之间的复杂关系活跃的化学成分和潜在的目标基因构建监管网络的目标与YQHXTLF治疗DPN。布局工具被用来量化每个节点的度;网络中的节点越大,节点的度值越高。

2.4。蛋白质相互作用分析和核心基因筛查

YQHXTLF和DPN的交叉基因目标导入到字符串的蛋白质相互作用分析平台,和蛋白质分类设置为“智人”最大的信心水平≥0.7,隐藏链接网络中节点。蛋白质相互作用网络分析,TSV文件下载。Cytoscape 3.6.1软件当时进口构建蛋白质相互作用(PPI)网络地图。PPI网络的中心目标是筛选使用cytoHubba插件,深色节点的颜色代表更高的分数(28]。复杂的分子检测(MCODE)插件用于发现地区PPI网络密切相关[29日]。的分数值模块反映出密集的模块是周围的节点,得分越高表明节点正变得越来越重要。

2.5。基因本体论和KEGG通路富集分析

基因本体论(去)功能分析主要是用于描述基因的功能目标,包括生物过程、细胞组件,和分子的功能。KEGG富集分析可以获得信号通路富集YQHXTLF和DPN的共同目标。通过使用R 3.6.3软件相关包(色彩、Stringi GGPLOt2, BiocManager,剂量,clusterProfiler, Enrichplot, Pathview),去浓缩进行了分析和KEGG通路富集分析YQHXTLF-DPN交叉目标基因的。根据费舍尔的测试,一个 值< 0.05和 被认为是具有统计学意义。

2.6。分子对接的验证

分子对接的验证是通过CB-Dock服务器(30.),一个对接工具,预测一个给定的蛋白的结合位点和计算中心和大小使用小说curvature-based食管腔检测方法。的二维结构化合物的小分子配体是首先从PubChem获得在线数据库(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)作为小分子配体分子对接的文件。核心目标蛋白质受体结构文件得到从PDB在线数据库(https://www.rcsb.org)。CB-Dock软件用于分子对接和分子对接复合物的分数计算使用七弦琴程序来评估他们的绑定活动。

