单克隆γ病和肾病患者的临床表现、肾脏组织病理学表现和转归

摘要

单克隆γ病与急性和慢性肾损伤有关。分泌的单克隆(M)蛋白的肾毒性与其生物学特性和血药浓度有关。目前对肾病患者中单克隆γ病的流行病学、临床表现和预后知之甚少。我们回顾性收集了所有患者的人口统计资料、临床表现和肾脏组织学病变(N = 1334) who underwent kidney biopsy between January 2000 and March 2017. Monoclonal gammopathy was detected in 174 (13%) patients with a mean age of 66.4 ± 13.1 years. The spectrum of monoclonal gammopathies comprised monoclonal gammopathy of undetermined significate (MGUS) (52.8%), multiple myeloma (MM) (25.2%), primary amyloidosis (AL) (9.1%), smoldering MM (SMM) (4%), non-Hodgkin lymphoma (NHL) (6.8%), and Hodgkin lymphoma (HL) (1.7%). Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) accounted for 6.5% in patients with MGUS and 14.2% in patients with SMM. Evaluation of kidney biopsy revealed that M-protein was directly involved in causing kidney injury in MM (93.1%). MM was the only gammopathy significantly associated with an increased risk of kidney injury (odds ratio [OR] = 47.5, CI 95%, 13.7–164.9; ）.虽然终末期肾病或透析的进展没有显着差异 ，单克隆γ病与死亡风险不同 在随访结束时。总之，单克隆γ病在肾活检患者中是常见的(13%)。m蛋白在癌前(56.8%)和恶性(43.2%)淋巴细胞增殖克隆中均有分泌。肾活检在鉴别MGUS(6.5%)和SMM(14.2%)患者的MGRS中起着关键作用。在单克隆γ病中，只有MM与活检证实的肾损伤显著相关。在单克隆γ病中，终末期肾病或透析的发生率相似，而NHL、MM和SMM的死亡率较高。

1.介绍

单克隆γ病是一种以血液中出现异常蛋白(称为单克隆(M)蛋白或副蛋白)为特征的临床疾病[1］．M-蛋白是完整的抗体，或通过病理淋巴抑制性克隆产生和分泌的任何链片段。M蛋白破坏细胞稳态的能力是不可预测的。它主要与其物理化学性质和血液浓度有关[2］．

从历史上看，M蛋白的肾毒性已与底层淋巴增生性疾病的恶性程度相关联。多发性骨髓瘤（MM），最常见的血液系统恶性肿瘤之一[3.，被广泛认为与肾脏疾病有关[4，5］．这种疾病的肾损伤主要依赖于m蛋白的过量产生。这被肾小球自由过滤，压倒了肾小管的再吸收能力，导致腔内沉淀，导致肾小管阻塞和炎症通路的激活[6］．

其他恶性淋巴细胞增生性疾病，如Waldenström巨球蛋白血症(WM) [7]及淋巴瘤[8，9[经常与肾损伤有关，可以呈现各种肾小球病变，包括M-IMMunoglobloblin沉积疾病，具有M-Immunoglobloblin沉积物的增殖性肾小球肾炎，以及冷冻纤维素血管血管炎。甚至克隆，它具有低倾向于恶性肿瘤和分泌少量M蛋白的倾向，可参与组织损伤，包括神经病变和自身免疫疾病以及肾病[10］．在该设置中，M-蛋白（直接机制）的组织沉积或活化的互补系统而没有组织沉积M蛋白（间接机制）可能导致肾损伤[11］．最近，肾脏学界创造了一个新术语:肾脏意义的单克隆γ病(MGRS)。MGRS的定义包括所有小b细胞或浆细胞克隆，这些克隆本身不符合细胞还原治疗的严格血液学标准，但通过m蛋白的产生暗示肾脏损伤[12］．最明显的例子是意义未确定的单克隆γ病(MGUS)，尽管可测的分泌副蛋白水平低，且罕见进展为MM，但它可能与肾脏病变有关[13］．对这一新病理实体的兴趣越来越令人兴奋地刺激了肾病学家和血液学医生，以重新评估这些小而明显惰性克隆的致病性。了解M-蛋白在肾损伤患者中的致病作用的热情因现象的罕见而升温。考虑到这些限制和文献中发表的数据的破碎化，我们探讨了单克隆血管病和肾病之间的关联，目的是定义患病率和临床表现以及这些疾病的结果，这些疾病在接受肾活检的患者中肾功能不全。

