赛宝松治疗和恢复试验（STAR-T）：研究方案辅助治疗辅助药物管理使用治疗药物监测和应急管理阿片类药物的随机对照试验GydF4y2Ba

抽象GydF4y2Ba

介绍GydF4y2Ba。阿片样物质治疗辅助（OAT）与叔丁啡（BUP）是一线医疗保养介入非法和处方阿片使用障碍（OUD）。在许多诊所，阿片类药物分配数天后自我管理。这提供了灵活性，但患者可能危及因为不依从或药物分流OAT的有效性。OAT可以在此安排下交付作为一个完全监督的介入，但许多患者中断治疗和分配成本可能过高。另一种方法是让患者接受带回家的剂量队伍通过使用治疗药物监测（TDM）旁边小便不利药物筛选（UDS）提供禁欲的证据医药管理框架的指导OAT坚持。TDM，建议监测与BUP坚持，但它并没有在OAT计划和评估研究至今得到了应用。GydF4y2Ba方法GydF4y2Ba。Suboxone治疗和恢复试验(STAR-T)是一个单点、16周、平行组、随机对照试验。本研究的目的是确定包括TDM和UDS在内的药物管理框架的有效性，以使登记在门诊OAT的患者(使用丁丙诺啡/纳洛酮[舌下膜制剂;向左/ NX-F;接受逐步的带回家的剂量。在住院期间病情稳定后，对服用违禁药物或处方乌德的成人参与者分配(1:1)接受(1)基于TDM、UDS和应急管理协议(实验组)的BUP/NX-F和UDS(对照组)的带回家剂量的BUP/NX-F和药物管理(实验组)或(2)BUP/NX-F和UDS(对照组)。主要结果是16周内UDS阴性的平均百分比。次要的结果是治疗的保留，定义为完成16周的燕麦没有中断。将对参与者特征、临床数据和结果之间的相关性进行探索性分析。GydF4y2Ba结论GydF4y2Ba。提供BUP / NX-F带回家的剂量对坚持和阿片类戒断队伍可以使OAT能够灵活有效地交付。GydF4y2Ba试验注册GydF4y2Ba。GydF4y2BaISRCTN41645723GydF4y2Ba回顾是注册于15/11/2015。GydF4y2Ba

1.简介GydF4y2Ba

每年的死亡率非法使用阿片类药物人群中为1％，速率10倍大于普通人群[GydF4y2Ba1GydF4y2Ba]。一线的、有证据支持的阿片类药物依赖治疗[GydF4y2Ba2GydF4y2Ba]或阿片样物质使用障碍[GydF4y2Ba3GydF4y2Ba]（OUD本文中）是口服美沙酮或舌下片剂丁丙诺啡（BUP）维护[GydF4y2Ba4GydF4y2Ba]。平均而言，这种阿片类药物辅助治疗(OAT)与有临床意义的非药物阿片类药物使用抑制和药物注射相关[GydF4y2Ba五GydF4y2Ba]。研究表明，服用丁丙诺啡/纳洛酮(BUP/NX)的患者80%或以上的时间有10倍的机会戒除海洛因[GydF4y2Ba6GydF4y2Ba]和那些被视为符合BUP用药提供多种阿片样小便不利屏幕[GydF4y2Ba7GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

OAT的有效性是通过处理不粘附及导流受阻，处方比剂量需要降低[GydF4y2Ba8GydF4y2Ba]，并且还提前中止[GydF4y2Ba9GydF4y2Ba]。配药政策可能会影响这些负面结果。药物可在直接监督下或灵活管理，让患者有机会接受“带回家”剂量的自我给药，视坚持服药情况而定，并提供非法阿片类药物戒断的证据[GydF4y2Ba10GydF4y2Ba，GydF4y2Ba11GydF4y2Ba]。仅在监督下分配药物的固定策略基本上减少药物分流的可能性;但是这可能证明不受欢迎的患者中，导致辍学[GydF4y2Ba9GydF4y2Ba]。配药成本也可能是许多临床服务[望而却步GydF4y2Ba12GydF4y2Ba]。患者采用灵活的计量和行为的强化反应良好的药物管理框架（应急管理[CM]与良好的附着性相关[GydF4y2Ba11GydF4y2Ba]），尽管仍有药物转移的风险[GydF4y2Ba9GydF4y2Ba]。目前的证据显示了固定和柔性OAT在减少阿片样物质的使用或在治疗增强保持处方实践之间没有差别。这方面的证据不过被判定为低质量的[GydF4y2Ba13GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

