光学相干断层扫描生物标记外Blood-Retina障碍患者糖尿病黄斑水肿

文摘

背景。大量研究证实的主要角色内心blood-retinal障碍发展的糖尿病黄斑水肿(DMO)。最近,研究的重点转向外部视网膜屏障与潜在参与DMO的发病机制。客观的。我们的目标是确定10月变化的外部blood-retinal障碍患者的DMO和定义它们作为生物标记与预测价值。材料和方法。我们回顾性设置3组患者诊断为nonproliferative糖尿病性视网膜病变(NPDR)和DMO,增生性糖尿病视网膜病变(PDR)、DMO和控制。我们比较每个象限的RPE厚度之间的组织和执行之间的相关性最佳矫正视力(BCVA)和视网膜层的厚度。社会科学统计数据用于统计测试平台。结果。NPDR-DMO集团由18个眼睛,PDR-DMO集团由19眼,对照组包括36眼。PDR-DMO组、RPE厚度是减少在几乎所有象限( );NPDR-DMO组中,只有中央中央最大值最小值和RPE厚度与对照组有显著不同。我们没有找到任何BCVA相关性强和视网膜的厚度层。结论。10月RPE层的厚度是一个生物标志物能够预测的功能外马上回来。眼睛PDR-DMO表现出减少的RPE层厚度在几乎所有象限,突显出退行性变化发生在一个缺氧的环境。不能识别一个特定的层的厚度作为生物标志物与BCVA显著相关,最有可能的,因为我们没有分析具体的形态特征,如连续性和反射率。RPE厚度的分析可以明确BCVA的原因不明的减少和早期预测博士的进化。

1。介绍

糖尿病黄斑水肿(DMO)视力损害的主要原因是在劳动年龄人口在发达国家集团(1]。DMO影响1 15例确诊为糖尿病(DM)和全球范围内的发病率不断增加。黄斑区积液翻译临床视力的下降(VA),而且还通过与人脸识别困难,阅读,或开车1]。

视网膜是一个生物体的新陈代谢最活跃的组织,要求重要的葡萄糖和乳糖(2]。需要两个不同的blood-retinal障碍(马上回来),内部和外部,证实视网膜的复杂性和提高需要维护一个自我平衡的视网膜微环境(2]。主要角色的内部马上回来的中断DMO的发病机制被大量研究证实,但它也变得越来越明显,外部马上回来参与它的进化。外马上回来分离的神经视网膜脉络膜的vascularisation负责大约80%的眼部血液供应(2]。视网膜色素上皮(RPE)在视网膜的新陈代谢中扮演重要的角色:它提供了营养细胞,它消除了代谢废物导致感光细胞的胞外段的吞噬作用3),它负责泵,流体从内部对choriocapillaris视网膜血管,由Cl的运输⁻和K⁺(4),因而缺乏淋巴管(充满5]。此外,马上回来参与运输和二十二碳六烯酸的回收,感光细胞的主要组成部分(2]。糖尿病视网膜,特点是一个高度缺氧环境,刺激过度的低氧诱导因子(HIF) 1α和血管内皮生长因子(VEGF)。VEGF还负责在RPE occludin的损耗,随后中断紧密连接的完整性在外层马上回来6]。

电子显微镜显示在DMO诱导RPE的变性动物模型:收缩核,内质网减少,在折叠的细胞膜,改变了黑素体,甚至失去RPE细胞(5]。网膜电图进行糖尿病小鼠模型时,降低c波被发现在光感受器的功能障碍的发生(7]。其他研究使用荧光素angiography-based技术杰出内皮屏障泄漏RPE barrier-specific泄漏(2,8]。在细胞培养,比如RPE-51 ARPE-19, VEGF调节ZO-1α^{- - - - - -}和ZO-1α⁺信使rna和蛋白质,导致增加TER (transepithelial阻力),这是RPE的屏障功能的一项指标。此外,当可溶性VEGF中和抗体,这导致部分复苏的RPE屏障的功能9]。暴露ARPE-19细胞系和初级人类视网膜色素上皮细胞缺氧il - 6的分泌增加,引发和VEGF,如图所示,Arjama et al。10一样),它描述了环境的视网膜增生性糖尿病视网膜病变(PDR)。当RPE蛋白质组分析糖尿病的眼睛没有视网膜病变,RPE百分之六十二的蛋白质参与类维生素a新陈代谢,调节能量和伴护蛋白质,被发现被改变。此外,他们也改变了在非视网膜组织,这表明RPE被破坏的系统性影响糖尿病的11]。

