JDR 糖尿病研究期刊》的研究 2314 - 6753 2314 - 6745 Hindawi出版公司 834727年 10.1155 / 2013/834727 834727年 评论文章 在反义理解:非编码rna在Diabetes-Induced血管功能障碍的治疗潜力 Eken 苏珊娜。 http://orcid.org/0000 - 0002 - 8878 - 6436 金 在香港 Chernogubova Ekaterina Maegdefessel 拉尔斯 张 汉瑞 1 动脉粥样硬化研究中心 医学系的 分子医学中心(CMM 18) 卡罗林斯卡医学院 17176年斯德哥尔摩 瑞典 ki.se 2013年 27 11 2013年 2013年 03 10 2013年 26 10 2013年 2013年 版权©2013苏珊·m·Eken et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

的迅速崛起II型糖尿病及其伴随的血管并发症呼吁新方法在瓦解其病理生理机制和设计新的治疗方法。非编码rna是一类未知的分子调节器的这种疾病。diabetes-induced血管疾病的最重要的特征,包括代谢放松管制、氧化应激增加,发病炎症介质的释放,和血管细胞病理变化进行描述和由一个特定的非编码rna。而这些机制被瓦解,新的诊断和治疗治疗diabetes-induced血管疾病出现的机会。

 1。糖尿病的患病率和血管并发症

2型糖尿病(T2DM)病人体内的患病率及相关代谢综合征以惊人的速度不断上升,成为一个全球健康问题影响儿童、青少年和成年人。据世界卫生组织统计,全世界大约有3.46亿人有2型糖尿病,到2030年,据估计,这个数字几乎翻一番( 1, 2]。2型糖尿病是一种进步的多系统疾病伴有血管功能障碍和心血管死亡率大幅增加 3]。糖尿病和/或代谢综合征患者心血管并发症的风险明显增加正常的人相比,胰岛素敏感性和生产。在过去的几年中,许多研究试图揭示糖尿病血管并发症的机制,与不同程度的成功。最近发现的非编码RNA (ncRNAs,如小分子核糖核酸和长非编码RNA),以及它们的影响人类的病理生理学,为我们提供了新的机会解开和积极影响疾病的过程。在目前的审查中,我们总结2型糖尿病相关的血管疾病和突出的病理生理学协会ncRNA与糖尿病血管功能障碍。

 2。糖尿病性血管疾病的病理生理学

二型糖尿病的并发症包括各种各样的病态的或大或小动脉,导致糖尿病macrovascular闭塞性疾病和/或微血管功能障碍,其中包括冠状动脉疾病,脑动脉疾病,在他人和周围性血管疾病( 1, 4]。到目前为止,最常见的添加剂糖尿病患者的血管疾病的危险因素已经被证明是高血糖症,胰岛素抵抗,dyslipidaemia,高血压、烟草使用、和肥胖 2, 5];然而,因素之间的相互作用和分子信号通路尚未完全阐明。建立糖尿病患者的血管疾病的机制是多方面的,包括先进的病理影响糖基化终产物(AGE)积累,受损的血管舒张反应由于一氧化氮抑制,平滑肌细胞功能障碍,血管内皮生长因子的生产过剩,慢性炎症,血流动力学放松管制,受损的纤维蛋白溶解能力,和增强血小板聚集( 5]。

2.1。胰岛素信号和高血糖症

异常血管内皮细胞(EC)和血管平滑肌细胞(VSMC)函数,以及血栓形成倾向,是血管并发症的重要因素[ 5]。高血糖症和胰岛素抵抗被认为是关键球员在糖尿病动脉粥样硬化的发展,代谢的胰岛素信号是一个重要的贡献者正常血管功能和体内平衡 5]。胰岛素敏感性降低心血管组织是一个潜在的异常在肥胖、高血压和2型糖尿病( 3]。在生理条件下,胰岛素促进endothelium-dependent放松,通过一种机制,包括增加一氧化氮(NO)的生产通过激活phosphatidylinositol-3激酶(PI3K)和一种蛋白激酶激酶通路( 6, 7]。没有也已被证明能够防止内皮细胞凋亡,以及中性粒细胞和血小板粘附在血管壁( 8]。最初的触发,高葡萄糖浓度改变血管功能,一氧化氮(NO)之间的不平衡是生物利用度和活性氧的积累(ROS) ( 9]。没有生物利用度下降被认为是内皮功能障碍的标志,随后导致减毒血管放松和动脉粥样硬化( 10]。