几个患者的特征与亚最佳OAT响应相关联。年轻的患者[GydF4y2Ba14GydF4y2Ba]和那些与不稳定的外壳[GydF4y2Ba15GydF4y2Ba]往往有治疗中断的风险较高。共同发生的精神障碍为40〜55％的患病率在这项临床人口[GydF4y2Ba16GydF4y2Ba]，可能与治疗反应不佳有关[GydF4y2Ba17GydF4y2Ba]。尤其是，抑郁症和焦虑症往往报告预测治疗中断[GydF4y2Ba18GydF4y2Ba]和使用海洛因[GydF4y2Ba18GydF4y2Ba]。人格障碍（特别是边缘型人格障碍）与物质使用治疗预后不良相关联GydF4y2Ba19GydF4y2Ba])。已观察到一种冲动性人格特征可预测SUD治疗不完成[GydF4y2Ba20GydF4y2Ba]。睡眠障碍与日间功能障碍在海洛因使用人口其可以在治疗危及患者啮合[相关GydF4y2Ba21GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

丁丙诺啡和纳洛酮（BUP / NX;比为4：1;和舌下薄膜制剂[生物学等同; BUP / NX-F为快速溶解开发]）已经开发了用于维护与OAT抑制非法阿片注入的可能性的目的（因为阿片样物质拮抗剂纳洛酮可能引起阿片戒断）和最大化粘附（因为BUP / NX-F是非常难以去除一旦放在舌头下面）。与此相反，以单声道BUP治疗，有证据表明，这些可替换的制剂在导流递送进一步降低[GydF4y2Ba22GydF4y2Ba]。A'药丸或药物计数的实践也已建议，以提高用药依从[努力的一部分GydF4y2Ba23GydF4y2Ba]但是，迄今为止，没有报道的随机对照试验。GydF4y2Ba

治疗药物监测（TDM）是一种患者为中心的和精密医工具涉及定量和药物血液浓度与解释必要剂量的调整，以优化治疗结果[GydF4y2Ba24GydF4y2Ba]。它在神经精神病学被应用到增强抗癫痫药的结果[GydF4y2Ba25GydF4y2Ba]，抗精神病药[GydF4y2Ba26GydF4y2Ba]，和情绪稳定剂[GydF4y2Ba27GydF4y2Ba]和用于监测药物 - 药物相互作用[GydF4y2Ba28GydF4y2Ba]。在OAT TDM的潜在价值已被确认为符合性监测[GydF4y2Ba24GydF4y2Ba]尚未有关于应该如何实现临床也有过没有发表的临床试验中没有共识或指南。GydF4y2Ba

在此背景下，本研究将确定TDM、尿液药物筛选(UDS)和CM给药的有效性。据我们所知，目前还没有在燕麦中使用这些辅助成分的试验。在本研究中，我们描述了一项随机对照试验的设计、方法、程序、优势和局限性，以确定具有BUP/NX-F的OAT辅助药物管理方案的临床有效性。GydF4y2Ba

2.方法GydF4y2Ba

2.1。研究设计，人口和环境GydF4y2Ba

的赛宝松治疗和恢复试验（STAR-T）是单中心，16周干预门诊，双臂，务实，第四阶段随机对照OAT和辅助TDM为OUD的试验。研究人群是成人（≥18岁）与当前OUD。GydF4y2Ba

这项研究的设置是由国家康复中心（NRC），阿布扎比，阿拉伯联合酋长国工作的专家OUD治疗和护理方案（UAE; www.nrc.ae）。在阿联酋，使用和组合使用海洛因，吗啡，和非法曲马多是最普遍的[GydF4y2Ba29GydF4y2Ba，GydF4y2Ba三十GydF4y2Ba]。的NRC处理程序包括用于评估和医疗和心理健康合并症管理与（聚）物质和酒精使用障碍[住院单元GydF4y2Ba29GydF4y2Ba-GydF4y2Ba31GydF4y2Ba]。在2002年，引入了NRC OAT与BUP与住院单元进行感应和稳定过程。然而，随着2011年的有关用药分流的担忧，NRC暂停了所有新入院到OAT从目前的研究开发和成果正在申请中。GydF4y2Ba

继护理方案为OAT标准，所有参与者将第一个完整的住院治疗（四个星期）来实现对BUP / NX-F医疗监督撤军和稳定，并估计BUP消除率（EL.R）。研究招生和前出院后，参与者将被随机分配（1：1：使用在线服务随机[GydF4y2Ba32GydF4y2Ba]与无分层）至实验组（即立即接收16周门诊病人BUP / NX-F维护，标准个案管理，并用TDM监测和CM manualised辅助药物管理的），或对治疗照常，对照组（仅立即接收BUP / NX-F和标准病例管理和通常的药物管理）。使用持续的药物管理，TDM和CM协议，参加实验组就能获得四个星期药物对带回家的基础。所有参与者都将继续16周如常后接受持续治疗。GydF4y2Ba

该试验将遵循世界医学协会的赫尔辛基宣言的伦理原则，研究涉及人类受试者，并与ISRCTN（注册号：GydF4y2Ba41645723GydF4y2Ba）。这项研究将坚持卫生署阿布扎比[医学研究指南GydF4y2Ba33GydF4y2Ba]和实用随机对照试验的CONSORT指南扩展[GydF4y2Ba34GydF4y2Ba]。良好的临床实践培训将在阿联酋和英国国王的健康伙伴临床试验提供办公室（GydF4y2Bahttps://www.khpcto.co.ukGydF4y2Ba）。GydF4y2Ba