本研究的目的是调查是否RPE的厚度修改DMO与nonproliferative糖尿病性视网膜病变患者(NPDR)或增生性糖尿病视网膜病变(PDR),使用光谱Domain-Optical相干断层扫描(SD-OCT)。新奇的方法来自于观察,即使有证据表明在文献中,RPE厚度减少患者的DMO (12),到目前为止没有区别之间关联的情况下与NPDR PDR DMO。

本研究的主要结果是找出是否存在区别组织RPE厚度。次要结果确定DMO NPDR DMO和PDR的区别和控制。此外,我们旨在调查RPE之间是否有相关性和内在视网膜厚度、光感受器,中央黄斑厚度(CMT)。最后,我们打算10月确定生物标记,最好关联BCVA:中央黄斑厚度(CMT)内视网膜厚度,感光层厚度、RPE厚度。

2。材料和方法

2.1。研究设计

回顾,只有观察,进行了比较研究。伦理委员会批准的这项研究是属于“Iuliu Hatieganu”大学的医学和药学(IHUMP),任,罗马尼亚,研究协议遵循赫尔辛基宣言的规则。

2.2。研究样本

我们包括在研究病人诊断为1型或2型DM和NPDR PDR与DMO有关。眼科患者的检查部门属于IHUMP, 2017年1月至2019年9月。一个眼科检查患者在相同的设置在2019年7月和9月之间,无糖尿病史,被选为对照组。因此,我们建立了3组的患者:NPDR DMO, PDR DMO,和控制。3组的算法根据创建呈现在图1。

2.2.1。糖尿病视网膜病变组

一只眼睛是合格的糖尿病性视网膜病变(DR)集团如果下列条件得到满足:NPDR(要求等级20-53E早期治疗糖尿病性视网膜病变的研究(ETDRS)分类)或PDR ETDRS分类(61 - 65)。所有的招聘都是由有经验的眼科医生在医学视网膜,他们验证了10月(海德堡Spectralis HRA + 10月,工程、海德堡、德国)考试。患者的手术适应症、激光或注射vegf, AMD或其他黄斑疾病,眼外伤,眼镜或角膜浑浊,玻璃体出血,牵引性视网膜脱离、分割错误10月考试,10月分割质量小于20 db,或视网膜下液被排除在外。如果病人被证实与双边会议博士选择标准,但不同ETDRS阶段,眼睛都包括在这项研究中。

2.2.2。对照组

每眼纳入研究BCVA等于或高于20/40,折射球面等效小于±5 dpt和经历了黄斑OCT成像。与DM患者证实,黄斑疾病,眼外伤,青光眼,重要的不透明眼镜或角膜,10月10月考试分割错误,分割质量小于20 db被排除在外。一只眼睛是随机选择的最终分析每个病人在这个组。

所有参与者接受了VA测试测量Snellen敏度图,裂隙灯活组织镜检查,扩张眼眼底检查。

以下记录基线临床特征:年龄、性别、BCVA,博士,DMO分类。

人口数据收集和眼科检查从医院的信息化系统。从10月10月数据收集数据库。

2.3。10月的评估数据

10月10月使用Spectralis执行(海德堡工程,Inc .,海德堡,德国)。使用快速黄斑协议:25光栅线每眼分离到240年μ米, 扫描和自动真正的平均值(艺术价值)9。扫描都是由相同的经验丰富的技术人员。分割是自动执行使用Spectralis软件6.0版。只有图像与信号强度超过20 db和个人视网膜层可以被用于分析识别。ETDRS黄斑地图是用来报告黄斑厚度:1,3,6毫米的同心圆。中央1毫米环被定义为中央厚度。3毫米环,称为中间,被划分为四个象限:内心的优越,内心的低劣,内心的鼻,和内心的时间,6毫米环,外环,分为外优越,外低,外鼻、外时间。厚度和体积等数值记录每个象限被用于分析。