胰岛素信号发挥了至关重要的作用在正常血管功能通过调制钙处理和敏感性VSMCs [ 3]。当胰岛素信号转导受损,生物利用度ECs的没有减少,而endothelin-1生产、炎症活动,和平滑肌细胞增殖增加( 6]。

 2.2。Dyslipidaemia

triglyceride-rich粒子循环水平高,降低高密度脂蛋白的合成,增强生产硬化的低密度脂蛋白(LDL)粒子描述糖尿病dyslipidaemia [ 11, 12]。然而,脂类代谢的调节糖尿病是极其复杂和触发血管功能障碍的机制只是部分探索。的衰落glycocalyx大动脉血管暴露hyperlipidaemic压力可能会增加血管脆弱的早期特征( 13]。同时,高水平的低密度脂蛋白和自由脂肪酸(远期运费协议)会导致渗透率的增加ECs,诱发EC-derived泡沫细胞的形成和细胞外基质增生异常,以及干扰的分泌和促炎的分子,如血管细胞粘附分子1 (VCAM-1),血小板和内皮细胞粘附分子1 (PECAM-1)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1) P-selectin,单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)、白介素6 (il - 6), toll样受体4(地),CD40, PAI-1等等 13]。尽管许多临床试验证明显著的优势利用cholesterol-targeting药物以减少心血管并发症的糖尿病患者 14- - - - - - 16),其余的血管功能障碍的患病率较高要求进一步的基础和临床研究,允许更好的预防和治疗。

 2.3。血管氧化应激

2型糖尿病导致血管功能障碍的增加也可能导致NAPDH oxidase-induced脉管系统(ROS生产 17]。在2型糖尿病,高细胞内葡萄糖水平增加活性氧产量通过触发各种细胞机制和监管机构,如蛋白激酶C (PKC)的激活、多元醇、己醣胺通量、年龄、和核因子(NF -κB κ(B)介导的血管炎症 9, 10]。Hyperglycaemia-mediated超氧化物的形成有助于糖尿病患者的病理生理并发症。不仅是一代的活性氧(ROS)升高糖尿病,但抗氧化防御系统的活动也下降( 18]。有多个目标的氧化损伤在糖尿病血管,修改的蛋白质、脂质、核酸ECs和VSMCs发生。通过肿瘤坏死因子增强氧自由基产生 α(肿瘤坏死因子- α)和年龄或时代受体(愤怒)信号降低了生物利用度,结果在血管功能障碍( 19]。此外,通过清道夫受体识别,ROS引发招聘的单核细胞分化成巨噬细胞,启动一个血管炎症级联( 20.]。

 2.4。发病

肥胖和2型糖尿病与不利的各种脂肪细胞因子和趋化因子的表达模式和增强脂肪炎症细胞浸润( 21]。发病由脂肪组织可能影响血管功能和胰岛素敏感性( 22]。迄今为止,发病几件物品已经被确认和修改血管特征函数,和列表仍在增长 23]。

例如,脂联素抗炎adipokine,减少肥胖和2型糖尿病( 24),可以增加胰岛素敏感性和改善血管功能降低TNF - α刺激内皮细胞粘附分子的表达和单核细胞附件 25- - - - - - 27]。此外,脂联素减弱活性氧的生产引起的高葡萄糖氧化低密度脂蛋白,棕榈酸酯在内皮细胞( 27]。

另一个研究adipokine,瘦素,建议诱导血管内皮功能障碍( 28和VSMC增殖 29日]。同时,抵抗素,高架在肥胖和2型糖尿病,被发现一个强大的急性冠脉综合征的危险因素在不同的临床研究[ 30.]。抵抗素促进粥样硬化改变VSMCs如增加增殖、迁移、和收缩性 31日]。许多其他发病和细胞因子,如visfatin, TNF - α纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1),等等,都可能导致血管功能障碍,影响血管的语气和炎性细胞的浸润 31日, 32]。