该研究方案，参与者信息表（描述研究原理，设计和程序），参加者同意书和临床研究的形式已通过国家康复中心的机构审查委员会，阿布扎比（编号：NRC /二千〇一十四分之二;授予2014年4月，第一次参加就读于2014年9月15日）。GydF4y2Ba

2.2。研究的目的GydF4y2Ba

这种务实研究的主要目的是确定是否BUP / NX-F与辅助TDM仅在门诊治疗期间减少阿片样物质的使用条款在临床上是优于BUP / NX-F。GydF4y2Ba

除了确定上OAT保留组间差异，有两个二次探查目标：（1）以确定是否有与会者人口统计，二BUP参数（消除速率和剂量），和阿片样物质的使用和治疗保留之间的关联;和（2），以确定是否有患者心理社会功能和使用阿片类药物和治疗保留之间的关联。GydF4y2Ba

STAR-T还包括探索健康的经济（成本效益和成本效益）评估。该研究的这一部分进行说明，并分别报告。GydF4y2Ba

2.3。参加资格及报名程序GydF4y2Ba

这项研究的参与者纳入和排除标准汇总表GydF4y2Ba1GydF4y2Ba。在入院前对患者进行研究资格筛选，以确定其是否符合研究条件。GydF4y2Ba

2.4。研究评估GydF4y2Ba

以下措施是在随机化之前（基线）在门诊治疗阶段（记录，如图括号;参见表GydF4y2Ba2GydF4y2Ba为摘要）GydF4y2Ba

2.4.1。尿液药物屏幕（与确证试验;基线和每门诊诊）以及BUP水平测定（见第GydF4y2Ba2.7GydF4y2Ba对于用药频率）GydF4y2Ba

5分钟，定点护理免疫UDS试验将使用的是美国FDA批准和临床实验室改进修正案（CLIA）豁免尿以下药物屏幕：阿片类药物（吗啡非法海洛因），丙氧芬，曲马多，羟考酮，苯并二氮类，三环抗抑郁剂，精神兴奋剂（d-苯丙胺，甲基苯丙胺，MDMA，可卡因），大麻素类，苯环利定，和BUP。所有尿样都在监督下收集，并积极屏幕采用气相色谱 - 串联质谱法在实验室送去验证分析。进行检测，并通过液相色谱 - 串联质谱法（Schimadzu科学仪器）与猛禽C18分析柱（Restek公司公司; 9304A12）定量BUP水平。GydF4y2Ba

2.4.2。临床阿片戒断量表（COWS [GydF4y2Ba35GydF4y2Ba];请参阅表GydF4y2Ba2GydF4y2Ba）GydF4y2Ba

奶牛是由临床医师管理的11个项目的量表，用于评估阿片类药物戒断症状和体征(得分越高表示阿片类药物戒断越严重)。GydF4y2Ba

2.4.3。瞳孔反射（PLA公司2000; Neuroptics，GydF4y2Bahttps://neuroptics.comGydF4y2Ba;请参阅表GydF4y2Ba2GydF4y2Ba）GydF4y2Ba

手持相机捕捉三个瞳孔反射[GydF4y2Ba36GydF4y2Ba]：（1）最大瞳孔直径读数曝光之前光（前收缩）。（2）最小瞳孔直径读数暴露于光（收缩后），和（3）的最大和平均收缩速度，瞳孔直径的扩张速度和时间以75％的回收率。GydF4y2Ba

2.4.4。患者健康问卷（PHQ-9GydF4y2Ba37GydF4y2Ba];请参阅表GydF4y2Ba2GydF4y2Ba对于用药频率）GydF4y2Ba

所述PHQ-9是作为验证，自我管理9项量表记录的根据使用在过去两周响应的DSM-IV标准的抑郁症抑郁症相关的症状的频率。所述PHQ-9的屏幕为轻度，中度，重度中度，重度抑郁症在分别的5，10，15，和20的截断。经过验证的阿拉伯文版从PHQ采石网页下载[GydF4y2Bawww.phqscreeners.comGydF4y2Ba在本研究中使用。GydF4y2Ba

2.4.5。广泛性焦虑症（GAD-7 [GydF4y2Ba38GydF4y2Ba];请参阅表GydF4y2Ba2GydF4y2Ba对于用药频率）GydF4y2Ba

gad7是一个有效的、自我管理的7项量表，根据DSM-IV焦虑标准记录焦虑相关症状的频率，使用过去两周的反应。gad7分别在5分、10分和15分时检测轻度、中度和重度焦虑。经过验证的阿拉伯文版从PHQ采石网页下载[GydF4y2Bawww.phqscreeners.comGydF4y2Ba在本研究中使用。GydF4y2Ba

