在反义理解:非编码rna在Diabetes-Induced血管功能障碍的治疗潜力

文摘

的迅速崛起II型糖尿病及其伴随的血管并发症呼吁新方法在瓦解其病理生理机制和设计新的治疗方法。非编码rna是一类未知的分子调节器的这种疾病。diabetes-induced血管疾病的最重要的特征,包括代谢放松管制、氧化应激增加,发病炎症介质的释放,和血管细胞病理变化进行描述和由一个特定的非编码rna。而这些机制被瓦解,新的诊断和治疗治疗diabetes-induced血管疾病出现的机会。

1。糖尿病的患病率和血管并发症

2型糖尿病(T2DM)病人体内的患病率及相关代谢综合征以惊人的速度不断上升,成为一个全球健康问题影响儿童、青少年和成年人。据世界卫生组织统计,全世界大约有3.46亿人有2型糖尿病,到2030年,据估计,这个数字几乎翻一番(1,2]。2型糖尿病是一种进步的多系统疾病伴有血管功能障碍和心血管死亡率大幅增加3]。糖尿病和/或代谢综合征患者心血管并发症的风险明显增加正常的人相比,胰岛素敏感性和生产。在过去的几年中,许多研究试图揭示糖尿病血管并发症的机制,与不同程度的成功。最近发现的非编码RNA (ncRNAs,如小分子核糖核酸和长非编码RNA),以及它们的影响人类的病理生理学,为我们提供了新的机会解开和积极影响疾病的过程。在目前的审查中,我们总结2型糖尿病相关的血管疾病和突出的病理生理学协会ncRNA与糖尿病血管功能障碍。

2。糖尿病性血管疾病的病理生理学

二型糖尿病的并发症包括各种各样的病态的或大或小动脉,导致糖尿病macrovascular闭塞性疾病和/或微血管功能障碍,其中包括冠状动脉疾病,脑动脉疾病,在他人和周围性血管疾病(1,4]。到目前为止,最常见的添加剂糖尿病患者的血管疾病的危险因素已经被证明是高血糖症,胰岛素抵抗,dyslipidaemia,高血压、烟草使用、和肥胖2,5];然而,因素之间的相互作用和分子信号通路尚未完全阐明。建立糖尿病患者的血管疾病的机制是多方面的,包括先进的病理影响糖基化终产物(AGE)积累,受损的血管舒张反应由于一氧化氮抑制,平滑肌细胞功能障碍,血管内皮生长因子的生产过剩,慢性炎症,血流动力学放松管制,受损的纤维蛋白溶解能力,和增强血小板聚集(5]。

2.1。胰岛素信号和高血糖症

异常血管内皮细胞(EC)和血管平滑肌细胞(VSMC)函数,以及血栓形成倾向,是血管并发症的重要因素[5]。高血糖症和胰岛素抵抗被认为是关键球员在糖尿病动脉粥样硬化的发展,代谢的胰岛素信号是一个重要的贡献者正常血管功能和体内平衡5]。胰岛素敏感性降低心血管组织是一个潜在的异常在肥胖、高血压和2型糖尿病(3]。在生理条件下,胰岛素促进endothelium-dependent放松,通过一种机制,包括增加一氧化氮(NO)的生产通过激活phosphatidylinositol-3激酶(PI3K)和一种蛋白激酶激酶通路(6,7]。没有也已被证明能够防止内皮细胞凋亡,以及中性粒细胞和血小板粘附在血管壁(8]。最初的触发,高葡萄糖浓度改变血管功能,一氧化氮(NO)之间的不平衡是生物利用度和活性氧的积累(ROS) (9]。没有生物利用度下降被认为是内皮功能障碍的标志,随后导致减毒血管放松和动脉粥样硬化(10]。

胰岛素信号发挥了至关重要的作用在正常血管功能通过调制钙处理和敏感性VSMCs [3]。当胰岛素信号转导受损,生物利用度ECs的没有减少,而endothelin-1生产、炎症活动,和平滑肌细胞增殖增加(6]。

2.2。Dyslipidaemia

triglyceride-rich粒子循环水平高,降低高密度脂蛋白的合成,增强生产硬化的低密度脂蛋白(LDL)粒子描述糖尿病dyslipidaemia [11,12]。然而,脂类代谢的调节糖尿病是极其复杂和触发血管功能障碍的机制只是部分探索。的衰落glycocalyx大动脉血管暴露hyperlipidaemic压力可能会增加血管脆弱的早期特征(13]。同时,高水平的低密度脂蛋白和自由脂肪酸(远期运费协议)会导致渗透率的增加ECs,诱发EC-derived泡沫细胞的形成和细胞外基质增生异常,以及干扰的分泌和促炎的分子,如血管细胞粘附分子1 (VCAM-1),血小板和内皮细胞粘附分子1 (PECAM-1)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1) P-selectin,单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)、白介素6 (il - 6), toll样受体4(地),CD40, PAI-1等等13]。尽管许多临床试验证明显著的优势利用cholesterol-targeting药物以减少心血管并发症的糖尿病患者14- - - - - -16),其余的血管功能障碍的患病率较高要求进一步的基础和临床研究,允许更好的预防和治疗。

2.3。血管氧化应激

2型糖尿病导致血管功能障碍的增加也可能导致NAPDH oxidase-induced脉管系统(ROS生产17]。在2型糖尿病,高细胞内葡萄糖水平增加活性氧产量通过触发各种细胞机制和监管机构,如蛋白激酶C (PKC)的激活、多元醇、己醣胺通量、年龄、和核因子(NF -κBκ(B)介导的血管炎症9,10]。Hyperglycaemia-mediated超氧化物的形成有助于糖尿病患者的病理生理并发症。不仅是一代的活性氧(ROS)升高糖尿病,但抗氧化防御系统的活动也下降(18]。有多个目标的氧化损伤在糖尿病血管,修改的蛋白质、脂质、核酸ECs和VSMCs发生。通过肿瘤坏死因子增强氧自由基产生α(肿瘤坏死因子-α)和年龄或时代受体(愤怒)信号降低了生物利用度,结果在血管功能障碍(19]。此外,通过清道夫受体识别,ROS引发招聘的单核细胞分化成巨噬细胞,启动一个血管炎症级联(20.]。