 3所示。非编码rna

在过去的二十年里,我们认为遗传生物调控已经发生了巨大的变化。转录组分析显示,只有惊人的小一部分的1 - 2%的人类基因组蛋白质编码记录,剩下的98%在很大程度上是转录成非编码RNA,这已被确定为一个非常复杂和重要的监管机制。中存在的不同的非编码rna,小分子核糖核酸(microrna)和长非编码rna (lncRNAs)目前收到最感兴趣,因为他们的调节功能已被证明扮演了一个重要的角色在人类疾病( 33]。

microrna是20 - 22-nucleotides长RNA分子,最初发现的线虫 秀丽隐杆线虫作为通过反义转录后的基因表达的负调控RNA-RNA互动( 34, 35]。据报道多达60%的哺乳动物基因是microrna的影响下 36]。一个microrna能针对信使核糖核酸(mRNA)分子的集合,因此一组目标,例如,在一个压力级联,可以完全microrna的统治。疾病是microrna的放松管制的典型例子 37]。在一起,这些事实意味着一种疾病修改潜力microrna的模仿(premiRs)和抑制剂(antagomiRs),事实上antagomiRs已经证明他们的潜在治疗在临床前和临床试验 38, 39]。microrna大小允许他们离开原子核和发挥他们的行为在一个距离,他们转录。除了mRNA在进入循环容易降解,microrna与微粒子和液等不同类型的航空公司,这允许他们被探测到的影子( 40]。因此,除了他们的治疗潜力,很多研究已经转向未来利用等离子体和其他体液的疾病生物标志物。

长非编码rna的功能角色(lncRNAs)所知甚少,跨越了一个广泛的监管机制。lncRNA版本是由许多细胞反应。lncRNAs转录和处理类似的microrna。lncRNAs影响基因表达的调节驾驶ribonucleic-protein复合物的形成( 41, 42]。为了解释这些函数,提出了几个模型( 41),但确切机制尚未阐明。最近的研究表明,lncRNAs可以作为主机记录microrna [ 43]。

本文在总结最新进展我们的目标是microrna和lncRNAs糖尿病引起的血管功能障碍的作用。

 4所示。人类数组调查microrna的糖尿病患者

2010年,一个人血浆微阵列是第一个确定microrna与事件或清单2型糖尿病有关。microrna是2型糖尿病病例和对照组miR-15a之间不同的监管,-20 b, -21年,-24年,28-3p, -29 b, -126, -150, -191, -197, -223, -320, -486。特别是失去内皮mir - 126是典型的2型糖尿病的特征,作为确认接触的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)高葡萄糖,导致细胞的释放下降mir - 126 ( 44]。此外,当看到专门为mir - 146 a,因为它与血红素oxygenase-1 (HO-1)表达式,荣等人最近表明,这个循环的microrna也显著增加新诊断2型糖尿病患者与年龄和sex-matched控制( 45]。这些不同的研究结果说明microrna的机械的研究研究的重要性,揭示了生物化学的背景差异microrna的表达。与这方面的知识缺乏,不可能很快就会有血管危险的2型糖尿病临床可用的microrna的签名。

全基因组关联研究(GWAS)人类骨骼肌的受试者没有2型糖尿病不同表达水平的miR-15a透露,-15 b, -98, -99, -100, -106, -133, -133, -143, -152, -185, -190 ( 46]。人类骨骼肌胰岛素管理是减少证明因果39 microrna的表达( 47]。这些microrna的目标与胰岛素信号和ubiquitination-mediated蛋白水解作用。2型糖尿病被证明与调节胰岛素的microrna受损有关。其中39个microrna miR-24 -26 a, -26 b, -27 a, -27 b, -29 a, -29 c, -30 d, -107年,-126年、-181年和-210年确实影响血管和糖尿病参数 在体外和 在活的有机体内疾病模型,将在以下部分中讨论。图 1描述了人类最完善的microrna被分析糖尿病中的数组。

人类发现的最完善的microrna分析数组在糖尿病疾病。

 5。microrna参与代谢病理生理学

最近的一次全面的描述microrna在人体新陈代谢了多数糖尿病危害microrna [ 48),而不是令人惊讶的是他们中的许多人重叠与影响动脉粥样硬化内皮机能丧失。我们将讨论最完善,以及最近发现的microrna。总结在图提供 2。

microrna参与葡萄糖和脂质稳态。ABCA1:亚磷酸腺苷磁带1;SREBP1:固醇调节元件结合蛋白1;HNF1B:肝细胞的核因子1 β;NF - κB:核因子k B;PI3K-mTOR:磷酸肌醇3-kinase-mTOR。