3所示。结果

3.1。活性成分在YQHXTKF

的活性成分筛选搜索TCMSP数据库的阈值 %, 。共有86个有效成分来源于YQHXTLF筛选。其中,从黄芪20成分,从当归2,4从葛根,24从Spatholobi主茎,2从生地黄基数,从威灵仙7,从根茎延胡索49。寻找相应的目标表明,86种化合物对229年目标行动。86活性化合物的基本信息如表所示1。
摩尔Id 摩尔的名字 结构 OB (%) 戴斯。莱纳姆:
MOL000358 Beta-sitosterol 36.91 0.75
MOL000449 豆甾醇 43.83 0.76
MOL000392 芒柄花黄素 69.67 0.21
MOL002959 3 - - - - - -Methoxydaidzein 48.57 0.24
MOL003629 Daidzein-4, 7-diglucoside 47.27 0.67
MOL000211 玛伊琳 55.38 0.78
MOL000239 Jaranol 50.83 0.29
MOL000296 Hederagenin 36.91 0.75
MOL000033 (3 s, 8、9、10 r, r, 13 14年代,17 r) -10年,13-Dimethyl-17 - [(2 r, 5 s) 5-propan-2-yloctan-2-yl] 2, 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12日,14日,15日,16日17-dodecahydro-1H-cyclopenta phenanthren-3-ol 36.23 0.78
MOL000354 异鼠李亭 49.6 0.31
MOL000371 3,9-Di-O-methylnissolin 53.74 0.48
MOL000378 7-O-Methylisomucronulatol 74.69 0.3
MOL000379 9日,10-Dimethoxypterocarpane 3点-β-D-glucoside 36.74 0.92
MOL000380 (6,11 ar) 9日10-Dimethoxy-6a 11 a-dihydro-6h-benzofurano [3、2 c] chromen-3-ol 64.26 0.42
MOL000387 Bifendate 31.1 0.67
MOL000417 Calycosin 47.75 0.24
MOL000422 山柰酚 41.88 0.24
MOL000433 足总 68.96 0.71
MOL000439 Isomucronulatol-7 2 - - - - - -di-O-glucosiole 49.28 0.62
MOL000442 1、7-Dihydroxy-3 9-dimethoxy pterocarpene 39.05 0.48
MOL000098 槲皮素 46.43 0.28
MOL000461 3,7-Dihydroxy-6-methoxy-dihydroflavonol 43.8 0.26
MOL000468 8-O-Methylreyusin 70.32 0.27
MOL000469 3-Hydroxystigmast-5-en-7-one 40.93 0.78
MOL000470 8 c -α-L-Arabinosylluteolin 35.54 0.66
MOL000471 芦荟大黄素 83.38 0.24
MOL000483 (Z) 3 - (4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl) - n - [2 - (4-hydroxyphenyl)乙基]丙烯酰胺 118.35 0.26
MOL000490 矮牵牛配基 30.05 0.31
MOL000492 (+)儿茶素 54.83 0.24
MOL000493 菜油甾醇 37.58 0.71
MOL000497 Licochalcone一 40.79 0.29
MOL000500 Vestitol 74.66 0.21
MOL000501 接近粮食消费 68.12 0.27
MOL000502 Cajinin 68.8 0.27
MOL000503 Medicagol 57.49 0.6
MOL000506 金雀花碱 61.89 0.21
MOL000507 Psi-baptigenin 70.12 0.31
MOL000006 毛地黄黄酮 36.16 0.25
MOL000359 谷甾醇 36.91 0.75
MOL005603 Diheptyl邻苯二甲酸酯 42.26 0.31
MOL001454 小檗碱 36.86 0.78
MOL001458 黄连碱 30.67 0.86
MOL001460 Cryptopine 78.74 0.72
MOL001461 Dihydrochelerythrine 32.73 0.81
MOL001463 Dihydrosanguinarine 59.31 0.86
MOL001474 血根碱 37.81 0.86
MOL000217 (S) -Scoulerine 32.28 0.54
MOL002670 Cavidine 35.64 0.81
MOL002903 (R) -Canadine 55.37 0.77
MOL004071 Hyndarine 36.91 0.75
MOL004190 (-)-Alpha-N-methylcanadine 73.94 0.64
MOL004191 Capaurine 45.06 0.8
MOL004193 Clarkeanidine 62.91 0.69
MOL004195 榛子蛋白质 86.65 0.54
MOL004196 Corydalmine 65.84 0.68
MOL004197 Corydine 52.5 0.59
MOL004198 18797-79-0 37.16 0.55
MOL004199 Corynoloxine 46.06 0.85
MOL004200 甲基- [2 - (3、4、6,7-tetramethoxy-1-phenanthryl)乙基)胺 38.12 0.6
MOL004202 Dehydrocavidine 61.15 0.44
MOL004203 Dehydrocorybulbine 38.99 0.81
MOL004204 Dehydrocorydaline 46.97 0.63
MOL004205 Dehydrocorydalmine 41.98 0.68
MOL004208 Demethylcorydalmatine 43.9 0.59
MOL004209 13-Methyldehydrocorydalmine 38.99 0.54
MOL004210 (1 s, 8 R) 6, 7-Dimethoxy-2-methylspiro [3 4-dihydroisoquinoline-1 7 - - - - - -6,8-dihydrocyclopenta [g] [1,3] benzodioxole] 8 - - - - - -ol 35.94 0.63
MOL004763 Izoteolin 43.95 0.72
MOL004214 Isocorybulbine 39.53 0.51
MOL004215 Leonticine 40.18 0.66
MOL004216 13-Methylpalmatrubine 45.79 0.26
MOL004220 N-Methyllaurotetanine 40.97 0.63
MOL004221 Norglaucing 41.62 0.56
MOL004224 Pontevedrine 30.35 0.56
MOL004225 Pseudocoptisine 30.28 0.71
MOL004226 24240-05-9 38.97 0.86
MOL004228 Saulatine 53.75 0.83
MOL004230 Stylopine 42.74 0.79
MOL004231 Tetrahydrocorysamine 48.25 0.85
MOL004232 Tetrahydroprotopapaverine 34.17 0.86
MOL004233 ST057701 36.86 0.78
MOL004234 2、3、9、10-Tetramethoxy-13-methyl-5 6-dihydroisoquinolino isoquinolin-8-one (2, 1 b) 30.67 0.86
MOL000785 非洲防己碱 78.74 0.72
MOL000787 Fumarine 32.73 0.81
MOL000790 Isocorypalmine 59.31 0.86
MOL000791 荷包牡丹碱 37.81 0.86
MOL000793 C09367 32.28 0.54
摩尔Id:分子标识;摩尔的名字:分子名称;OB:口服生物利用度;DL:药物样。
表1
从YQHXTLF 86活性化合物的详细信息。
3.2。DPN-Related基因目标