2.4。发病

肥胖和2型糖尿病与不利的各种脂肪细胞因子和趋化因子的表达模式和增强脂肪炎症细胞浸润(21]。发病由脂肪组织可能影响血管功能和胰岛素敏感性(22]。迄今为止,发病几件物品已经被确认和修改血管特征函数,和列表仍在增长23]。

例如,脂联素抗炎adipokine,减少肥胖和2型糖尿病(24),可以增加胰岛素敏感性和改善血管功能降低TNF -α刺激内皮细胞粘附分子的表达和单核细胞附件25- - - - - -27]。此外,脂联素减弱活性氧的生产引起的高葡萄糖氧化低密度脂蛋白,棕榈酸酯在内皮细胞(27]。

另一个研究adipokine,瘦素,建议诱导血管内皮功能障碍(28和VSMC增殖29日]。同时,抵抗素,高架在肥胖和2型糖尿病,被发现一个强大的急性冠脉综合征的危险因素在不同的临床研究[30.]。抵抗素促进粥样硬化改变VSMCs如增加增殖、迁移、和收缩性31日]。许多其他发病和细胞因子,如visfatin, TNF -α纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1),等等,都可能导致血管功能障碍,影响血管的语气和炎性细胞的浸润31日,32]。

3所示。非编码rna

在过去的二十年里,我们认为遗传生物调控已经发生了巨大的变化。转录组分析显示,只有惊人的小一部分的1 - 2%的人类基因组蛋白质编码记录,剩下的98%在很大程度上是转录成非编码RNA,这已被确定为一个非常复杂和重要的监管机制。中存在的不同的非编码rna,小分子核糖核酸(microrna)和长非编码rna (lncRNAs)目前收到最感兴趣,因为他们的调节功能已被证明扮演了一个重要的角色在人类疾病(33]。

microrna是20 - 22-nucleotides长RNA分子,最初发现的线虫秀丽隐杆线虫作为通过反义转录后的基因表达的负调控RNA-RNA互动(34,35]。据报道多达60%的哺乳动物基因是microrna的影响下36]。一个microrna能针对信使核糖核酸(mRNA)分子的集合,因此一组目标,例如,在一个压力级联,可以完全microrna的统治。疾病是microrna的放松管制的典型例子37]。在一起,这些事实意味着一种疾病修改潜力microrna的模仿(premiRs)和抑制剂(antagomiRs),事实上antagomiRs已经证明他们的潜在治疗在临床前和临床试验38,39]。microrna大小允许他们离开原子核和发挥他们的行为在一个距离,他们转录。除了mRNA在进入循环容易降解,microrna与微粒子和液等不同类型的航空公司,这允许他们被探测到的影子(40]。因此,除了他们的治疗潜力,很多研究已经转向未来利用等离子体和其他体液的疾病生物标志物。

长非编码rna的功能角色(lncRNAs)所知甚少,跨越了一个广泛的监管机制。lncRNA版本是由许多细胞反应。lncRNAs转录和处理类似的microrna。lncRNAs影响基因表达的调节驾驶ribonucleic-protein复合物的形成(41,42]。为了解释这些函数,提出了几个模型(41),但确切机制尚未阐明。最近的研究表明,lncRNAs可以作为主机记录microrna [43]。

本文在总结最新进展我们的目标是microrna和lncRNAs糖尿病引起的血管功能障碍的作用。

4所示。人类数组调查microrna的糖尿病患者

2010年,一个人血浆微阵列是第一个确定microrna与事件或清单2型糖尿病有关。microrna是2型糖尿病病例和对照组miR-15a之间不同的监管,-20 b, -21年,-24年,28-3p, -29 b, -126, -150, -191, -197, -223, -320, -486。特别是失去内皮mir - 126是典型的2型糖尿病的特征,作为确认接触的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)高葡萄糖,导致细胞的释放下降mir - 126 (44]。此外,当看到专门为mir - 146 a,因为它与血红素oxygenase-1 (HO-1)表达式,荣等人最近表明,这个循环的microrna也显著增加新诊断2型糖尿病患者与年龄和sex-matched控制(45]。这些不同的研究结果说明microrna的机械的研究研究的重要性,揭示了生物化学的背景差异microrna的表达。与这方面的知识缺乏,不可能很快就会有血管危险的2型糖尿病临床可用的microrna的签名。

全基因组关联研究(GWAS)人类骨骼肌的受试者没有2型糖尿病不同表达水平的miR-15a透露,-15 b, -98, -99, -100, -106, -133, -133, -143, -152, -185, -190 (46]。人类骨骼肌胰岛素管理是减少证明因果39 microrna的表达(47]。这些microrna的目标与胰岛素信号和ubiquitination-mediated蛋白水解作用。2型糖尿病被证明与调节胰岛素的microrna受损有关。其中39个microrna miR-24 -26 a, -26 b, -27 a, -27 b, -29 a, -29 c, -30 d, -107年,-126年、-181年和-210年确实影响血管和糖尿病参数在体外和在活的有机体内疾病模型,将在以下部分中讨论。图1描述了人类最完善的microrna被分析糖尿病中的数组。

5。microrna参与代谢病理生理学

最近的一次全面的描述microrna在人体新陈代谢了多数糖尿病危害microrna [48),而不是令人惊讶的是他们中的许多人重叠与影响动脉粥样硬化内皮机能丧失。我们将讨论最完善,以及最近发现的microrna。总结在图提供2。

5.1。葡萄糖代谢

Let-7 microrna家族是一组microrna作为肿瘤抑制,抑制致癌基因和细胞周期调控(49]。Let-7函数抑制rna结合蛋白Lin28a和基因Lin28b、监管能力与发展进展在线虫(50),还有Let-7已被证明是至关重要的生理葡萄糖稳态,葡萄糖耐量和胰岛素信号通过抑制多种目标磷酸肌醇3-kinase-mTOR (PI3K-mTOR)通路在肥胖和2型糖尿病小鼠模型(51,52]。

microrna的被人类骨骼肌GWAS作为与II型糖尿病(46),mir - 106 b,进一步研究了关于其作用mitofusin-2(进行MFN2)介导的线粒体功能障碍。在一系列的在体外功能与功能丧失研究老鼠C2C12成肌细胞,表明通过抑制进行Mfn2,mir - 106 b负面影响线粒体形态和功能和增加活性氧的生产(53]。

mir - 802是人类个体和调节肝组织的肥胖已被证明负调节基因编码肝细胞的核因子1β(Hnf1b)在老鼠身上54]。HNF1B是成熟疾病可能与糖尿病发病的年轻(MODY)类型5和损失函数的这个基因激活通路参与糖质新生,β脂肪酸的氧化,氧化磷酸化,三羧酸循环。通过影响HNF1B函数,mir - 802中和葡萄糖耐量和胰岛素敏感性,如图所示在体外以及在活的有机体内(54]。

miR-21, -24年、-126年和-146年在不同的葡萄糖代谢的重要调节器在体外和在活的有机体内糖尿病模型。针对NF -κB响应基因,miR-21、-34和-146年调节cytokine-mediatedβ细胞功能障碍在初始阶段nonobese糖尿病I型糖尿病的小鼠(55]。在miR-24小鼠胰腺,-26年、-182年和-148年通过SRY-box 6(抑制胰岛素的生物合成Sox6)和e22基本helix-loop-helix转录因子(Bhlhe22转录阻遏物),胰岛素的生产(56]。