2.材料和方法

我们在摩德纳大学医院的肾病单位进行了回顾性研究。从2017年1月到2000年3月评估了所有活组织检查验证肾病的医疗图。在所有接受肾活检的患者中，我们只注册了患有蛋白质电泳检测到的血清M蛋白的患者（SPEP）随后以血清或尿液免疫固定表征。因此，从研究中排除了患有未经证实的单克隆血曲调的诊断患者。该研究议定书由摩德纳大学伦理委员会批准（CE / 1476）。

２.１.肾活检

使用光学显微镜（LM）和免疫荧光（IF）活检标本进行了研究。肾组织切片已经通过苏木精和曙红，高碘酸 - 希夫（PAS），高碘酸 - 乌洛托品银（琼斯）和Masson三色污渍评价。对于免疫荧光，低温恒温器切片用异硫氰酸荧光素缀合的兔抗人IgG，IgM抗体，IgA的，C3，补体C1q，κ（染色K.)，以及lambda (λ.)轻链。刚果红染色证实淀粉样沉积。原发性淀粉样变或轻链淀粉样变(AL)是通过轻链限制使用IF或免疫组织化学在另一个中心进行的。电子显微镜检查仅在病理医师指征时进行。如果组织学检查显示免疫球蛋白相关的肾脏病变伴有严重或轻微的if限制(限制血液中检测到相同的免疫球蛋白同型)，则认为单克隆γ病直接参与了肾脏病变的发病机制。铸型肾病、m免疫球蛋白沉积病、膜增生性肾小球肾炎伴m免疫球蛋白沉积、原发性淀粉样变或轻链淀粉样变(AL)均属于m蛋白相关性肾病组[11］．

2.2。数据采集​​和定义

在肾活检时收集人口统计学和实验室数据。全血细胞计数(白细胞、红细胞、血红蛋白和血小板)、血清钙、血清肌酐(sCr)、估计肾小球滤过(eGFR)(使用CKD-EPI方程计算)的数据[14]、蛋白尿、血清及尿m蛋白、血清m蛋白浓度、无血清轻链(FLC)。

蛋白尿主要通过尿蛋白与肌酐的比值来估计。

Nephrotic syndrome was defined as urine protein-to-creatinine ratio greater than 3 mg/mg and serum albumin less than 3.5 gr/dl. We considered AL amyloidosis and light chain deposition disease associated with MM in the presence of lytic bone lesions and other signs of over MM or plasma cells count greater than 30% in the bone marrow [15］．

急性肾损伤（AKI）提到肾功能突然减少。该定义基于以下标准：在48小时内增加≥0.3mg/ dl，或者从基线增加到≥1.5次的scr水平增加[16］．AKI的诊断不采用泌尿系标准。基线sCr与肾活检前最后一次sCr相对应。当没有可用时，我们考虑在入院时测量sCr。

肾功能严重损害提到肾功能急性恶化，血清SCR水平≥3mg/ dL。

根据血液学家的指征进行骨髓活检，在鉴定和鉴定血清m蛋白、影像学检查和流式细胞术后。

2.3。统计分析

正态分布的连续变量用均值和标准差表示。两组均值之间的差异用两组样本进行计算T.- 最低或Mann-Whitney测试。

采用单因素方差分析(One-way ANOVA)和Kruskal-Wallis检验(or One-way ANOVA on rank)进行组间多重比较。采用Tukey检验和χ2检验或Fisher精确检验分别确定所有可能配对的均值与类别数据的统计差异。通过Logistic回归分析计算比值比(OR)、95%置信区间(95% CI)和在预测直接肾损伤淋巴增生性疾病的价值。Logistic回归也被用来评估MM患者病理检查结果和严重肾功能损害之间的关联。值<0.05认为有统计学意义。所有分析均使用SPSS 23版本(SPSS, Inc.， Chicago, IL)进行。

结果

３.１.病人的特点

我们回顾了1334例因肾功能不全而接受肾活检的患者的图表。174例(13%)患者发现单克隆γ病，平均年龄为66.4±13.1岁。其中大部分为白种人(96%)，男性多于女性(67.2 vs. 32.8%)1）.与整个研究人群相比，单克隆γ病在50-79岁的患者中更为常见2）.