2.4.6。巴勒特冲动量表（BIS-11 [GydF4y2Ba39GydF4y2Ba];请参阅表GydF4y2Ba2GydF4y2Ba对于用药频率）GydF4y2Ba

在BIS-11是一种经过验证，30项自填问卷，评估3个冲动subtraits：nonplanning，电机和关注。项的额定四点量表（“从不”始终;得分为0至4总分范围：0至120）。得分越高，表明较高的特质冲动。GydF4y2Ba

2.4.7。人格障碍筛选（PDS [GydF4y2Ba40GydF4y2Ba];请参阅表GydF4y2Ba2GydF4y2Ba对于用药频率）GydF4y2Ba

PDS是经过验证的，临床医生给药的34项“真”，“假”，或“不知道”的清单。得分如下ICD-10标准以筛选人格障碍的三个簇：簇A（奇数或偏心），聚类B（边缘型人格）和群集C（急人格）。GydF4y2Ba

2.4.8。成瘾严重程度指数（ASI-精简版版本[GydF4y2Ba41GydF4y2Ba];请参阅表GydF4y2Ba2GydF4y2Ba对于用药频率）GydF4y2Ba

该ASI-精简版是一个有效的，半结构化面试给予成果评价工具，评估7瘾轻重域在过去的30天（医疗，就业和社会地位;酒精使用;用药;家庭;法律和心理健康）。该工具生成用于每个域一个综合评分（范围从“0至1”），得分越高表明更高问题严重性。GydF4y2Ba

2.4.9。工作及社会适应量表（WSAS [GydF4y2Ba42GydF4y2Ba];请参阅表GydF4y2Ba2GydF4y2Ba对于用药频率）GydF4y2Ba

WSAS是一个有效的，5个项目的自我报告量表，测量由临床问题引起的个人、社会和职业损伤(本研究中为OUD)。每项按8分制评分(“0”[无减值]至“8”[全减值];总分范围:0到40分)。评分为“10至20分”表示严重的损伤，评分为“21至40分”表示严重的损伤。GydF4y2Ba

2.4.10。匹兹堡睡眠质量指数（PSQI [GydF4y2Ba43GydF4y2Ba];请参阅表GydF4y2Ba2GydF4y2Ba对于用药频率）GydF4y2Ba

的PSQI是经过验证的，自我管理的工具，用于评估睡眠质量在七个类别与额定上的3点量表（总得分0〜27）项。得分越高，反映了糟糕的睡眠质量和截止分数睡眠障碍是“5”。已公布的阿拉伯语版本由苏莱曼和他的同事在2010年[GydF4y2Ba44GydF4y2Ba]将会被使用。GydF4y2Ba

2.4.11。明尼苏达可卡因渴求量表（MCCS [GydF4y2Ba45GydF4y2Ba];请参阅表GydF4y2Ba2GydF4y2Ba对于用药频率）GydF4y2Ba

该MCCS是一个经过验证，5项规模测量以下几个方面的渴求：强度，持续时间，频率，改变从上周/天，和药物如何帮助。该MCCS被用于记录“阿片类药物”（MOCS）本研究。GydF4y2Ba

2.5。患者教育和药物管理材料GydF4y2Ba

将以下材料开发，以支持试行和保真度：GydF4y2Ba

（1）药物教育传单GydF4y2Ba。关于如何使用BUP / NX-F的教育材料，为患者用药教育发展[GydF4y2Ba46GydF4y2Ba]并按照卫生和人类服务，药物滥用，美国能源部和精神健康服务管理局[发表BUP临床实践GydF4y2Ba37GydF4y2Ba];GydF4y2Ba

（2）应急卡GydF4y2Ba。作为安全措施，一个钱包大小的硬卡是为医疗专业人士谁参加的紧急指定的BUP / NX-F处方状态参与者开发;GydF4y2Ba

（3）病人的日记/“恢复护照”GydF4y2Ba。一张护照尺寸的日记被开发了一种基于病人健康的合作模式[GydF4y2Ba47GydF4y2Ba]，自我管理，和CM的原则包括自我评估材料，日志的BUP / NX-F给药，和日志UDS和结果诊所就诊的（由参与者和家庭成员验证）;GydF4y2Ba

（4）患者咨询清单GydF4y2Ba。一个19项清单开发指导用药咨询[GydF4y2Ba48GydF4y2Ba];和GydF4y2Ba

（5）药物管理手册GydF4y2Ba。手动的开发是为了结构实验组药物管理会议。这是基于对酒精的美国选拔赛[材料开发GydF4y2Ba49GydF4y2Ba]及阿片类药物治疗[GydF4y2Ba50GydF4y2Ba]并且包括监视形式个体化的干预和文本，以指导与患者临床医生的相互作用。GydF4y2Ba