使用关键字“糖尿病周围神经病变,”GeneCards网站筛选1521个基因与糖尿病周围神经病变有关,118年人类数据库筛选,药物基因学知识库数据库检索198年运输大亨在线网站检索到32岁,20和Drugbank数据库检索。删除重复的目标和标准化的基因名称后,共有1736 DPN筛选潜在的行动目标。

3.3。十字路口TQHXTLF和DPN的目标

Hiplot研究数据可视化平台(https://hiplot.com.cn)是用于显示的交集TQHXTLF和DPN目标,和维恩图被吸引到获得总共110个候选目标TQHXTLF DPN,如图2。


图2
YQHXTLF治疗DPN的维恩图的目标。
3.4。监管网络分析YQHXTLF和DPN的目标

“YQHXTLF药效学Component-DPN目标”监管网络映射通过Cytoscape 3.6.1软件匹配YQHXTLF药效学组件与110年从筛选获得的行动目标。如图3,网络包含191个节点和696个关系。从网络的总体特征,可以发现,在81年YQHXTLF化合物,有一个对应于多个目标化合物和一个目标对应于多个化合物;网络节点越大,越大的价值目标。从监管网络,可以看出化学连接度最高的是槲皮素,与75年的目标,其次是木樨草素,与31日目标;山柰酚,这与28个目标;芒柄花黄素,与18个目标。


图3
网络建设目标调制与YQHXTLF治疗DPN。蓝色的椭圆代表目标站点,其他颜色的节点代表不同的草药化合物,和连接线路代表化合物之间的相互作用和目标站点。
3.5。PPI网络建设和核心模块分析

我们共同的目标导入到字符串11.0平台和可视化PPI网络使用Cytoscape 3.6.1软件,如图4(一)。105个节点和797边缘被包括在网络。五个目标不与其他任何目标,因此不包括在PPI网络。cytoHubba插件应用于计算程度的学位为每个目标(图连通性4 (b))。十大中心目标基因在节点度AKT1, MAPK8, TP53 MAPK1, STAT3, VEGFA,小君,表皮生长因子受体、表皮生长因子。这些目标基因网络中起着关键的作用。MCODE插件分析最重要的模块,过滤掉的MCODE得分17.238,包含22节点和181边缘。十大目标MOCDE分数TP53, ESR1, ICAM1,小君,AR, STAT3, CXCL8 MAPK1,安全系数(图4 (c))。结果表明,TP53 MAPK1,小君,STAT3在不同算法的关键目标。

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(一)
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(c)
图4
PPI网络建设和核心模块:(a) YQHXTLF药效学composition-DPN目标PPI网络;(b)十大中心目标基因在节点度;(c)最重要的模块分析了MCODE插件。
3.6。基因本体论和KEGG通路富集分析