之间的界限视网膜层如图2。我们定义以下参数:中央黄斑厚度(CMT) - ILM和布鲁赫膜;RPE层之间感光层的外部界限(PR1/2)和布鲁赫膜;外retina-between榆树和布鲁赫膜,辊筒(外核层)-外网状层(OPL)和榆树。内视网膜厚度被认为是由ILM榆树(图2)。

为了看看RPE和感光细胞之间的关系,我们近似感光层的厚度如下:从外层视网膜,我们减去RPE厚度厚度的光感受器的内外部分(公关1/2);然后,我们添加到公关1/2辊筒的厚度(视杆细胞和视锥细胞的身体)。因此,感光层的边界的内部限制RPE乐队和OPL的外部界限。

我们进一步详细的外层视网膜的分割。因此,我们定义了内部的感光细胞(是),外段的光感受器(OS),并指区(工业区)。分为两部分:肌肉的区(MZ)和椭球体区(EZ)。MZ hyporeflective地区位于榆树和EZ。它对应于肌肉的部分内在的光感受器的段。EZ hyperreflective乐队MZ和操作系统之间,以前被称为结光感受器之间的内部和外部段;它代表了椭球层的外层部分内在的光感受器的片段。操作系统层之间hyporeflective乐队EZ和工业区。工业区是代表接触hyperreflective乐队RPE的根尖细胞和感光细胞外段;它以前称为锥外节提示(成本)和外节杆技巧(罗斯特)。

我们定义的厚度内象限的平均厚度从所有四个内部部门和外部的厚度从所有四个象限的平均厚度外部门。

调查员的综述了图像数据分析之前,和手动调整,必要时视网膜层分割了。

2.4。统计分析

为了执行统计分析,Snellen视力分数被转化为一个近似ETDRS信分数。数值变量均值和标准差是总结,而名义变量表达的频率和百分比。应用非参数克鲁斯卡尔-沃利斯检验评估视网膜的厚度层组间差异其次是事后分析与Mann-Whitney测试发现如果一个整体意义。我们纠正的效果进行后验Bonferroni调整多重比较。团体之间的性别差异是使用卡方测试相比。

斯皮尔曼相关系数是用于检测定量变量之间的相关性等不同的层的厚度和VA或年龄。

值≤0.05被认为是具有统计学意义。《社会科学统计平台(https://www.socscistatistics.com/)被用来执行测试。

3所示。结果

3.1。人口统计学和临床特征研究的样本

总共有73只眼睛中分析,如下:18眼内NPDR-DMO集团19的眼睛PDR-DMO集团内,在对照组36眼。我们使用了年龄和BCVA克鲁斯卡尔-沃利斯检验和卡方测试性别。没有统计上的显著差异出现关于团体之间的年龄和性别分布。BCVA NPDR-DMO之间明显不同与控制( ),PDR-DMO和控制( ),但不是NPDR-DMO和PDR-DMO之间明显不同( )。这些患者的基线特征提出了在桌子上1。

3.2。RPE厚度和体积

RPE厚度和体积在每个象限(见表2组之间的比较,显著的结果,如内部象限( ),中央子域( ),中央最低( ),中央最高( ),鼻内( ),内部优越( ),内部差( ),外鼻( ),和外部优势( )进一步分析了Mann-Whitney测试。

均值与PDR-DMO RPE厚度的眼睛比控制是减少在大多数象限:中央最低(-33.8%),时间内(-2.09%),鼻内(-11.1%),优越的内部(-12.5%)、鼻外(-6.76%)、优越外(-8.69%)、劣质外(-3.1%),平均RPE(-6.33%)、内象限(-7.04%),和外象限(-4.58%)。相比之下,与NPDR-DMO眼睛,RPE厚度是减少和控制相比,中部最低(-33%),优越的内部(-3.97%),和优越的外部(-3.62%),但增加剩余的象限(见图3)。

在事后分析Mann-Whitney测试和Bonferroni调整,NPDR-DMO和控制之间的差异是显著的中央最低( )和中央最高( )厚度值。关于PDR-DMO和控制,中央厚度之间的差异 ),中央最低( ),中央最高( ),鼻内象限( ),内部优越( ),内部差( ),和内部象限( )在统计学上意义重大。NPDR-DMO和PDR-DMO之间,只有内心的厚度鼻象限( )统计不同(见表3)。