在小鼠胰岛瘤MIN6细胞刺激葡萄糖,miR-30d增强胰岛素基因转录,表明miR-30d可以负责表达下调胰岛素转录阻遏蛋白(57]。miR-34a, -132、-184、-199 a-3p, -203, -210, 338 - 3 - p和-383放松管制已经证明诱导β细胞凋亡在MIN6细胞,分散的大鼠胰岛细胞,分离人类胰岛细胞(58,59]。

5.2。脂质代谢

miR-33a / b和mir - 122是肝脏特异性microrna直接调节脂类代谢。主办的miR-33a和-33 b序列固醇调节元件结合蛋白(如1和2)基因。他们消极的调节高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的合成和反向胆固醇运输viainhibition亚磷酸腺苷盒(ABCA1在人类肝细胞)。在临床前试验,miR-33a / b对抗成功地降低血浆甘油三酯在非人灵长类动物38]。在人类肝脏,mir - 122是最丰富的microrna的表达和重要的肝脏特异性功能,可以调制在活的有机体内与antagomiRs [39,60]。mir - 122影响脂肪酸合成和氧化甘油三酯合成通过活化α1催化亚基蛋白激酶(Prkaa1),Srebp1和甘油二酯O-acyltransferase 2 (Dgat2)在小鼠肝细胞61年]。mir - 370 HepG2细胞中表达增加mir - 122 (62年]。miR-17-5p, -99, -132, -134, -145, 181, -197与脂肪组织形态和关键代谢参数在人类超重和肥胖的人(63年]。microrna mir - 122,对丙型肝炎病毒(HCV)是至关重要的稳定和传播在肝脏,已经被证明是一个有效的目标在丙肝病毒感染。mir - 122抑制剂目前正在用于临床试验,现在进入第三阶段39]。miR-33抑制了atheroprotective血浆高密度脂蛋白(HDL)胆固醇同时降低极低密度脂蛋白(VLDL)在非人灵长类动物的胆固醇38]。这表明anti-miR-33疗法,现在也进入人体临床试验,是一种有效的方法在改善患者的血浆胆固醇的概要文件。

5.3。血管氧化应激

关于细胞氧化还原反应的重要性不平衡在血管疾病,某些microrna是至关重要的调制。红色等。64年)最近进行的角色不同的microrna在EC和VSMC氧化病理生理学。在ECs对氧化应激引起的过氧化氢(H₂O₂)刺激,mir - 200家庭成员被调节。它的作用在氧化还原信号可能对锌指E-Box绑定同源框(ZEB1)抑制。没有刺激也增加了mir - 200家庭microrna ZEB剪接变体和抑制另一个ZEB2。调制这些蛋白质可能表明一个角色在ROS-induced mir - 200细胞凋亡、衰老(ZEB1)和心血管发展(ZEB2)。沉默的交配类型信息监管2同族体(SIRT1)是一种重要的细胞代谢与长寿相关的酶,特别是在EC氧化应激反应64年]。mir - 200 a (65年],miR-34a [66年],mir - 92 a [67年],mir - 199 a [68年],mir - 217 (69年已经被证明能够影响SIRT1函数在体外。

血管阻塞导致缺血触发细胞缺氧反应影响。在缺氧条件下,线粒体活性氧产量增加,产生氧化环境。到目前为止,mir - 210是最杰出的microrna的缺氧。产生在缺氧诱导因子(HIF)转录因子激活和影响的目标基因在许多不同的细胞通路(70年]。建议mir - 210管制可能有不利作用细胞低氧诱导氧化应激反应,但负责的机制尚未完全清楚64年]。

删除miR-378/378 *在老鼠身上,两个microrna来自相同的发夹前体,产生动物防止食源性肥胖(71年]。结果表明,两种microrna参与能源通过肉碱体内平衡O乙酰转移酶(板条箱)的目标mir - 378和中介单元复杂13 (MED13)有针对性的旅客链mir - 378 *。小鼠miR-378/378 *淘汰显示能量消耗增加,线粒体氧化能力胰岛素靶组织如脂肪和骨骼肌组织。这些发现使miR-378/378 *有趣的药物靶点。

直到现在很少有研究关注的角色microrna在心血管年龄/愤怒的信号。是差别Togliatto等人显示在HUVECs miR-221/222对这些重要的年龄——和高葡萄糖介导细胞周期阻滞细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的差别,对这些1 b和c (CDKN1B或p27^Kip1和CDKN1C或p57^Kip2职责。)72年]。在结肠癌,mir - 155规范RAGE-responsive的方式(73年]。在体外暴露年龄人类单核细胞诱导mir - 214生产和随后的磷酸酶和tensin同族体(PTEN在这些差别)对这些细胞。通过荧光素酶记者分析,PTEN是验证目标(mir - 21474年]。

6。循环炎症介质和microrna的参与

发病的促炎作用是一个重要的通用机制在糖尿病引起的血管功能障碍。

6.1。发病

这些脂肪tissue-derived细胞因子与不同的microrna的复杂相互作用。调查microrna在脂肪组织的印度裔,Meerson等人发现mir - 221丰度与肥胖有关。米尔adipokine瘦素表达消极的监管,以及肿瘤坏死因子-α(75年]。作者发现mir - 221抑制脂联素受体1 (ADIPOR1)和转录因子v-ets E26母红血球病病毒致癌基因同族体1 (ETS1在HEK293细胞)。在mRNA水平,这个函数没有被观察到在脂肪组织,但是在蛋白质水平,ADIPOR1和ETS1都减少了。减少可能导致胰岛素敏感性的变化,促进肥胖相关炎症(75年]。