外周血中m蛋白表现为MGUS(52.8%)、MM(25.2%)、AL淀粉样变(9.1%)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)(6.8%)、阴燃MM (SMM)(4%)和霍奇金淋巴瘤(HL) (1.7%)1和图1）.m蛋白的检测与56.8%的恶性前淋巴增生性疾病和43.2%的恶性疾病相关。没有区别 年龄介于良性(5.3±13.7岁)和恶性淋巴增生性疾病(67.5±11.9岁)之间。

3.2。一开战

MGUS是最常见的单克隆γ病。在血清m蛋白阳性的患者中，估计其患病率为52.8%。

患者平均年龄为64.9±13.9岁，男性占62%3.）.

16例(17.3%)患者的组织学评估显示肾小球病变符合膜增殖性肾小球肾炎模式。4例患者继发于病毒性肝炎。进一步的肾脏疾病包括膜性肾小球病(16.3%)、终末期肾脏病(ESRD)(16.3%)、anca相关血管炎(8.6%)、感染性后肾小球肾炎(7.6%)、局灶性节段性肾小球硬化(5.4)和间质性肾炎(4.3%)。令人惊讶的是，IgA肾小球肾炎在这一组中比例偏低(1%)。

在四个患者（4.3％）中，MGU通过沉积轻链直接参与肾损伤的发展。在两种情况下，如果分析在肾小球损伤的膜上血管造型模式的设定中显示完整的免疫球蛋白限制。总体而言，与MGRS标准兼容的实质病变占所有少痛病例的6.5％。

在观察期末为5.4岁，37％的患者死亡（表4)， 32%的患者接受了替代肾治疗(表5）.

3.3。多发性骨髓瘤

MM是我们学习人口中的第二个最常见的血管病变。在44名受试者中检测到该疾病，平均年龄为66.9±12.9岁。MM在男性比女性更频繁（72.7与27.3％）。根据标准蟹（高钙血症，肾病，贫血和骨病），介绍的实验室试验显示血清钙9±1.1mg / dl，血红蛋白为10.2±1.6 gr / dl，75％的患者骨髓肿瘤病变，平均SCR为4.3±2.9mg / dL，对应于28.4.7±28.9ml / min的EGFR（表3.）.血浆细胞在骨髓活检中浸润占细胞的50％。大多数患者（81.8％）被肾功能严重损害，27.2％迫切肾脏替代疗法。在7名患者（15.9％）中，肾病的临床表现为肾病综合征，平均尿蛋白 - 肌酐比率范围为4.2-18.5mg / mg，与肾功能宽变异有关（SCR为1.01至6毫克/DL）。

轻链MM占该病例的34.1％，正如预期的那样，K轻链MM相比更为普遍λ.轻链MM（60％vs.40％）。M蛋白同样型是IgGK（22.7％），IgGλ.（15.9％），Igak（6.8％），IgAλ.(13.6%)和IgMk(6.8%)。93.1%的患者检测到Bence Jones蛋白。

肾脏活检标本的组织学评价表明铸肾病（68.1％），淀粉样变性AL（15.9％），轻链沉积病（6.8％），和间质性肾炎（9.1％）。Cast nephropathy was the only histological lesion associated with severe renal impairment (OR = 26.2, 95% CI, 2.8–245.5; ）(补充表1）.最后，所有组织学诊断的患者，与石膏型肾病不同，均有骨髓瘤骨病兼容的骨溶骨性病变。病死率高(52.3%)，超过三分之一的患者在随访期结束时出现ESRD(38.2%)(表)4和5）.

3．4．阴燃多发性骨髓瘤

7例(4%)患者诊断为SMM。平均年龄为71.8±11.9岁，男性患病率略高于女性(72.7% vs. 27.3%)。

根据SMM的定义，溶骨性病变，所有患者缺席。Hemoglobin and serum calcium were in the normal range, 12.3 ± 2.3 gr/dl and 8.6 ± 0.8 mg/dl, respectively (Table3.）.在就诊时，平均sCr为2.7±2.9 mg/dl (eGFR为43.5±30.3 ml/min)，蛋白尿为1.4±1.1 mg/mg。

血清m蛋白免疫固定检测到以下同型:IgGλ.（28.2％），IgGK（28.2％），IGMK（14.1％），IgAλ.(14.1%)， k轻链(14.1%)。在71.4%的患者中发现了本斯琼斯蛋白。骨髓活检显示平均浆细胞计数为18%。