 5.1。葡萄糖代谢

Let-7 microrna家族是一组microrna作为肿瘤抑制,抑制致癌基因和细胞周期调控( 49]。Let-7函数抑制rna结合蛋白 Lin28a和 基因Lin28b、监管能力与发展进展在线虫( 50),还有Let-7已被证明是至关重要的生理葡萄糖稳态,葡萄糖耐量和胰岛素信号通过抑制多种目标磷酸肌醇3-kinase-mTOR (PI3K-mTOR)通路在肥胖和2型糖尿病小鼠模型( 51, 52]。

microrna的被人类骨骼肌GWAS作为与II型糖尿病( 46),mir - 106 b,进一步研究了关于其作用mitofusin-2(进行MFN2)介导的线粒体功能障碍。在一系列的 在体外功能与功能丧失研究老鼠C2C12成肌细胞,表明通过抑制 进行Mfn2,mir - 106 b负面影响线粒体形态和功能和增加活性氧的生产( 53]。

mir - 802是人类个体和调节肝组织的肥胖已被证明负调节基因编码肝细胞的核因子1 β( Hnf1b)在老鼠身上 54]。HNF1B是成熟疾病可能与糖尿病发病的年轻(MODY)类型5和损失函数的这个基因激活通路参与糖质新生, β脂肪酸的氧化,氧化磷酸化,三羧酸循环。通过影响HNF1B函数,mir - 802中和葡萄糖耐量和胰岛素敏感性,如图所示 在体外以及 在活的有机体内( 54]。

miR-21, -24年、-126年和-146年在不同的葡萄糖代谢的重要调节器 在体外和 在活的有机体内糖尿病模型。针对NF - κB响应基因,miR-21、-34和-146年调节cytokine-mediated β细胞功能障碍在初始阶段nonobese糖尿病I型糖尿病的小鼠( 55]。在miR-24小鼠胰腺,-26年、-182年和-148年通过SRY-box 6(抑制胰岛素的生物合成 Sox6)和e22基本helix-loop-helix转录因子( Bhlhe22转录阻遏物),胰岛素的生产( 56]。

在小鼠胰岛瘤MIN6细胞刺激葡萄糖,miR-30d增强胰岛素基因转录,表明miR-30d可以负责表达下调胰岛素转录阻遏蛋白( 57]。miR-34a, -132、-184、-199 a-3p, -203, -210, 338 - 3 - p和-383放松管制已经证明诱导 β细胞凋亡在MIN6细胞,分散的大鼠胰岛细胞,分离人类胰岛细胞( 58, 59]。

 5.2。脂质代谢

miR-33a / b和mir - 122是肝脏特异性microrna直接调节脂类代谢。主办的miR-33a和-33 b序列固醇调节元件结合蛋白( 如1和2)基因。他们消极的调节高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的合成和反向胆固醇运输viainhibition亚磷酸腺苷盒( ABCA1在人类肝细胞)。在临床前试验,miR-33a / b对抗成功地降低血浆甘油三酯在非人灵长类动物 38]。在人类肝脏,mir - 122是最丰富的microrna的表达和重要的肝脏特异性功能,可以调制 在活的有机体内与antagomiRs [ 39, 60]。mir - 122影响脂肪酸合成和氧化甘油三酯合成通过活化 α1催化亚基蛋白激酶( Prkaa1), Srebp1和甘油二酯O-acyltransferase 2 ( Dgat2)在小鼠肝细胞 61年]。mir - 370 HepG2细胞中表达增加mir - 122 ( 62年]。miR-17-5p, -99, -132, -134, -145, 181, -197与脂肪组织形态和关键代谢参数在人类超重和肥胖的人( 63年]。microrna mir - 122,对丙型肝炎病毒(HCV)是至关重要的稳定和传播在肝脏,已经被证明是一个有效的目标在丙肝病毒感染。mir - 122抑制剂目前正在用于临床试验,现在进入第三阶段 39]。miR-33抑制了atheroprotective血浆高密度脂蛋白(HDL)胆固醇同时降低极低密度脂蛋白(VLDL)在非人灵长类动物的胆固醇 38]。这表明anti-miR-33疗法,现在也进入人体临床试验,是一种有效的方法在改善患者的血浆胆固醇的概要文件。