2.6。程序GydF4y2Ba

2.6.1。丁丙诺啡/纳洛酮诱导和稳定GydF4y2Ba

入院到住院单元的第一天，参加者的瞳孔的反射将被测量到用于监测渴望和药物响应提供一个基准。然后，在停药的第一个标志，一个为期三天或五天监督BUP / NX-F感应将展开，分别吗啡/海洛因使用障碍或药物OUD，个人。较长的诱导期，后者反映了这些产品相比，海洛因的相对较长的半衰期。GydF4y2Ba

BUP/NX-F的初始剂量为2至4毫克，将用于那些奶牛得分<10的奶牛。在开始的4小时内，将密切观察受试者是否有突然戒断的迹象，并定期监测瞳孔反射和评估奶牛。参与者的剂量将在头24小时内增加2至4毫克，最多增加8毫克。在诱导的第二天，剂量将增加4至6毫克每4至6小时，最大24毫克每天。GydF4y2Ba

当奶牛的评分低于5分时，参与者将被转移到“早期恢复单元”的一个逐步下降的阶段，以实现BUP/NX-F稳定。每个参与者将被分配到一个个性化的剂量计划(即，daily, alternate-day [Alt-D] or thrice-weekly [TIW]) followed by further dose adjustment as required. Those who continue to report distressing opioid craving or do not tolerate their dosing schedule satisfactorily will be transferred to another (usually more frequent) schedule. The published correlation of patient characteristics and BUP/BUP/NX maintenance doses [51GydF4y2Ba，GydF4y2Ba52GydF4y2Ba]将作为该方案的理论基础和日常的，或24小时总剂量，以实现COWS分数所需的5将用于<作为估计非每日剂量的参考。GydF4y2Ba

Alt-D计划为3×48小时剂量和1×24小时剂量。TIW计划为2×48小时剂量和1×72小时剂量(以32 mg为上限的3×24小时剂量计算)[GydF4y2Ba53GydF4y2Ba，GydF4y2Ba54GydF4y2Ba]。通过非法注射状态(即，participants injected street heroin/morphine will receive daily doses and noninjected heroin and morphine users received alternate daily doses) while prescription opioid users (nonpolysubstance users) will receive TIW doses. Additionally, participants with severe psychiatric comorbidity, polysubstance use, or a body mass index (BMI) of ≥30 will be placed on the next higher frequency schedule (e.g., from TIW to ALT-D). Fine dose adjustments will be guided by self-report participant comfort, sleeping, craving, and pupil reflexes. Participants continuing to observe craving and or signs of withdrawal will be transferred to the next frequent dosing schedule towards the daily schedule as illustrated by Figure1GydF4y2Ba。GydF4y2Ba

2.6.2。估算丁丙诺啡消除速率常数GydF4y2Ba

一个BUP的维护/ NX-F剂量而不改变两周将采取指示BUP稳态浓度（SSC）[GydF4y2Ba55GydF4y2Ba]已经实现参与者接收每日或者Alt-d给药时间表。将需要21天（或等同的9个剂量）的较长期间实现SSC分配给参与者TIW。然后，申请一级动力学的功能（图GydF4y2BaS1GydF4y2Ba），该BUP EL.R将由估计GydF4y2Ba

（1）在第19天与第22天[峰值浓度，C-MAX]的剂量40分钟后测得的峰值BUP血浆浓度的检查;和GydF4y2Ba

（2）BUP波谷水平的检查测量前30分钟施用BUP / NX-F第21天一天和24（谷浓度，C-分钟）。2种谷浓度的复制将采取以确认SSC已经实现。这可能是另外的样品将需要拉动直到SSC被确认。一阶的药代动力学（PK）模型的准确可靠性预测BUP水平将被评估在所述第一15名参与者募集到在用于TDM内部先导研究的形式研究。在确认所有15名学员的PK模型的可靠性后，研究将继续进行明确的招聘和从试点结果将纳入研究分析。此步骤的实验室试验的细节和临床手术将单独提交。GydF4y2Ba

2.6.3。干预实验组GydF4y2Ba

在第一周的门诊护理中，分配给BUP/NX-F和TDM(实验)组的参与者将根据他们的剂量计划接受直接监督剂量。在这些访问中，参与者被要求随机提供至少三个阴性的UDS。如果参与者能够满足这一要求，CM协议将使他们能够在家接受为期一周的自我用药处方。在他们的处方被补充的回报，一个阴性的UDS将使参与者得到一个两周的处方，然后一个三周的处方。另一方面，如果参与者不能满足最初的要求(即，Ťhey fail to attend all appointments or provide at least three negative UDS) they will receive supervised dosing for another week (five days for daily dosing schedule and two days of take home for the weekend). At any point, a positive UDS will either hold the participants on five-day supervised dosing or step them down to this arrangement from the two-week or three-week dosing arrangement.