肾活组织检查显示不同类型的肾小球疾病，包括膜增发性肾小球肾炎(28.5%)、间质性肾炎(14.2%)、轻链沉积性肾小球肾炎(14.2%)、急性肾小管坏死(ATN)(14.2%)、anca阴性血管炎(14.2%)和膜性肾小球肾炎(14.2%)。轻链限制仅在1例(14.2%)膜增殖性肾小球肾炎患者中被诊断。

3．5．霍奇金淋巴瘤

3例(1.12%)，平均年龄69.04±5.3岁。所有患者肾功能正常，平均sCr为0.93±0.07 mg/dl, eGFR为62.7.3±7.4 ml/min。平均尿蛋白/肌酐比值为0.3±0.2 mg/mg3.）.轻度蛋白尿存在于只有一个病人（尿蛋白与肌酐比率为0.5毫克/毫克）。本周蛋白是存在于只有一个病人。冷球蛋白血症性肾小球肾炎在患者（66.6％）和高血压性肾硬化三分之二发现了一个（33.3％）。

3.6。艾尔淀粉样变

淀粉样变性病，定义为原发性淀粉样变性或AL淀粉样变性，被诊断为16例（9.1％）。淀粉样变性是继发于MGUS（75％）和SMM（25％）。The mean age of the affected subjects was 66.34 ± 11.38 years and females were slightly more prevalent than males (53 vs. 46%).

sCr范围为0.5 - 4.5 mg/dl，平均水平为1.4 gr/dl，对应eGFR为56.5 ml/min。肾病综合征是最常见的表现(75%)。总体而言，患者表现为高蛋白尿(8.33±3.2 mg/mg)与低蛋白血症(2.74±0.84 gr/dl)相关(表3.）.

淀粉样变的诊断是通过检测肾小球系膜和毛细血管袢中无定形物质的沉积来完成的。刚果红染色证实淀粉样变的诊断，免疫组化分析发现相应的血清轻链。

3.7。非霍奇金淋巴瘤

12例(6.8%)单克隆γ病患者被诊断为NHL，其术语包括几种异质性淋巴增生性疾病。根据世界卫生组织分类[17]，淋巴浆细胞性淋巴瘤占41.6%，Waldenstrom氏巨球蛋白血症占30.7%，边缘区淋巴瘤占15.2%，弥漫大b细胞淋巴瘤占7.6%，间变性大细胞淋巴瘤占7.6%。在我们的队列患者中，男性性别与NHL完全相关(100%)。受试者平均年龄为72.6±9.6岁。肾功能变化非常大，sCr在0.85到6.35 mg/dl之间;平均sCr为2.4±1.6 mg/dl, eGFR为30.4±22.7 ml/min。12名患者中有5人在入院时患有肾病综合征。每日蛋白尿量为0.7 ~ 8.2 mg/mg, 24小时平均蛋白尿量为4.36±3.36 mg/mg。

最常见的单克隆蛋白为IgMk(66.6%)，其次为IgAλ、IgGk和IgMλ.占8.33%。边缘区淋巴瘤患者有循环双淋巴细胞m蛋白。

NHL受试者的循环m蛋白为0.6±0.4 gr/dl。在68.7%的患者中发现尿单克隆成分。

活组织检查标本的组织学评估显示淀粉样蛋白症（25％），用膜升压模式（16.6％），LCDD（25％），ANCA相关血管炎（8.3％），铸造肾病（8.3％）和高血压肾粥样硬化（8.3％））.在一种情况下（8.3％）Ig沉积物在肾小球损伤的膜上损伤模式的背景下限制相同的血清M蛋白。

3.8。组之间的比较

Kruskal-Wallis试验显示平均血清sCr水平 ，表皮生长因子受体 ，蛋白尿 ，血钙 ，血清白蛋白 ，白细胞计数 ，和血红蛋白 在群体之间存在统计学不同（表3.）.

由于M蛋白，淋巴抑制性疾病可变地与肾脏病变相关。患有NHL，MGU，MM，SMM和Al淀粉样症的患者的患者的M-蛋白相关的肾损伤占58.3％，6.5％，91.3％，14.1％和100％（表6）.除AL淀粉样变外，回归分析显示MM与肾脏病变风险增加47.5倍显著相关(95% CI, 13.7-164.9;P≤0.001)。

ESRD或透析的速度 和死亡 在随访结束时，单克隆性γ病患者中没有统计学意义。SMM(71.4%)、NHL(66.7%)和MM(52.3%)患者死亡率较高。

粗病死率差异无统计学意义 以及ESRD或透析的发生率 在患有单克隆射线病的人群中。Kaplan-Meier生存分析显示，单克隆γ病患者的生存差异有统计学意义 (图2)，并证实ESRD和透析的发生率无差异(图3.）.