 5.3。血管氧化应激

关于细胞氧化还原反应的重要性不平衡在血管疾病,某些microrna是至关重要的调制。红色等。 64年)最近进行的角色不同的microrna在EC和VSMC氧化病理生理学。在ECs对氧化应激引起的过氧化氢(H2O2)刺激,mir - 200家庭成员被调节。它的作用在氧化还原信号可能对锌指E-Box绑定同源框( ZEB1)抑制。没有刺激也增加了mir - 200家庭microrna ZEB剪接变体和抑制另一个 ZEB2。调制这些蛋白质可能表明一个角色在ROS-induced mir - 200细胞凋亡、衰老(ZEB1)和心血管发展(ZEB2)。 沉默的交配类型信息监管2同族体(SIRT1)是一种重要的细胞代谢与长寿相关的酶,特别是在EC氧化应激反应 64年]。mir - 200 a ( 65年],miR-34a [ 66年],mir - 92 a [ 67年],mir - 199 a [ 68年],mir - 217 ( 69年已经被证明能够影响 SIRT1函数 在体外。

血管阻塞导致缺血触发细胞缺氧反应影响。在缺氧条件下,线粒体活性氧产量增加,产生氧化环境。到目前为止,mir - 210是最杰出的microrna的缺氧。产生在缺氧诱导因子(HIF)转录因子激活和影响的目标基因在许多不同的细胞通路( 70年]。建议mir - 210管制可能有不利作用细胞低氧诱导氧化应激反应,但负责的机制尚未完全清楚 64年]。

删除miR-378/378 *在老鼠身上,两个microrna来自相同的发夹前体,产生动物防止食源性肥胖( 71年]。结果表明,两种microrna参与能源通过肉碱体内平衡 O乙酰转移酶(板条箱)的目标mir - 378和中介单元复杂13 (MED13)有针对性的旅客链mir - 378 *。小鼠miR-378/378 *淘汰显示能量消耗增加,线粒体氧化能力胰岛素靶组织如脂肪和骨骼肌组织。这些发现使miR-378/378 *有趣的药物靶点。

直到现在很少有研究关注的角色microrna在心血管年龄/愤怒的信号。是差别Togliatto等人显示在HUVECs miR-221/222对这些重要的年龄——和高葡萄糖介导细胞周期阻滞细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的差别,对这些1 b和c ( CDKN1B或p27Kip1和 CDKN1C或p57Kip2职责。) 72年]。在结肠癌,mir - 155规范RAGE-responsive的方式( 73年]。 在体外暴露年龄人类单核细胞诱导mir - 214生产和随后的磷酸酶和tensin同族体( PTEN在这些差别)对这些细胞。通过荧光素酶记者分析,PTEN是验证目标(mir - 214 74年]。

 6。循环炎症介质和microrna的参与

发病的促炎作用是一个重要的通用机制在糖尿病引起的血管功能障碍。

6.1。发病

这些脂肪tissue-derived细胞因子与不同的microrna的复杂相互作用。调查microrna在脂肪组织的印度裔,Meerson等人发现mir - 221丰度与肥胖有关。米尔adipokine瘦素表达消极的监管,以及肿瘤坏死因子- α( 75年]。作者发现mir - 221抑制脂联素受体1 ( ADIPOR1)和转录因子v-ets E26母红血球病病毒致癌基因同族体1 ( ETS1在HEK293细胞)。在mRNA水平,这个函数没有被观察到在脂肪组织,但是在蛋白质水平,ADIPOR1和ETS1都减少了。减少可能导致胰岛素敏感性的变化,促进肥胖相关炎症( 75年]。

 7所示。血管特异性microrna的应激反应

不同的细胞类型可能回应,自己释放,不同的microrna。某些microrna,例如,很少有核细胞在血小板(可能有深远的行动 76年]。不同的细胞可能存在不同的microrna的目标,要求一个更仔细的microrna的表达方法解释。我们将最具影响力构成了血管的细胞类型,以及microrna证明有一个角色在他们的病理生理学(图 3)。

microrna参与血管病理生理学。ECs:内皮细胞;VSMCs:血管平滑肌细胞;SIRT1:沉默交配类型信息监管2同族体;ITGA5:整合素亚单位 α5;JAK1: Janus激酶1;KLF: Kruppel-like因素;ELK1: ETS ELK1 domain-containing蛋白质;PPAR α:过氧物酶体proliferator-activated受体 α;SPROUTY2: sprouty蛋白2;SEMA6A: semaphorin-6A;SPRED1: sprouty-related EVH1 domain-containing蛋白1;GATA2: GATA-binding蛋白2;p21 PAK4: protein-activated激酶4;PI3KR2: phosphatidylinositide 3-kinase调节亚基2;VCAM1:血管细胞粘附分子1;低氧诱导因子:低氧诱导因子1;ZEB1:锌指E-Box绑定同源框1; PTEN: phosphatase and tensin homolog; PDCD4: programmed cell death 4; CAMK2D: calcium/calmodulin-dependent protein kinase II delta; PDGF: platelet-derived growth factor; ACE: angiotensin-converting enzyme; KIT: v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog; CDKN1B: cyclin-dependent kinase inhibitor 1B.