我们截获的第一个15条款从最小到最大的根据的。 价值。生物过程的结果分析表明,十字路口的目标大多是丰富脂多糖,反应分子的细菌来源,应对抗生素,氧化应激反应,金属离子反应,应对营养水平。细胞成分的结果表明,交叉目标大多是富含膜筏,膜microdomain膜区域,囊腔,分泌颗粒内腔,胞质囊腔,等。分子功能主要包括磷酸酶绑定,蛋白质磷酸酶绑定,RNA聚合酶II转录因子结合,核受体活性,转录因子的活动,直接配体调控sequence-specific DNA结合,细胞因子受体结合,如图5(一个)。

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(b)
图5
去KEGG通路富集分析:(a)的前15名大大丰富了去英国石油(BP)、CC, MF;(b)前20名大大丰富KEGG通路。

我们截获了前20名KEGG通路从最小到最大的基础上 价值。分析表明,这些目标大多是丰富AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症,流体剪切应力和动脉粥样硬化,肿瘤坏死因子信号通路,MAPK信号通路,等等,如图5 (b)。

3.7。分子对接的验证

四个活性成分槲皮素、木樨草素、山柰酚、芒柄花黄素在YQHXTKF大量的目标,选择分子对接验证核心目标TP53 MAPK1,小君,STAT3在PPI网络地图。七弦琴结合能(分数)被用来评估停靠分子之间的结合强度,和维纳分数的值表示一些蛋白质和化合物之间的绑定活动。结合能七弦琴(分数)越小,越高亲和力的受体和配体和更稳定的化合物的绑定到目标站点。四的结合能有效成分和相应的目标蛋白质都小于-5.0,表明对接好,绑定活动(高31日]。分子对接模拟显示绑定一个稳定点对接结构的小分子配体和蛋白质受体(图6)。

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图6
对接模型图的药物的活性成分和核心目标分子:(模拟)TP53的行动模式和槲皮素,木樨草素、山柰酚、芒柄花黄素;(情况)的行动模式STAT3和槲皮素,木樨草素、山柰酚、芒柄花黄素;(我)的行动模式MAPK1和槲皮素,木樨草素、山柰酚、芒柄花黄素;(mp)的行动模式小君和槲皮素,木樨草素、山柰酚、芒柄花黄素。