7所示。血管特异性microrna的应激反应

不同的细胞类型可能回应,自己释放,不同的microrna。某些microrna,例如,很少有核细胞在血小板(可能有深远的行动76年]。不同的细胞可能存在不同的microrna的目标,要求一个更仔细的microrna的表达方法解释。我们将最具影响力构成了血管的细胞类型,以及microrna证明有一个角色在他们的病理生理学(图3)。

7.1。内皮细胞

mir - 17≈92、-21、-23≈27≈24、-126、-143、-145和-146有最广泛的记录在内皮细胞生理和病理77年- - - - - -82年]。交互的microrna与ECs影响细胞的血管生成、发芽和通过血管重塑功能SIRT1,整合素亚单位α5 (ITGA5),Janus激酶1 (JAK1)(mir - 17≈92)(67年,77年,79年,80年),Sprouty蛋白2 (SPROUTY2)和Semaphorin-6A (SEMA6A)(miR-23和-27年)80年),Sprouty-related EVH1 domain-containing蛋白1 (SPRED1),phosphatidylinositide 3-kinase调节亚基2 (PI3KR2/p85/β),血管细胞粘附分子1 (VCAM1)(mir - 126) [44]。miR-21抑制EC炎症通过过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARα)[81年]。通过GATA-binding miR-24介导EC凋亡蛋白2 (GATA2)和p21 protein-activated激酶4 (PAK4)(82年]。内皮细胞衍生miR-143/145可以抑制ETS domain-containing蛋白质Elk1 (ELK1),4 (Kruppel-like因素KLF4),和钙/ calmodulin-dependent蛋白激酶2δ(CAMK2d在VSMCs)77年]。如何建立这种沟通已经发展成为自己的独立的小的研究领域。

EC伤害触发释放内皮细胞衍生微粒(emp) [83年]。emp有一系列的功能在血管内稳态,如凝血、炎症、血管内皮功能,血管生成(83年)和富含microrna,尤其是mir - 126 (84年]。詹森等人的最近的工作表明,mir - 126减少循环emp的2型糖尿病与非糖尿病患者控制和有助于EMP-mediated靶细胞的再生在体外和在活的有机体内(84年]。是什么还有待调查,如果治疗调整mir - 126包含EMPs患者2型糖尿病可以逆转血管病理观察到这种疾病。其他组织也表明,内皮mir - 126的损失是2型糖尿病等离子microrna的签名的一部分,正如前面所提到的(44]。

另一个组件在血管修复内皮祖细胞(epc)。通过旁分泌的路线,这些循环CD34 + / CD133 + VEGFR2 +不成熟的造血细胞可以编排的反应内皮损伤(85年,86年)和EPC函数可以解释,在某种程度上,他汀类药物在心血管疾病的有利影响87年]。循环内皮祖细胞的2型糖尿病患者,miR-21, -27 a, -27 b, -126年和-130年一个表达下调(88年]。mir - 130抑制内皮祖细胞减少了扩散,迁移,这些细胞的集落形成在体外。Runt-related转录因子3 (RUNX3)是一种直接的目标mir - 130 a和减少Runx3蛋白水平救援EPC增殖,集落形成和迁移。在这些特定的细胞,这些影响可能会诱发mir - 130 a (88年]。

不知名的内皮细胞行为的调节器miR-10a,促进电子商务通过抑制炎症同源框A1 (HOXA1),增殖作用3激酶7 (MAP3 K7),β-transducin重复包含E3泛素蛋白连接酶(BTRC),mir - 210, proangiogenic microrna的抑制ephrin-A3 (EFNA3)[70年,89年]。另一侧,microrna mir - 221年和-222年,代理v-kit Hardy-Zuckerman 4猫肉瘤病毒致癌基因相同器官(装备)配体(KITLG5)和转录信号传感器和催化剂(STAT5A),抑制血管生成(90年,91年]。在体外实验HUVECs最近发现mir - 503作为管理者EC周期的进展通过磷酸酶细胞分裂周期25 (CDC25A)和细胞周期蛋白E1 (CCNE1)[92年]。在内皮功能障碍的早期阶段,mir - 146 a参与炎症的规定,主要是针对toll样受体通路信号(93年]。有趣的是,mir - 146 a也涉及初始阶段nonobese糖尿病1型糖尿病的老鼠,作用于NF -κB反应的基因β细胞(55]。

7.2。血管平滑肌细胞

动脉粥样硬化斑块进展的特点是VSMCs迁移到损伤(20.]。他们创造的纤维帽促进斑块的稳定性。VSMC与炎性环境相互作用导致的低密度脂蛋白胆固醇积累和活性氧生成,以及VSMC凋亡,加重炎症反应和导致斑块破裂。VSMC生存、增殖、迁移和改造由mir - 143年和-145年通过他们的目标KLF4和5,ELK1,CAMK2D血小板源生长因子(PDGF),血管紧张素I转换酶(王牌)。miR-21抑制PTEN和程序性细胞死亡4 (PDCD4)和抑制细胞凋亡调节b细胞慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤2 (BCL2),从而促进VSMC增殖,血管疾病的小鼠模型的验证机制(94年,95年]。mir - 221和mir - 222有助于VSMC由针对酪氨酸受体激酶去分化和增殖工具包,以及CDKN1B和CDKN1C(96年,97年]。在网上分析表明,mir - 133可能有可能阻止VSMC表型转换通过转录因子sp 1 (98年]。

8。lncRNAs和糖尿病

全基因组关联研究已经确定了反义INK4轨迹的非编码RNA(ANRIL),lncRNA发现在2007年和与神经系统肿瘤(99年),作为冠状动脉疾病的易感性的遗传位点,颅内动脉瘤,2型糖尿病(One hundred.,101年]。其宿主基因座,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2 a和2 b (CDKN2A / B),为肿瘤抑制基因编码。这其中牵扯到的人ANRIL可能会影响细胞衰老和复制的功能,从而影响这些疾病的分子机制(102年]。在人类外周血单核细胞(PBMCs)和单核细胞的细胞系MonoMac,ANRIL,遵循其核心序列称为Alu主题,展示了绑定到染色质修改中包含不同的蛋白质复合物polycomb压制复杂(PRC)基因。抑制和激活函数atherosclerosis-related影响细胞功能,如附着力、增殖,凋亡,也许令人惊讶的是CDKN2A / B(103年]。