 7.1。内皮细胞

mir - 17 ≈92、-21、-23 ≈27 ≈24、-126、-143、-145和-146有最广泛的记录在内皮细胞生理和病理 77年- - - - - - 82年]。交互的microrna与ECs影响细胞的血管生成、发芽和通过血管重塑功能 SIRT1,整合素亚单位 α5 ( ITGA5),Janus激酶1 ( JAK1)(mir - 17 ≈92)( 67年, 77年, 79年, 80年),Sprouty蛋白2 ( SPROUTY2)和Semaphorin-6A ( SEMA6A)(miR-23和-27年) 80年),Sprouty-related EVH1 domain-containing蛋白1 ( SPRED1),phosphatidylinositide 3-kinase调节亚基2 ( PI3KR2/ p85/ β ),血管细胞粘附分子1 ( VCAM1)(mir - 126) [ 44]。miR-21抑制EC炎症通过过氧物酶体proliferator-activated受体 α( PPAR α )[ 81年]。通过GATA-binding miR-24介导EC凋亡蛋白2 ( GATA2)和p21 protein-activated激酶4 ( PAK4)( 82年]。内皮细胞衍生miR-143/145可以抑制ETS domain-containing蛋白质Elk1 ( ELK1),4 (Kruppel-like因素 KLF4),和钙/ calmodulin-dependent蛋白激酶2δ( CAMK2d在VSMCs) 77年]。如何建立这种沟通已经发展成为自己的独立的小的研究领域。

EC伤害触发释放内皮细胞衍生微粒(emp) [ 83年]。emp有一系列的功能在血管内稳态,如凝血、炎症、血管内皮功能,血管生成( 83年)和富含microrna,尤其是mir - 126 ( 84年]。詹森等人的最近的工作表明,mir - 126减少循环emp的2型糖尿病与非糖尿病患者控制和有助于EMP-mediated靶细胞的再生 在体外和 在活的有机体内( 84年]。是什么还有待调查,如果治疗调整mir - 126包含EMPs患者2型糖尿病可以逆转血管病理观察到这种疾病。其他组织也表明,内皮mir - 126的损失是2型糖尿病等离子microrna的签名的一部分,正如前面所提到的( 44]。

另一个组件在血管修复内皮祖细胞(epc)。通过旁分泌的路线,这些循环CD34 + / CD133 + VEGFR2 +不成熟的造血细胞可以编排的反应内皮损伤( 85年, 86年)和EPC函数可以解释,在某种程度上,他汀类药物在心血管疾病的有利影响 87年]。循环内皮祖细胞的2型糖尿病患者,miR-21, -27 a, -27 b, -126年和-130年一个表达下调( 88年]。mir - 130抑制内皮祖细胞减少了扩散,迁移,这些细胞的集落形成 在体外。Runt-related转录因子3 ( RUNX3)是一种直接的目标mir - 130 a和减少Runx3蛋白水平救援EPC增殖,集落形成和迁移。在这些特定的细胞,这些影响可能会诱发mir - 130 a ( 88年]。

不知名的内皮细胞行为的调节器miR-10a,促进电子商务通过抑制炎症同源框A1 ( HOXA1),增殖作用3激酶7 ( MAP3 K7), β-transducin重复包含E3泛素蛋白连接酶( BTRC),mir - 210, proangiogenic microrna的抑制ephrin-A3 ( EFNA3)[ 70年, 89年]。另一侧,microrna mir - 221年和-222年,代理 v-kit Hardy-Zuckerman 4猫肉瘤病毒致癌基因相同器官(装备)配体( KITLG5)和转录信号传感器和催化剂( STAT5A),抑制血管生成( 90年, 91年]。 在体外实验HUVECs最近发现mir - 503作为管理者EC周期的进展通过磷酸酶细胞分裂周期25 ( CDC25A)和细胞周期蛋白E1 ( CCNE1)[ 92年]。在内皮功能障碍的早期阶段,mir - 146 a参与炎症的规定,主要是针对toll样受体通路信号( 93年]。有趣的是,mir - 146 a也涉及初始阶段nonobese糖尿病1型糖尿病的老鼠,作用于NF - κB反应的基因 β细胞( 55]。