4所示。讨论

在这项研究中,我们使用网络药理学和分子对接技术分析潜在YQHXTLF治疗DPN的分子生物学机制。我们首先筛选活性成分YQHXTLF使用的标准 %, 并且得到了94种化合物,229潜在目标,110年的目标重叠与DPN构建compound-disease目标监管网络。通过网络分析,81个组件在这个处方110年5月行动目标发挥疗效。这些鉴定化合物,尤其是四个化合物包括槲皮素、木樨草素、山柰酚、芒柄花黄素,与10多个目标,表明这些化合物可能在治疗DPN的过程中扮演着至关重要的角色。槲皮素是一种广泛存在于自然和类黄酮已被证明有一个伟大的影响抗菌、抗炎、抗过敏药治疗(32]。槲皮素减少,抑制神经细胞凋亡的神经元损失改善神经营养因子水平(33,34]。据报道,槲皮素对DRG神经元细胞产生神经保护作用在high-glucose环境中,可能通过激活Nrf-2 / HO-1和抑制NF -κB减少细胞凋亡(35]。槲皮素在糖尿病周围神经病变也有神经保护作用诱导自噬以减少神经细胞受损从高葡萄糖和提高抗氧化状态(36,37]。毛地黄黄酮显著上调NRF2的蛋白质含量和HO-1糖尿病神经和神经传导速度和改善神经血流量(38]。毛地黄黄酮可以改善血液葡萄糖,糖基化,胰岛素,在糖尿病模型小鼠和HOMR-IR水平,积极作用对糖尿病及其并发症(39]。山柰酚具有良好的抗氧化性能,可以纠正高血糖DM大鼠通过调节氧化应激,减少年龄积累,从而防止并发症的风险(40,41]。它减少了il - 1的表达β和肿瘤坏死因子-α,从而抑制小胶质细胞的神经免疫激活和缓解糖尿病神经病变的进展42]。芒柄花黄素是一种异黄酮,是预防和减缓病情发展长期降低高血糖的糖尿病并发症,并强调神经保护作用[43]。芒柄花黄素保护糖尿病动物高血糖诱导神经元损伤通过增加SIRT1的表达和神经生长因子在神经组织(44,45]。因此,槲皮素,木樨草素、山柰酚和芒柄花黄素可能是最YQHXTLF治疗DPN的重要组件,如表所示2。
复合 机制 模型 参考
槲皮素 增加脑源性神经营养因子、神经生长因子和bcl - 2,抑制caspase-3 糖尿病大鼠 (33]
保持人口一般神经元的密度,减少骨间的神经元的损失,抗氧化剂 糖尿病大鼠 (34]
激活Nrf-2 / HO-1通路,抑制NF -κcox - 2 B通路,抑制伊诺,il - 6和TNF -α DRG细胞 (35]
调节Beclin-1 LC3蛋白表达水平,增加了细胞增殖,调节自噬 雪旺细胞 (36]
降低总胆固醇和TBARS水平,脂蛋白胆固醇增加,SOD,猫和氧化酶活力 Db / Db老鼠 (37]
毛地黄黄酮 调节蛋白质含量Nrf2 HO-1,改善神经传导速度、神经血流量 糖尿病大鼠 (38]
改善血糖的水平,HbA 1 c,胰岛素和HOMR-IR KK-Ay老鼠 (39]
减少mRNA的表达SREBP-1c, TNF -α
山柰酚 调节氧化和nitrosative压力和减少的形成年龄 糖尿病大鼠 (40]
减少生产和抑制ROS caspase-3激活 PC12细胞 (41]
降低il - 1β肿瘤坏死因子-α、集成电路和活性氧,抑制神经免疫激活的小胶质细胞 糖尿病小鼠 (42]
芒柄花黄素 抑制胰岛B细胞凋亡,促进胰岛B细胞再生,胰岛素分泌,肝脏糖原合成、糖酵解和肝 糖尿病小鼠 (43]
控制高血糖和增加SIRT1和神经生长因子的表达 糖尿病大鼠 (44]
增加了SIRT1的表达和降低血糖 糖尿病大鼠 (45]
表2
的潜在机制四个主要化合物治疗DPN。