>有1100人β细胞lncRNAs。他们中的一个重要组成部分β细胞的分化和成熟的项目。HI-LNC25例如,调节GLI-similar fincer锌蛋白3 (GLIS3)mRNA,胰岛转录因子。另外两个lncRNAsKCNQ1OT1和HI-LNC45分别是——人类2型糖尿病胰岛细胞表达下调。两个lncRNAs地图内建立2型糖尿病易感性位点普洛斯彼罗同源框1 (PROX1)和Wolfram综合症1 (WFS1)[104年]。

lncRNAs在老鼠基因组中扮演一个角色在老鼠VSMCs血管紧张素ⅱ的反应。lncRNAs相关Lnc-Ang26,Lnc-Ang383,Lnc-Ang58,Lnc-Ang219,Lnc-Ang202,Lnc-Ang249,Lnc-Ang362。Lnc-Ang362是一个宿主基因mir - 221和mir - 222,这意味着这些microrna cotranscribed lncRNA和切除。mir - 221和mir - 222 microrna知名调节VSMC增殖(43]。

9。摘要和结论

2型糖尿病心血管并发症及其伴随的快速增长需求的新的治疗策略。调节基因表达的广泛可能性使用各种亚型ncRNAs现在的伟大机会战斗相关的疾病的负担。然而,在由调制ncRNA开始治疗的患者,他们的行动的深入机制和监管必须完全理解。ncRNA交互,翻译人类,药物输送,不相干的副作用,和其他许多挑战仍然需要彻底的基础和转化的研究。然而,利用现代技术(如微阵列,RNAseq)使我们发现ncRNA疾病的监管,使小说在心血管疾病治疗方案的识别更迅速比传统药物设计的途径。这可能让我们接近一个迅速扩张的全球卫生问题的解决方案2型糖尿病及其相关疾病。

承认

作者要感谢,感谢他们的支持资助机构,卡罗林斯卡研究所心血管计划职业发展格兰特,瑞典Heart-Lung-Foundation(20120615),和Ake Wiberg基金会(Lars Maegdefessel所有)。