4。讨论

最近的文献非常强调单克隆γ病作为肾脏疾病的潜在病因的致病作用。我们的研究表明，单克隆γ病是肾活检患者肾损害的常见诊断(13%)。单克隆伽玛病主要发生在50岁以上的受试者，70岁以上为高峰。在我们的患者队列中，我们诊断出MGUS、SMM、NHL、LH、MM和AL淀粉样变。MGUS是最常见的疾病。它占所有单克隆γ病的一半以上(52.8%)。然而，由于MM、HL和NHL占所有伽玛病的42.8%，恶性淋巴组织增生性疾病的患病率在我们的队列患者中令人惊讶地高。

除了这些疾病的恶性肿瘤之外，应在评估单克隆γ肠道时考虑M蛋白的肾毒性。M-蛋白质可能对肾上实质有害，即使它被惰性克隆分泌。M-蛋白肾毒性的病因机制严格依赖于分泌的帕拉普妥肽的特质性质。沉积m蛋白[18]和补体的活化[19是单克隆γ病相关肾脏病变发病的主要病理过程[2］．

根据最近的综合grs定义[12[分别在6.5％和14.1％的MGU和SMM患者中检测到由于循环M蛋白的相互作用导致的肾病因。与MGR相容的组织学病变包括轻链沉积疾病和具有M-IMMunoglobloblin沉积物的轻链沉积疾病和增殖性肾小球肾炎。虽然已知轻链沉积疾病与M-蛋白的循环沉积相关[20.， m蛋白在促进膜增殖性肾小球肾炎中的作用尚不清楚[21］．后一种组织学模式常见于MGUS患者，但在慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤和MM中并不少见[21］．沿着毛细血管壁分泌的单型免疫球蛋白的沉积和补体系统的激活(包括经典和替代途径)被认为是肾小球损伤的膜增殖性模式发展的主要触发因素[21］．

值得注意的是，具有膜升压模式的肾小球病变的组织学检测不足以满足MGR的诊断。免疫荧光（或免疫氧化酶）和透射电子显微镜鉴定肾实质中的限制循环免疫球蛋白是一种实用且有效的方法来证明直接M蛋白肾毒性[12］．虽然MGUS和SMM患者肾小球损伤的膜增生性模式是主要的组织病理学发现，但我们发现少数病例有ig限制，约占所有此类病变患者的十分之一。

在所有淋巴抑制性疾病中，mM与直接肾损伤有显着相关 ．肾脏功能障碍的病因机制是大量直接参与骨髓瘤相关肾脏疾病发病机制的m蛋白的产生。大多数MM患者(81.8%)因AKI入院，约三分之一的患者需要肾替代治疗。与以往的本地肾活检研究一致[22，23，铸型肾病是最普遍的组织病理学发现(68.1%)，并且如预期的那样，它也与严重的肾脏损害显著相关。有趣的是，肾小管间质性肾炎，一种罕见的MM肾脏表现，被发现占所有病例的9% [24］．

淋巴瘤可伴肾脏受累，表现为广泛的表现。淋巴细胞浸润实质是最普遍的发现，在最大的病例系列尸检[25］．进一步的肾表现依赖于几种不同的恶性肿瘤相关机制，包括最小的变化疾病，淀粉样蛋白病，膜升压性肾小球肾炎，免疫传递肾小球病和M蛋白沉积疾病。在HL的设置中，肾脏受累的介绍是具有正常肾功能的轻度蛋白尿，但有限数量的病例不允许我们概括Chesedata。另一方面，NHL患者中肾功能极差，从正常的肾功能到急性肾功能衰竭。肾小球肾炎与膜上血管肾炎样图案和M-IMMunoglobloblin沉积疾病是该组患者中最常见的组织学发现。与文献类似，肾小球血管凋亡肾寄生肾小球肾炎[26，27[m-蛋白质沉积疾病[9，28，29]在非霍奇金淋巴瘤患者中常见[9，30.］．

AL淀粉样变性只占所有单克隆免疫球蛋白的一个很小的比例（8.9％）。淀粉样变性病AL在所有肾活检标本[的肾实质的特征是轻链沉积的沉积31.］．我们的结果证实了λ.轻链同形像。AL淀粉样变表现为肾病综合征，其特征是蛋白尿水平明显高于其他伽玛病。肾功能未受严重损害，sCr仅轻微升高。