DPN的确切病因尚不清楚,其发病机制可能与线粒体功能障碍和氧化应激,多元醇通路激活,先进的糖基化终端产品,由于长期和严重的高血糖症和内质网应激(46,47]。此外,代谢炎症、神经营养血管病变、胰岛素抵抗,和神经营养因子都参与,创建一个复杂和相互关联的发病机理48]。研究表明,高浓度的愤怒表达在皮肤活检标本发现了DPN患者(49]。高级糖基化终端产品(年龄)是一组复杂的化合物。年龄(愤怒或蒸机)的主要受体,属于免疫球蛋白超家族,被描述为一个模式识别受体(50]。年龄/愤怒信号原因涉及NADPH氧化酶激活多种细胞内信号通路,蛋白激酶C (PKC)和MAPKs [51),促进多种促炎细胞因子的表达,导致周围神经元的节段性脱髓鞘(图7)。年龄和愤怒之间的相互作用会导致增加甘油二酯(DAG)合成和过度激活PKC,从而增加NF -κB和组织类型纤维蛋白原活化剂inhibitor-1 (PAI-1)表达式,进一步激活炎症因子,转化生长因子-β(TGF -β)和血管内皮生长因子(VEGF),导致血管功能改变和外围神经微血管病(52,53]。众多研究表明,年龄迅速绑定到他们的受体激活NADPH氧化酶,线粒体氧化应激水平增加,产生大量的活性氧,促进一个信号转导级联诱导细胞凋亡(54,55]。STAT3和MAPK通路是重要的信号通路参与炎症反应、细胞增殖和细胞凋亡。STAT3、信号传感器和激活转录,转录信号传感器和催化剂的一员,与中央细胞生长密切相关,细胞增殖和生存,和免疫反应56]。激活STAT3可能涉及的活动下游介质如p27kip1、P16INK4A分子,和p21kip1蛋白,调节细胞生长、分化、和血管生成和参与糖尿病的发病机制57]。MAPK是增殖蛋白激酶参与多种细胞功能,包括细胞增殖、分化和迁移58]。MAPKs引起神经细胞凋亡、神经再生受损,神经病变通过葡萄糖的直接行动和glucose-induced氧化应激(59]。肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)是一种促炎因子参与周围神经损伤。它刺激单核细胞和内皮细胞分泌il - 1βil - 6和其他炎症因子,对神经元和神经胶质细胞具有毒性作用,导致髓鞘脱失(60]。肿瘤坏死因子-α抑制一氧化氮合酶(NOS)活性在血管内皮细胞中,从而减少NO-induced血管舒张,从而导致内皮功能障碍和神经营养血管损伤,诱发神经病变(61年]。此外,肿瘤坏死因子-α可以激活c-jun伴激酶物信号通路,导致细胞凋亡(62年]。TP53细胞p53肿瘤抗原,是一种物转录因子负责控制细胞生存和死亡,防止肿瘤形成(63年]。TP53已经发现抑制糖酵解和参与氧化应激,TP53基因多态性标记Pro72Arg与DPN发病机理有关(64年],TP53的二型糖尿病患者的血清水平显著增加(65年),所以假设TP53可能发挥重要作用在代谢性疾病,如糖尿病。分子对接结果表明,活性成分的关键化合物YQHXTLF能够绑定稳定TP53 MAPK1,小君,STAT3。因此,这些结果也证实了我们的筛选目标与文献报道一致,这表明YQHXTLF发挥治疗作用:在通过调节细胞凋亡或增殖,介导炎症反应或氧化应激。


图7
通路YQHXTLF治疗DPN的地图。年龄/愤怒信号原因涉及NADPH氧化酶激活多种细胞内信号通路,蛋白激酶C (PKC)和MAPKs促进多种促炎细胞因子的表达,导致周围神经元的节段性脱髓鞘。

5。结论

总之,本研究分析了潜在的分子生物学机制YQHXTLF治疗DPN throughnetwork药理学和分子对接方法。结果表明,活性成分治疗DPN的YQHXTLF是由81种化合物,其中槲皮素,木樨草素、山柰酚、芒柄花黄素是重要的活性成分。此外,共有110个靶基因筛选,其中TP53 MAPK1,小君,STAT3可能的核心目标。通路参与治疗DPN的YQHXTLF可能AGE-RAGE信号通路相关,肿瘤坏死因子信号通路,和MAPK信号通路,反映了多组分、多目标,multipathway YQHXTLF的生物属性。然而,网络药理学只是一个合理的预测作用机理的草药化合物治疗DPN的基于数据挖掘的角度来看,这可以提供一个参考其治疗机制的研究。我们将紧随其后的是动物和临床实验验证筛选目标在此基础上预测分析,为其临床应用提供更多的科学证据。

数据可用性

我们提出了我们所有的主要数据和附加文件中的数据。使用的数据来支持本研究的结论可以从作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(81603574,81774286),重大自然科学研究项目的学院和大学在安徽省(没有。KJ2018ZD029),第二批科研项目的建设国家中医临床研究基地业务(JDZX2015123)。

补充材料

补充1。成份:潜在的活性成分和行动目标的草药化合物是通过筛选获得的。

补充2。疾病:DPN-related目标。

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