引用

1. g . Pasterkamp“加速在糖尿病患者动脉粥样硬化的方法,”心,卷99,不。10日,743 - 749年,2013页。视图:谷歌学术搜索
2. w·t·凯德,”在物理治疗糖尿病的微血管和macrovascular疾病环境中,“物理治疗,卷88,不。11日,第1335 - 1322页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 美国b·本德a . p . McGraw z .贾菲,j . r .苗圃,“盐皮质激素受体介导血管胰岛素抵抗:糖尿病引起的血管疾病早期贡献者?”糖尿病,卷62,不。2、313 - 319年,2013页。视图:谷歌学术搜索
4. g·w·吉本斯和p . m . Shaw”糖尿病血管疾病:心血管疾病的糖尿病患者的特点,“在血管外科研讨会,25卷,不。2、89 - 92年,2012页。视图:谷歌学术搜索
5. 工业大学。金姆,m . Montagnani k . k . Kwang, m . j . Quon“互惠胰岛素抵抗与内皮功能障碍之间的关系:分子和病理生理机制,“循环,卷113,不。15日,第1904 - 1888页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. a . p . Dantas本人交出密码,z . b .福尔特斯人,卡瓦略·m·h·“糖尿病女性血管疾病:他们为什么女性保护小姐?”实验性糖尿病研究文章ID 570598卷,2012年,10页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 李问:李,k .公园,C . et al .,“诱导血管胰岛素抵抗和endothelin-1过度表达和加速动脉粥样硬化的蛋白激酶C -β同种型内皮,”循环研究,卷113,不。4、418 - 427年,2013页。视图:谷歌学术搜索
8. Forstermann和w . c . Sessa“一氧化氮合成酶:监管和功能”,欧洲心脏杂志》上,33卷,不。7,829 - 837年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. f . Paneni j·a·贝克曼·m·a . Creager f .张家港基地,“糖尿病和心血管疾病:病理生理学、临床后果,和医疗therapy-part我,”欧洲心脏杂志》上,34卷,不。31日,第2443 - 2436页,2013年。视图:谷歌学术搜索
10. 的j . h . Brunner j . r . Cockcroft Deanfield et al .,“内皮功能和dysfunction-part II:协会与心血管危险因素和疾病。声明由工作组内皮素和内皮因素欧洲高血压协会”高血压杂志》,23卷,不。2、233 - 246年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 公元Mooradian”,在2型糖尿病血脂异常,”自然临床实践。内分泌和代谢,5卷,不。3、150 - 159年,2009页。视图:谷歌学术搜索
12. m·p·何曼思s a安,m·f·卢梭“患率(日志(TG) /高密度脂蛋白胆固醇)与血管残余风险有关,β细胞功能丧失和微血管病2型糖尿病女性,”脂质在健康和疾病第132条,卷。11日,2012年。视图:谷歌学术搜索
13. c . s . Stancu l·托马,a . v .硅镁层”双重角色的脂蛋白在动脉粥样硬化内皮细胞功能障碍,”细胞和组织的研究,卷349,不。2、433 - 446年,2012页。视图:谷歌学术搜索
14. s·j·汉密尔顿,g . t .咀嚼,t·m·e·戴维斯和g·f·瓦,“非诺贝特在肱动脉内皮功能改善和前臂阻力小动脉的剩2型糖尿病患者,”临床科学,卷118,不。10日,607 - 615年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a . Ceriello r . Assaloni r . da Ros et al .,”阿托伐他汀和irbesartan,单独和组合,在餐后内皮功能障碍,氧化应激,炎症在2型糖尿病患者,”循环,卷111,不。19日,2518 - 2524年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. d . c . Chan山下式,a . t . y . Wong和g·f·瓦,“载脂蛋白B-48行列式的内皮功能在肥胖与2型糖尿病受试者:非诺贝特治疗,效果”动脉粥样硬化,卷221,不。2、484 - 489年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. r·a·科恩和x通血管氧化应激:常见的链接在高血压和糖尿病血管疾病,”心血管药理学杂志》上,55卷,不。4、308 - 316年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. s·w·谢弗,c . j .郑大世和m . Mozaffari“氧化应激在diabetes-mediated血管功能障碍:统一假设糖尿病的重新审视,“心血管药理学卷,57号5 - 6,139 - 149年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. a·戈尔丁j·a·贝克曼a . m .施密特和m . a . Creager“先进的糖化结束产品:引发糖尿病血管损伤的发展,“循环,卷114,不。6,597 - 605年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. c . k .玻璃和j·l·Witztum“动脉粥样硬化:前方的道路,”细胞,卷104,不。4、503 - 516年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. h . y公园,j . Wu, y . Wang和c,”在2型糖尿病血管功能障碍:新兴的治疗目标,“心血管治疗的专家审查,7卷,不。3、209 - 213年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. b . Chandrasekar w·h·波依斯顿,k . Venkatachalam n·j·g·韦伯斯特,s . d .您正在和a·j·瓦伦特脂联素块interleukin-18-mediated内皮细胞死亡通过APPL1-dependent活化蛋白激酶(AMPK)的激活和IKK / NF -κB / PTEN镇压。”《生物化学》杂志上,卷283,不。36岁,24889 - 24898年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. n .大内j·l·帕克,j . j .水光和k·沃尔什,“在炎症和代谢疾病发病,”自然评论免疫学,11卷,不。2、85 - 97年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. y Arita, s Kihara给:大内et al .,“adipose-specific的矛盾减少蛋白质、脂联素在肥胖,”生物化学和生物物理研究通信,卷257,不。1,第83 - 79页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. w·Koenig n . Khuseyinova j . Baumert c . Meisinger和h . Lowel“血清脂联素浓度和2型糖尿病和冠心病的风险看似健康的中年男子:18年随访的结果有一大群人从德国南部,”美国心脏病学会杂志》上,48卷,不。7,1369 - 1377年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 比比邓肯,施密特,j·s·Pankow et al .,“脂联素与2型糖尿病的发展:动脉粥样硬化的风险在社区研究中,“糖尿病,53卷,不。9日,第2478 - 2473页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. j . van de Voorde b . Pauwels c . boyden和k . Decaluwe”Adipocytokines与心血管疾病的关系。”新陈代谢,卷62,不。11日,第1521 - 1513页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. l . Manuel-Apolinar r . Lopez-Romero a Zarate et al .,“瘦素受体介导ObRb增加粘附细胞间分子的表达和环氧酶2小鼠主动脉组织诱导内皮功能障碍,”国际临床和实验医学杂志》上》第六卷,没有。3、192 - 196年,2013页。视图:谷歌学术搜索
29. a . Elkalioubie c·泽瓦茨基c Roma-Lavisse et al .,“免费的瘦素,颈动脉斑块表型和相关性,相关症状:见解从OPAL-Lille颈动脉内膜切除手术的研究,“国际心脏病学杂志,卷168,不。5,4879 - 4881年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. m . s . Jamaluddin, s m . Weakley问:姚明,和c·陈,“抵抗素:功能角色和心血管疾病,治疗注意事项”英国药理学杂志》上的报告,卷165,不。3、622 - 632年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j . m .衰败,a . Yeganeh c·g·泰勒·Zahradka和j·t·Wigle”发病和心血管系统:机制协调健康和疾病,”加拿大生理学和药理学杂志》上,卷90,不。8,1029 - 1059年,2012页。视图:谷歌学术搜索
32. Falcao-Pires, p . Castro-Chaves d . Miranda-Silva a . p . Lourenco和a . f . Leite-Moreira“生理、病理和潜在治疗发病的角色,”药物发现今天,17卷,不。15 - 16岁,880 - 889年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. j·s·Mattick i v . Makunin,“非编码RNA,”人类分子遗传学补充1卷。15日,R17-R29, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. b·怀特曼t·r·Burglin j .与p . Arasu和g . Ruvkun“负监管序列lin-14 3′未翻译区是必要的在秀丽隐杆线虫发育,生成时间开关”基因和发展,5卷,不。10日,1813 - 1824年,1991页。视图:谷歌学术搜索