对于TDM元素，参与者已经能够挣两个星期拿回家后，处方，血液样本会被临床访视的实验室贴上了“观察到的浓度” BUP水平的测量过程中收集的。样本收集一天，与会者将严格不宜服用他们的BUP / NX-F剂量和分配将考虑药物由药房的数量为。血样收集，最后BUP的时间的确切时间/ NX-F截取剂量/给药，并且已建立的BUP EL.R将在一级动力学的函数被应用（图GydF4y2BaS1GydF4y2Ba）来预测标记为BUP的“预测浓度”参与者的浓度。如果所观察到的和预测的浓度值不超过15％不等，参与者将被归类为“粘附”。与会者谁是附着将被逐步增加到三周带回家的处方。所有非粘附参与者将逐步降低至一个星期带回家的处方。GydF4y2Ba

在随机的基础上，所有获得三周带回家的处方的参与者将被邀请在预定的两次就诊之间到诊所进行血液样本的BUP测试和UDS测试。不遵守或不节欲的参与者将逐步减少到两周的带回家的处方，而遵守和节欲的参与者将在下一次访问时收到一个四周的带回家的处方(试验允许的最大限度)。在门诊治疗期间，被评估为非依从性和非禁欲的参与者将被重新设置为监督剂量。GydF4y2Ba

在门诊治疗的第一周，二用药管理基础课程将被安排帮助参与者（1）理解服用BUP / NX-F规定的重要性，（2）意识到行动的BUP / NX-F机制，方法来监测戒断症状和不良事件;（3）识别并应对的渴望，以及（4）建立和维持动机禁欲。然后，药物管理维护期间将响应以下四个参与者的条件下提供：GydF4y2Ba

禁欲和粘附GydF4y2Ba。讨论召开加强和激励继续禁欲和坚持服药。处方带回家的剂量将延长逐步为最多四个星期。GydF4y2Ba

节制但不依从GydF4y2Ba。讨论是为了加强和激励持续的禁欲，提醒参与者关于坚持的价值，确定不坚持的来源和改善坚持的策略。将对商定的任务安排一次后续电话，并将把可带回家的剂量的处方减少一级。GydF4y2Ba

Nonabstinent但粘附GydF4y2Ba。讨论召开加强和激励坚持服药，并提醒参加者禁欲的价值。使用上下文和触发器将评估和预防复发的战略讨论。此外，并存状况和社会状况将转介配套服务进行评估。对于带回家剂量的处方将由一个水平逐步降低。GydF4y2Ba

Nonabstinent和非粘附GydF4y2Ba。如果被确定共现条件复发/推移的功能评估将被执行，转诊到适当的服务。家庭成员和亲密网络的参与将是寻求鼓励保留。参与者将被转移到五天监督BUP / NX-F剂量。GydF4y2Ba

2.6.4。干预对照组GydF4y2Ba

随机分配到TAU对照组参与者将接收BUP / NX-F根据每日给药偏好，每周两次，或每两个星期不替代强制性的监督给药期。在这一组中，带回​​家的剂量才会不遵循一个固定的协议来提供规定的负UDS的队伍。药物管理会议将不按照结构化手动和没有监督BUP水平将完成交付。表GydF4y2Ba3GydF4y2Ba对比之下实验组和对照组的干预措施。GydF4y2Ba

2.7。研究成果GydF4y2Ba

2.7.1。主要结果GydF4y2Ba

主要结果测量该研究将超过16周负阿片UDS（不含BUP）的计数。对于那些错过了UDS安排的约会将保守估算为阳性的阿片类药物。GydF4y2Ba

2.7.2。次要结果GydF4y2Ba

保留定义为无中断的16周门诊治疗的完成。谁错过三个连续的约会所有参与者都将被判定为已经停产处理。GydF4y2Ba

2.7.3。探索成果GydF4y2Ba

有一个在为期16周的治疗结束在心理社会功能的变化，从基线。有参加者人口统计，临床数据，BUP EL.R，和BUP / NX-F维持剂量与初级和第二结果的相关性。GydF4y2Ba

2.8。样本量计算GydF4y2Ba

鉴于研究的新颖性，样本量与参考相关文献CM估计间接由护理卓越（NICE临床指南51的英国国家研究所审查;附录15GydF4y2Ba56GydF4y2Ba]。该研究提供动力的80％，以检测3周阿片戒断的差作为由NICE三个试验中进行评估（有利于2.56 CM的比值比; 95％CI 1.76至3.72）。使用此合并效应，由15％的磨损，并用5％的双侧α抬升，据估计，92名参与者应分配给实验组和对照组。GydF4y2Ba

2.9。主要和次要结果的统计分析GydF4y2Ba

为整个人口和通过研究组的数据将被分析平均值，标准偏差，95％置信区间，以及范围。由于没有中期分析，所有统计分析将务实地根据意向性治疗原则进行。所有的分析将使用双面5％显着性检验来进行。固定效应Logistic模型将被应用来分析主要结果。要组之间的差异分析，学生GydF4y2BaŤGydF4y2Ba-将对正态分布数据或Mann-Whitney检验进行检验。对于主要结果，计划的敏感性分析将确定输入的或完整的案例的影响[GydF4y2Ba57GydF4y2Ba]。可替换地，报告观测到的阿片样物质的屏幕或实际屏幕而不插补组之间的差异进行分析。次要结果将使用比例风险回归模型和卡方检验将被执行组之间的差异来测量来评估。GydF4y2Ba