 7.2。血管平滑肌细胞

动脉粥样硬化斑块进展的特点是VSMCs迁移到损伤( 20.]。他们创造的纤维帽促进斑块的稳定性。VSMC与炎性环境相互作用导致的低密度脂蛋白胆固醇积累和活性氧生成,以及VSMC凋亡,加重炎症反应和导致斑块破裂。VSMC生存、增殖、迁移和改造由mir - 143年和-145年通过他们的目标 KLF4和5, ELK1, CAMK2D血小板源生长因子( PDGF),血管紧张素I转换酶( 王牌)。miR-21抑制 PTEN和程序性细胞死亡4 ( PDCD4)和抑制细胞凋亡调节b细胞慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤2 ( BCL2),从而促进VSMC增殖,血管疾病的小鼠模型的验证机制( 94年, 95年]。mir - 221和mir - 222有助于VSMC由针对酪氨酸受体激酶去分化和增殖 工具包,以及 CDKN1B和 CDKN1C( 96年, 97年]。 在网上分析表明,mir - 133可能有可能阻止VSMC表型转换通过转录因子sp 1 ( 98年]。

 8。lncRNAs和糖尿病

全基因组关联研究已经确定了 反义INK4轨迹的非编码RNA( ANRIL),lncRNA发现在2007年和与神经系统肿瘤( 99年),作为冠状动脉疾病的易感性的遗传位点,颅内动脉瘤,2型糖尿病( One hundred., 101年]。其宿主基因座,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2 a和2 b ( CDKN2A / B),为肿瘤抑制基因编码。这其中牵扯到的人 ANRIL可能会影响细胞衰老和复制的功能,从而影响这些疾病的分子机制( 102年]。在人类外周血单核细胞(PBMCs)和单核细胞的细胞系MonoMac, ANRIL,遵循其核心序列称为Alu主题,展示了绑定到染色质修改中包含不同的蛋白质复合物polycomb压制复杂(PRC)基因。抑制和激活函数atherosclerosis-related影响细胞功能,如附着力、增殖,凋亡,也许令人惊讶的是 CDKN2A / B( 103年]。

>有1100人 β细胞lncRNAs。他们中的一个重要组成部分 β细胞的分化和成熟的项目。 HI-LNC25例如,调节GLI-similar fincer锌蛋白3 ( GLIS3)mRNA,胰岛转录因子。另外两个lncRNAs KCNQ1OT1和 HI-LNC45分别是——人类2型糖尿病胰岛细胞表达下调。两个lncRNAs地图内建立2型糖尿病易感性位点普洛斯彼罗同源框1 ( PROX1)和Wolfram综合症1 ( WFS1)[ 104年]。

lncRNAs在老鼠基因组中扮演一个角色在老鼠VSMCs血管紧张素ⅱ的反应。lncRNAs相关 Lnc-Ang26, Lnc-Ang383, Lnc-Ang58, Lnc-Ang219, Lnc-Ang202, Lnc-Ang249, Lnc-Ang362。 Lnc-Ang362是一个宿主基因mir - 221和mir - 222,这意味着这些microrna cotranscribed lncRNA和切除。mir - 221和mir - 222 microrna知名调节VSMC增殖( 43]。

 9。摘要和结论

2型糖尿病心血管并发症及其伴随的快速增长需求的新的治疗策略。调节基因表达的广泛可能性使用各种亚型ncRNAs现在的伟大机会战斗相关的疾病的负担。然而,在由调制ncRNA开始治疗的患者,他们的行动的深入机制和监管必须完全理解。ncRNA交互,翻译人类,药物输送,不相干的副作用,和其他许多挑战仍然需要彻底的基础和转化的研究。然而,利用现代技术(如微阵列,RNAseq)使我们发现ncRNA疾病的监管,使小说在心血管疾病治疗方案的识别更迅速比传统药物设计的途径。这可能让我们接近一个迅速扩张的全球卫生问题的解决方案2型糖尿病及其相关疾病。

 承认

作者要感谢,感谢他们的支持资助机构,卡罗林斯卡研究所心血管计划职业发展格兰特,瑞典Heart-Lung-Foundation(20120615),和Ake Wiberg基金会(Lars Maegdefessel所有)。

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