35. r·c·李·r·l·Feinbaum诉安布罗斯·,”的秀丽隐杆线虫heterochronic lin-4编码小分子rna基因反义互补lin-14,”细胞,卷75,不。5,843 - 854年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. r·c·弗里德曼K.-H。Farh、c·b·伯吉斯和d . p . Bartel”大多数哺乳动物的mrna守恒的小分子核糖核酸的目标。”基因组研究,19卷,不。1,第105 - 92页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. d . p . Bartel“小分子核糖核酸:目标识别和监管职能,”细胞,卷136,不。2、215 - 233年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. k·j·雷纳,c . c .扫f·n·侯赛因et al .,“抑制miR-33a / b的非人类的灵长类动物提高血浆高密度脂蛋白和降低VLDL甘油三酯,”自然,卷478,不。7369年,第407 - 404页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. h·l·詹森·h·w·Reesink e . j . Lawitz et al .,“针对微rna治疗丙肝病毒感染,”《新英格兰医学杂志》上,卷368,不。18日,第1694 - 1685页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. f·莫斯和c·韦伯,“微粒:小说的主人公为细胞间信息交换的通信网络,”循环研究,卷107,不。9日,第1057 - 1047页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. j·l·里恩和h . y . Chang“长非编码rna基因调控,”生物化学的年度审查卷,81年,第166 - 145页,2012年。视图:谷歌学术搜索
42. s . Djebali c·a·戴维斯,a默克尔et al .,“景观在人类细胞中转录的,”自然,卷489,不。7414年,第108 - 101页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. 梁,c . Trac w·金et al .,“小说长非编码rna受在血管平滑肌细胞,血管紧张素ⅱ”循环研究,卷113,不。3、266 - 278年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. a . Zampetaki s Kiechl i Drozdov et al .,“等离子体微分析揭示了内皮mir - 126和其他小分子核糖核酸在2型糖尿病,”循环研究,卷107,不。6,810 - 817年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. y荣,w·保z山et al .,“增加微等离子体- 146 a水平的新诊断2型糖尿病患者,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。9篇文章ID e73272 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. i . j . Gallagher c·舍勒p·凯勒et al .,“集成的微变化体内识别小说分子特性的肌肉胰岛素抵抗在2型糖尿病,”基因组医学,卷2,不。2,第九条,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. a•格M.-P。古斯汀,j . Rieusset et al .,“微签名响应胰岛素揭示其内在含义的转录作用在人类骨骼肌胰岛素和固醇调节元件结合的角色protein-1c /肌细胞增强因子2 c通路”糖尿病,卷。58岁的没有。11日,第2564 - 2555页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. o . Dumortier、c·伊诺和e . van Obberghen“小分子核糖核酸和能量代谢相声体内平衡,”细胞代谢,18卷,不。3、312 - 324年,2013页。视图:谷歌学术搜索
49. c·迈尔·m·t·Hemann, d . p . Bartel“扰乱let-7和Hmga2提高致癌转换之间的配对,”科学,卷315,不。5818年,第1579 - 1576页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 诉安布罗斯·h·r·霍维茨”Heterochronic线虫线虫的突变体,“科学,卷226,不。4673年,第416 - 409页,1984年。视图:谷歌学术搜索
51. r·j·a·弗罗斯特和e·n·奥尔森“控制葡萄糖体内平衡和胰岛素敏感性的Let-7 microrna的家庭,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。52岁,21075 - 21080年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. h·朱研究所。Ng, a . v . Segr et al .,“Lin28 / let-7轴调节葡萄糖代谢,”细胞,卷147,不。1,第94 - 81页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. y, l .杨高y . f . et al .,“微- 106 - b诱导线粒体功能障碍和胰岛素抵抗在C2C12肌管通过瞄准mitofusin-2,”分子和细胞内分泌学,卷381,不。1 - 2、230 - 240年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. j . w . Kornfeld c . Baitzel康纳et al ., a·c·帮助“Obesity-induced mir - 802的过度损害葡萄糖代谢通过Hnf1b的沉默,“自然,卷494,不。7435年,第115 - 111页,2013年。视图:谷歌学术搜索
55. e . Roggli答:英国、美国Gattesco et al .,“小分子核糖核酸参与促炎细胞因子施加于胰腺细胞毒性效应β肽”,糖尿病卷,59号4、978 - 986年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. t . Melkman-Zehavi r·奥伦s Kredo-Russo et al .,“microrna控制胰腺胰岛素含量β两格的差别,通过对这些基因的转录阻遏物。”在EMBO杂志,30卷,不。5,835 - 845年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. x Tang l . Muniappan g . Tang和s . Ozcan”从胰腺glucose-regulated microrna的识别β揭示细胞在胰岛素miR-30d转录作用,”核糖核酸,15卷,不。2、287 - 293年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. e .赵m·p·凯勒·m·e·Rabaglia et al .,“肥胖和遗传调控小分子核糖核酸在小岛,肝脏,脂肪的糖尿病老鼠,”哺乳动物的基因组,20卷,不。8,476 - 485年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. 诉Nesca、董事长c Guay c Jacovetti et al .,“识别特定的小分子核糖核酸组积极的还是消极的影响β细胞功能在肥胖的2型糖尿病模型,”Diabetologia卷,56号10日,2203 - 2212年,2013页。视图:谷歌学术搜索
60. j . Krutzfeldt n . Rajewsky r . Braich et al .,“沉默的小分子核糖核酸在体内与“antagomirs”,“自然,卷438,不。7068年,第689 - 685页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. c以扫,美国戴维斯,s f·默里et al .,“mir - 122规定的脂质代谢体内反义瞄准,“细胞代谢,3卷,不。2、87 - 98年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. d . Iliopoulos k . Drosatos y Hiyama, j . Goldberg和v . i Zannis微rna - 370控制微rna - 122和Cpt1的表达α影响脂质代谢,”脂质研究期刊》的研究,51卷,不。6,1513 - 1523年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 贝特n . Kloting s, p . Kovacs et al .,“人类网膜的MicroRNA表达和皮下脂肪组织,”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。第三条ID e4699, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. 答:紫红色,希腊,c .盖太诺和f·马特利说,“氧化应激和小分子核糖核酸在血管疾病”,国际分子科学杂志》上,14卷,不。9日,第17346 - 17319页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. g .筒子,y姚明,m .杨y, s . Chumsri问:周,”米尔- 200 a调节SIRT1的表达与上皮间充质转变(EMT)——在乳腺上皮细胞转化,“《生物化学》杂志上,卷286,不。29日,第26002 - 25992页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. m . Yamakuchi m . Ferlito和c·j·洛温斯坦,“miR-34a SIRT1调节细胞凋亡的压迫,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。36岁,13421 - 13426年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. a . Bonauer g .卡m . Iwasaki et al .,“微- 92 a控制小鼠缺血组织的血管再生和功能恢复,”科学,卷324,不。5935年,第1713 - 1710页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. 美国美国莱恩,m .他d·赛义德et al ., mir - 199 a的差别”对这些去抑制低氧诱导因子- 1α心肌细胞动作电位和sirtuin蛋白1和概括缺氧预处理,”循环研究,卷104,不。7,879 - 886年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. r . Menghini诉Casagrande m . Cardellini et al .,“微217通过沉默信息监管机构1,调节内皮细胞衰老”循环,卷120,不。15日,第1532 - 1524页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. c·德夫林,s·格列柯,f·马特利,m·伊万”mir - 210:超过缺氧沉默的球员,”IUBMB生活,卷63,不。2、94 - 100年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. c . e . m .事业,n . Liu Grueter et al .,“控制线粒体代谢和体内平衡系统能量小分子核糖核酸的378年和378年*,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷109,不。38岁,15330 - 15335年,2012页。视图:谷歌学术搜索