2.10。分析了探索性成果GydF4y2Ba

双变量相关性检验，探索与研究成果的相关性将被执行。具体而言，Pearson相关将应用于分类数据的连续和Spearman的Rho测试。展示显著的相关性以及那些对主要结果的潜在影响因素将研究使用一个简单的线性回归模型的预测能力。最后，对于混杂因素的影响分析将利用单变量分析来进行对于因素产生较高的相关性（> 0.5）。从基线秤或组内变化的平均变化将使用广义线性模型框架进行分析。采用配对GydF4y2BaŤGydF4y2Ba假定或者可选地Kruskal-Wallis检验正态分布其中-test将进行。使用偏置从基线变化的幅度将估计修正对冲的GydF4y2BaGGydF4y2Ba规模效应。组间平均差异将使用学生分析GydF4y2BaŤGydF4y2Ba-假设正态分布的检验或Mann-Whitney检验。GydF4y2Ba

3.治疗监测GydF4y2Ba

该研究将通过监督管理和安全委员会（MSC）和试验管理集团（TMG）。海安是一个独立的委员会，将每季度召开一次监测受试者招募，安全等方面，和实施过程。报告给MSC时，TMG将每两周见面，将重点研究每天的日常管理。不良事件的形式将记录类型，严重程度，启动和每个事件的结束日期，可能关联BUP / NX-F，以及所采取的行动和结果。应对不良事件将按照研究方案（表GydF4y2BaS.1。GydF4y2Ba）。的研究程序，数据收集和管理，以及治理委员会的功能的实现将每6个月审核。服药期间管理会话记录的材料的随机5％审计也将与根据需要提供附加的训练进行。GydF4y2Ba

4.招聘和研究现状GydF4y2Ba

STAR-T是一个持续不断的研究，开始招募参与者GydF4y2Ba2014年9月和数据分析的工作仍在进行中。GydF4y2Ba

5.讨论GydF4y2Ba

这种务实的研究将提供关于减少阿片类药物的使用和提高治疗保留个性化OAT的成果经验数据。个性化的护理是由根据用药依从，通过TDM数据判断，和吸毒的UDS判断调整BUP / NX-F“带回家的”药方承担。这种方法是假设的，优化的坚持和减少分流。本研究评估TDM的整合，提供阶梯BUP / NX-F“带回家的”反常规治疗。从这个研究结果将有助于目前依从性差，在分流的担忧限制了扩大OAT，以及高性价比监督的治疗[GydF4y2Ba12GydF4y2Ba]具有高治疗退出率[相关GydF4y2Ba6GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

除了前瞻性地将参与者分配到BUP/NX-F剂量计划之外，一种切实可行的替代方法是随机分配和稳定参与者，然后分析与每个剂量计划相关的参与者特征。另一方面，将TDM的药物依从性水平与UDS产生的药物依从性水平进行对比，考虑到两种方法的成本，会增强使用TDM的合理性。GydF4y2Ba

虽然EQ-5D [GydF4y2Ba58GydF4y2Ba]是在英国由国家研究所临床卓越（NICE）的健康效用计算的认可工具，EQ-5D不提供所需的灵敏度，以评估非急性演讲的心理健康障碍。这鼓励作者探索WSAS作为一个简短的和残疾的自我管理措施和负效用来估计生活质量（QOL）的变化。对于未来的研究中，我们建议WSAS针对像简表健康调查 - 阿拉伯语版本（QOL的标准衡量工具确认SF-36，[GydF4y2Ba59GydF4y2Ba]）GydF4y2Ba

血液是由TDM共识准则BUP [定量确定的生物基质GydF4y2Ba24GydF4y2Ba]。在血液中，BUP演示线性动力学和时间峰值浓度已经建立[GydF4y2Ba24GydF4y2Ba，GydF4y2Ba60GydF4y2Ba]。与此相反，进行尿中BUP的检测，但没有建议由于不稳定的间隙定量与BUP的大约30％尿中排出。同样重要的是，时间达到BUP峰浓度未建立尿不像血液[GydF4y2Ba60GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

所识别的强度允许的结果可推广包括膨胀的纳入标准和排除因子报告给最小化保留，例如，不稳定的外壳安排[GydF4y2Ba15GydF4y2Ba]。16周的时间可能是最佳的评估预防复发。在另一方面，24小时的行为[内时提供扩展的周转时间报告BUP水平可能会影响证明是最有效的基于CM干预的有效性GydF4y2Ba11GydF4y2Ba]。其他可能的限制包括应用非分层随机化，因为扩展的分层因素和街区包括居住城市;阿片类药物使用的类型和模式;多重药物使用;以及随之而来的焦虑、抑郁和冲动。保留限度的分类报告评估部分完成的潜在价值。在对保留治疗的定义缺乏共识的情况下，我们选择了最严格的保留治疗定义，即在不同的治疗点维持治疗的可及性，包括研究结束时[GydF4y2Ba61GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