3.3。相关性

NPDR-DMO组中,我们发现了一个高CMT和中央RPE之间正相关( )(见图4(一)),内层视网膜和中央RPE ( )(见图4 (e)),较低的光感受器和中央RPE之间正相关( )(见图4 (g)),中央RPE和BCVA之间的低负相关(-0.362)(见图4 (c)),CMT和BCVA(-3.68),和内心的视网膜和BCVA ( )(见表4)。PDR-DMO组中,我们发现一个低外层视网膜和BCVA之间正相关( )。剩下的相关性是微不足道的(见表4)。我们比较感光厚度之间的组:NPDR-DMO与控制: ;PDR-DMO与控制: ;和NPDR-DMO vs PDR-DMO: 。

4所示。讨论

自1995年以来,当第一个研究关于10月的状态在黄斑疾病的诊断发表后,这种新技术提供了重要的见解的病理生理学和治疗视网膜疾病(13]。10月已经增强了眼科医生视网膜组织的理解,在一定程度上,目前我们能够分析光感受器的解剖和RPE和预期他们的功能14]。

很长一段时间,CMT唯一生物标志物根据黄斑水肿进行了分析。然而,10月进展技术显示其他结构性变化,像intraretinal囊肿,视网膜结构的解体,压扁的中央窝,出血,渗出液,视网膜下液(13]。

因为年龄在我们组相似,层间厚度的差异不能被分配给一个与年龄相关的散射损失的神经组织,也没有过多的积累代谢压力导致增加厚度(15]或光学“pseudothickening”由于hyperreflectivity [15]。

在视网膜厚度增加的背景下,特别是在INL的帐户和OPL [16),外部层似乎如RPE和感光细胞减少,证明DMO的复杂的发病的机制。

PDR-DMO组,除了CMT, RPE厚度减少所有象限。这一发现的原因似乎是一个破坏RPE-photoreceptors复杂(12证明),可能是由于缺血Reznicek et al。17博因顿)和et al。12]:外层视网膜层的厚度,这意味着RPE和感光细胞,略减少±9μm和±8μm,分别。恒定氧化应激功能的损害博士自噬(移除受损的细胞器和蛋白质总量相同的细胞)和heterophagy (RPE细胞吞噬作用的外源性光感受器外段),作为证明Kaarniranta et al。18]。相比之下,NPDR-DMO组,象限与降低RPE厚度较低而PDR-DMO组。这是一个合理的发现当考虑炎症和缺血的程度根据博士的阶段变化。

然而,高于正常的值被发现偶尔测量RPE厚度时,证明了组内的CMT PDR-DMO NPDR-DMO。一个可能的解释是,RPE细胞,新细胞成长为了补偿和视网膜内的流体泄漏降到最低5]。另一个假设是,扰动的RPE细胞的吞噬作用诱发的积累脱掉外段不及时吞没RPE-photoreceptors的复杂(19]。

当我们检查了RPE体积,PDR-DMO组在所有象限,的值被降低为控制相比,但是差异没有统计学意义。NPDR-DMO组,在一些象限,成交量增加,而在其他象限,这是降低了。这可能是由于层内的水肿和降低缺血状态。

除了其主导作用对治疗的反应的诊断和监测,10月交付生物标志物能够预测BCVA。随着时间的推移,多个假设进行测试。10月最常用的生物标志物是CMT,但场景CMT正常化并不是平行的改进BCVA或温和的描述了这两个变量之间的相关性(20.]。进一步,BCVA之间的相关性和视网膜内评估;太阳等人描述了视网膜层内部的混乱,他将其命名为演习。他证明了虽然BCVA较差,最好预测BCVA结果(21]。后来,榆树,/ OS的完整性与BCVA被发现呈正相关22- - - - - -26]。