72. g . Togliatto a . Trombetta p . Dentelli a .罗索和m . f . Brizzi”MIR221 / MIR222-driven转录后调控P27KIP1、P57KIP2 high-glucose至关重要——AGE-mediated血管细胞损伤,”Diabetologia,54卷,不。7,1930 - 1940年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. b . c . Onyeagucha m . e . Mercado-Pimentel j .和记e·k·弗兰和m·a·纳尔逊”S100P /愤怒信号调控microrna - 155表达通过AP-1激活在结肠癌,”实验细胞研究,卷319,不。13日,2081 - 2090年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. L.-M。李,D.-X。侯,杨绍明。关铭郭et al .,”角色的微rna - 214针对磷酸酶和tensin同族体在先进的糖化结束product-induced单核细胞凋亡延迟,”免疫学杂志,卷186,不。4、2552 - 2560年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. a . Meerson m . Traurig诉索夫斯基,j·m·弗莱明·m·马林斯和l . j . -拜尔,“人类脂肪微rna - 221是调节在肥胖和影响脂肪代谢下游的瘦素和TNF -α”,Diabetologia卷,56号9日,第1979 - 1971页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. d . a . Stakos a . Gatsiou k . Stamatelopoulos公元Tselepis,和k . Stellos“血小板小分子核糖核酸:从血小板生物学可能疾病生物标志物和治疗目标,“血小板,24卷,不。8,579 - 589年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. e . Hergenreider s Heydt k Treguer et al .,“Atheroprotective之间的通信通过microrna内皮细胞和平滑肌细胞,”自然细胞生物学,14卷,不。3、249 - 256年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. c . Fernandez-Hernando c·m·拉米雷斯l . Goedeke和y·苏亚雷斯,“小分子核糖核酸的代谢疾病,”动脉硬化、血栓和血管生物学,33卷,不。2、178 - 185年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. r·a·恩,大肠Hergenreider, s . Dimmeler“Atheroprotective剪切stress-regulated小分子核糖核酸、机制”血栓和止血法,卷108,不。4、616 - 620年,2012页。视图:谷歌学术搜索
80. a . Zampetaki和m .娃,“小分子核糖核酸在血管和代谢性疾病,”循环研究,卷110,不。3、508 - 522年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. j .周K.-C。王、吴w . et al。“MicroRNA-21目标过氧物酶体摘要受体-α在一个自动调整的循环调节内皮炎症,流”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。25日,第10360 - 10355页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. 诉Jazbutyte j·菲德勒,公元前Kirchmaier et al .,“MicroRNA-24调节心肌梗死后血管,”循环,卷124,不。6,720 - 730年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. f . Dignat-George和c·m·雅”内皮微粒的许多面孔,”动脉硬化、血栓和血管生物学没有,卷。31日。1,即,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. f·詹森,x, m .霍尔舍et al .,“内皮microparticle-mediated微转移- 126通过SPRED1促进血管内皮细胞修复和废除在glucose-damaged内皮微粒,”循环,卷128,不。18日,第2038 - 2026页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. c . Urbich和美国Dimmeler内皮祖细胞:在血管生物学特性和作用,”循环研究,卷95,不。4、343 - 353年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. Wassmann, n . Werner t .捷克,g . Nickenig”改善内皮功能的系统性血管祖细胞的输血,”循环研究,卷99,不。8日,pp. e74-e83, 2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. m·斯坦梅茨c .这g . Nickenig, s . Wassmann”协同替米沙坦和辛伐他汀对内皮祖细胞的影响,“细胞和分子医学杂志》上,14卷,不。6 b, 1645 - 1656年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. 孟,j .曹张x et al .,“Downregulation的微rna - 130 a对内皮祖细胞功能障碍在糖尿病患者通过其目标Runx3,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。7篇文章ID e68611 2013。视图:谷歌学术搜索
89. s, m .黄z李et al .,“微- 210作为一种新的治疗治疗缺血性心脏病,”循环,卷122,不。11、补充S124-S131, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. l . Poliseno a . Tuccoli l·马里安尼et al .,“HUVECs microrna调节血管生成的属性”,血,卷108,不。9日,第3071 - 3068页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. p . Dentelli罗索,f . Orso c . Olgasi d .酒馆和m . f . Brizzi“微- 222控制调节信号传感器和催化剂的新血管形成5转录表达,“动脉硬化、血栓和血管生物学,30卷,不。8,1562 - 1568年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. a . Caporali m·梅洛尼c Vollenkle et al .,“放松管制的微rna - 503有助于糖尿病mellitus-induced内皮功能损伤和修复肢体缺血后血管生成,“循环,卷123,不。3、282 - 291年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. m . Hulsmans d . de Keyzer, p . Holvoet”小分子核糖核酸调节氧化应激和炎症在肥胖和动脉粥样硬化,”美国实验生物学学会联合会杂志,25卷,不。8,2515 - 2527年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. b . n .戴维斯a·c·Hilyard g . Lagna和a .哈塔,“SMAD蛋白质控制DROSHA-mediated microRNA成熟,”自然,卷454,不。7200年,56 - 61,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. l . Maegdefessel j . Azuma r (et al .,“MicroRNA-21块腹主动脉瘤和nicotine-augmented扩张发展,”科学转化医学,4卷,不。122年,文章ID 122 ra22, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. 张,x, y Cheng y林,j .杨和c,“必要mir - 221和mir - 222在血管平滑肌细胞增殖和血管内膜增生,”循环研究,卷104,不。4、476 - 486年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. b·n·戴维斯,a·c·Hilyard p h .阮g . Lagna和a .哈塔,“诱导的微rna - 221血小板源生长因子信号调制的血管平滑肌表型至关重要,”《生物化学》杂志上,卷284,不。6,3728 - 3738年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. d . Torella c . Iaconetti d Catalucci et al .,“微- 133控制血管平滑肌细胞表型转换体外和体内血管重建,”循环研究,卷109,不。8,880 - 893年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. e . Pasmant Laurendeau, d .鹭m . Vidaud d . Vidaud i Bieche,“细胞缺失的表征,包括整个INK4 / ARF轨迹,在melanoma-neural系统肿瘤家族:识别ANRIL,反义非编码RNA的表达与ARF coclusters,”癌症研究,卷67,不。8,3963 - 3969年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. e . Pasmant a . Sabbagh m . Vidaud, Bieche,“ANRIL、长非编码RNA,是一个意想不到的重大热点,”美国实验生物学学会联合会杂志,25卷,不。2、444 - 448年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. c . Wahlestedt”,针对长非编码RNA治疗基因表达上调,”自然评论药物发现,12卷,不。6,433 - 446年,2013页。视图:谷歌学术搜索
102. n . e .沙普利斯和r . a . DePinho“干细胞年龄和为什么这让我们变老,”自然评论分子细胞生物学,8卷,不。9日,第713 - 703页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. l . m . Holdt霍夫曼,k . Sass et al .,“合金元素ANRIL非编码RNA在染色体9 p21调节动脉细胞功能通过trans-regulation基因网络,”公共科学图书馆遗传学,9卷,不。7篇文章ID e1003588 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. 莫兰,克曼,m . van de短打et al .,”人类β组织细胞转录组分析揭示lncRNAs,动态监管,和异常表达在2型糖尿病,”细胞代谢,16卷,不。4、435 - 448年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2013苏珊·m·Eken等。这是一个开放分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。