数据可用性GydF4y2Ba

支持这一研究结果的数据可从NRC（www.nrc.ae），但限制适用于许可使用。目前的研究数据的可用性。材料的公共可用性不适用因侵犯病人隐私的担忧。然而，数据的服务或合理要求和NRC的许可的通讯作者。GydF4y2Ba

附加分GydF4y2Ba

变化作出的协议GydF4y2Ba。在EQ-5D被排除在研究实施的工具列表，并报告给IRB在2014年12月。GydF4y2Ba

安全报告，参加者退出和治疗停止规则GydF4y2Ba。所有不良反应记录。非致命性或生活threating事件中发现的反应后15天内报告。致命的或危及生命的事件立即在八天内上报附加信息的报道。不良事件根据表的规定管理GydF4y2BaS1GydF4y2Ba被评估的严重性和可能的​​关联与研究干预的水平。参与者可以随时退出治疗，退出的原因会被记录下来。与会者还可以从研究出于安全原因退出（例如，在严重不良事件和反应，或需要急性或重症住院手续医疗条件的情况下）。最后，决定提前停止审判可能会进一步采取新出现的数据。GydF4y2Ba

安全报告，参加者退出和治疗停止规则GydF4y2Ba。所有不良反应记录。非致命或生活threating事件中发现的反应后15天内报告。致命的或危及生命的事件立即在八天内上报附加信息的报道。不良事件根据表的规定管理GydF4y2BaS1GydF4y2Ba，以评估其严重程度和可能与研究干预的关系。参与者可以随时退出治疗，退出的原因会被记录下来。出于安全原因，参与者也可以退出研究(例如，在发生严重不良事件和反应时，或在需要急性或重症医院处理的医疗条件下)。最后，可能需要进一步研究新出现的数据，才能决定是否提前停止试验。GydF4y2Ba

同意GydF4y2Ba

不适用，因为手稿不包含任何个人的数据，无论是细节，视频或图像)。然而，参与这项研究的同意包括在科学出版物和会议报告中使用研究数据(图S3:阿拉伯语的同意表)。GydF4y2Ba

泄露GydF4y2Ba

这项研究并没有任何商业实体获得资金，没有拨款已经由主要资金机构颁发。国家康复中心（NRC）的研究场所和独立资助的研究。核管理委员会收到的学习材料（药物，床边血糖检测），或相关实验室检测费用的供给没有支持。总统事务部在阿联酋的奖学金办公室资助的教育费用。GydF4y2Ba

的利益冲突GydF4y2Ba

在过去的三年中，约翰·马斯登宣布从NHS英格兰和卫生与社会保健（监狱环境维持治疗阿片类药物使用障碍[OUD]）国家卫生研究所（NIHR英语系研究经费：随机对照试验库纳曲酮为OUD，和酒精使用障碍阿坎酸的随机对照试验），和NIHR生物医学研究中心的心理健康，在伦敦南部和莫兹利NHS心理健康信托基金会（SLAM的：随机对照可卡因新型认知疗法的试验使用障碍）。他有兼职工作的高级学术顾问为酒精，毒品，烟草和司法司，健康和福利局，卫生英格兰（PHE），是美国国家药物滥用研究所，中心临床学术顾问临床试验网络。约翰·马斯登宣布在IoPPN，并通过行动SLAM从Indivior成瘾从Indivior为三年，多中心目前的研究和不受限制的研究补助资金在IoPPN和SLAM无限制研究经费，随机注射长效丁丙诺啡的对照试验（从2019）。他曾获得酬金和芝加哥商业交易所从 - 雪兰诺差旅支持（2015年：肿瘤学医学教育）和利-洁时（2016：治疗OUD和PCM科学和马丁的对阿片类药物依赖的会议（2015 - 2018年的待遇改善治疗效果：和贡献主持））。他持有的股票没有在任何公司。所有其他作者宣称，他们没有利益冲突有关此协议。GydF4y2Ba

作者的贡献GydF4y2Ba

为研究干预最初的想法是由Hesham Elarabi设想。研究方案与所有作者输入写Hesham Elarabi和约翰·马斯登。统计分析计划是由Hesham Elarabi和约翰·马斯登发展。Hesham Elarabi和约翰·马斯登写手稿的初稿，之后输入所有作者Hesham Elarabi把决定提交发表。GydF4y2Ba

致谢GydF4y2Ba

作者好心承认他们的意见支持的总统奖学金办公室UAE（SCO）和国家康复中心，阿布扎比，参加他们的时间完成评估工具和沙塔尔Wanigaratne博士和艾哈迈德Elkashef博士。GydF4y2Ba

补充材料GydF4y2Ba

表S1。不良事件的管理。图S1。消除速率方程。GydF4y2Ba（GydF4y2Ba补充材料GydF4y2Ba）GydF4y2Ba

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