考虑到所扮演的多重角色的RPE细胞的正常功能,搜索相关BCVA是强制性的。PDR-DMO组中,我们发现只有一个低外层视网膜和BCVA之间的正相关关系。NPDR-DMO组低负相关CMT之间被确认,中央RPE厚度、内视网膜厚度,BCVA。我们的结果是有限的分析细胞厚度、形态。因此,厚度在正常范围内兼容改变细胞解剖学。/ OS和榆树有用特征评估视网膜中央凹感光层的完整性,与最后BCVA密切相关(27]。BCVA治疗之前和感光状态可以预测的潜在恢复光感受器的完整性和随后的复苏视觉DMO (28]。

进一步,我们旨在发现如果有任何相关性RPE的CMT和中央厚度,即RPE厚度是否会影响CMT。NPDR-DMO组的相关性是非常积极的,而在PDR-DMO集团,这是消极的,但可以忽略不计。这一发现可以解释为更高层次的水肿视网膜层内NPDR-DMO集团PDR-DMO相比。

我们也着手识别内部和外部之间是否有相关性视网膜屏障,通过近似一个重叠的10月层:内层视网膜=内部马上回来和RPE =外部马上回来。Das et al。(21)发现,什么是榆树的中断和EZ紧密相关,和视网膜中心凹视网膜厚度(RTF)增加的演习,这表明视网膜内部混乱可能负责外层视网膜结构的破坏。他们得出的结论是,马上回来在DMO的崩溃可能为榆树和EZ的伤害。我们发现一个高度正相关内视网膜的厚度和厚度之间的中央RPE NPDR-DMO组,但PDR-DMO低- 1组。因此,患者出现明显,DMO,视网膜病变的程度是至关重要的。从而NPDR,整个视网膜水肿涉及,而在PDR,黄斑水肿是主要由缺血和(在较小程度上的vasogenic机制。此外,正如Zhang et al。29日)强调,高葡萄糖促进活性氧簇(ROS)的产生和细胞凋亡,抑制mitophagy,而低葡萄糖,尽管它诱导活性氧的生产和细胞mitophagy较小对细胞凋亡和增殖的影响。

众所周知,RPE的单层色素细胞是至关重要的光感受器的功能、生存和维护。后证明RPE损伤发病机制的DMO的角色,我们旨在量化它对感光层的影响。RPE和感光层被认为是一个功能单位由于他们相互依存。结构和功能的变化这一复杂的患者被发现也没有DMO(博士19]。在分析光感受器的总厚度(内外段+辊筒),降低值我们发现PDR-DMO组和NPDR-DMO组可以归因于更薄的优点(光感受器外节)的上下文中长度相对外层视网膜缺氧引起的低灌注,如图所示,Verma et al。30.]。作为Nesper et al。31日和缪尔et al。32)指出,脉络膜血流的减少创建一个缺氧的环境RPE和感光细胞随后中断RPE细胞吞噬作用,增加了脆弱的。反馈回路,更产生超氧化物和可溶性炎症因素加剧条件(19]。

费雷拉et al。33]报道RPE层厚和薄的感光层DM患者没有博士,与非糖尿病的控制。

结果进行对比研究,我们必须注意10月机器的类型和外层视网膜的分割算法,因为可能会出现不同的结果(19]。夏等人报道,RPE-photoreceptor厚度的增加的变化先于视网膜神经纤维层(RNFL)或神经节细胞层(GCL) [19]。

我们的研究也有一些局限性:小样本大小,RPE层的定量评估,选择偏见。我们的研究的力量来自于不同的方法之间的区别NPDR组患者的DMO和PDR。我们的结果添加到先前的研究作为证据所发挥的关键部分的变化RPE层在博士的进化。

5。结论

PDR-DMO组,除了CMT, RPE厚度显著减少在几乎所有象限在我们的系列。NPDR-DMO组,象限的数量显著减少RPE厚度降低PDR-DMO组相比,证明博士阶段对DMO的影响的关键。

PDR-DMO组中,我们发现只有一个低外层视网膜和BCVA之间的正相关关系。NPDR-DMO组低负相关中央RPE厚度和BCVA之间被确认。

NPDR-DMO组CMT和中央RPE厚度之间的相关性是非常积极的,而在PDR-DMO集团,这是消极的,但可以忽略不计。

感光细胞的厚度在两组显著降低,PDR-DMO NPDR-DMO。

进一步需要更精确的研究提供明确的10月生物标志物分析外DMO患者马上回来。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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