在随访结束时，肾功能的演变是极为异质的。ESRD或透析速率从0％（HL）至38.2％（MGU）范围为38.2％（MGU），无统计学上的患者组中的差异。特别是，MM患者的肾脏结果比疾病的初始阶段缺乏戏剧性。其中许多肾功能恢复发生在其中许多，ESRD或透析的患病率在后续4.4±5年后没有增加。七个患有MGR的受试者在观察期结束时具有不同的肾预测;实际上只有两种情况，CKD进展到肾衰竭。

恶性伽玛病患者的生存率低于癌前克隆患者。然而，多种因素(潜在的肾脏疾病、疾病特异性治疗和支持性护理)可能会影响这些患者的预后。特别是，随着蛋白酶体抑制剂硼替佐米、单克隆抗体和免疫调节药物如沙利度胺和来那度胺等有前途的治疗策略的使用，恶性疾病患者的预后在过去10-15年发生了改变[32.，33.］．

在临床实践中，评估单克隆γ病相关肾脏病变的工作流程是基于对血液学疾病和潜在肾病的识别。一旦m蛋白被识别和鉴定，肾内科医生应优先排除恶性疾病，因为如果不及时治疗，患者的预后会很差。如果高度怀疑淋巴细胞增生性疾病，则流式细胞术、骨髓活检和放射学检查等诊断检查的阈值应较低。肾功能轨迹和尿路异常的评价是评价肾功能的关键。肾活检在诊断由m蛋白引起的潜在血液病和肾损伤方面具有重要作用。最后，肾活检在MGRS患者中具有重要的治疗和预后意义，因为这种情况与肾功能不良和肾移植术后高复发率相关[34.］．

该研究的主要局限性是回顾性分析，不同的后续持续时间和某些患者患者罕见的单克隆术语（特别是HL和SMM）的小样本大小，这些患者不允许我们概括我们的结果。电子显微镜的不常规使用可能导致低估了一些MGR的情况，并指出当前文献中经常存在的无意偏差。收集的数据超过17岁强调难以分类一些肾脏活检报告的诊断“膜升压肾小球肾炎”。该术语现在是指肾小球病变的组织学模式，而不是肾脏疾病的诊断。为了避免错误分类，我们将所有诊断为“膜上血管肾小球肾炎”的诊断，术语“膜上损伤与膜上血管造成的图案”。

5.结论

分泌m蛋白的淋巴增生性疾病对肾损伤具有不同的潜在影响。MGUS在接受肾活检的患者中是最常见的单克隆γ病(52.8%)。虽然MGUS向恶性疾病发展的倾向较低，但它与MGRS的发展有关(6.5%)。MM与肾脏损害显著相关，通常表现为严重的肾功能损害。AL淀粉样变患者的蛋白尿水平高于其他单克隆γ病。为了识别恶性单克隆疾病和MGRS，必须进行仔细的评估，因为这两种疾病都需要特定的化疗治疗，而且与其他单克隆γ病相比，预后不同。

数据可用性

数据将根据通信作者的要求共享。请联系Gaetano Alfano博士(电子邮件:gaetano.alfano@unimore.it.it.it.）请求他们。

伦理批准

该研究已被艾米利亚伦理委员会批准，并根据赫尔辛基宣言进行。

利益冲突

提交人没有申报利益冲突。

致谢

作者感谢Luciana Furci博士和Marco Leonelli在肾脏病理学领域和所有医疗工作者的卓越专业知识，并为其支持癌症患者及其家人提供了支持。

补充材料

补充表1:根据MM患者肾活检的肾脏组织学结果预测严重肾功能损害(血清肌酐≥3mg /dl)。（补充材料）

参考文献

1. R. A.凯尔和A. Diseenzieri，“单克隆术语”临床免疫学R. R. Rich, T. A. Fleisher, W. T. Shearer, H. W. Schroeder, A. J. Frew, and C. M. Weyand, Eds。，第975-986页，Elsevier，阿姆斯特丹，荷兰，第四版，2013。视图:出版商网站|谷歌学术
2. N.梁，M. E. Drosou和S. H.纳斯尔“Dysproteinemias和肾小球病，”美国肾病学会临床杂志，第13卷，第2期1，pp。128-139,2018。视图:出版商网站|谷歌学术
3. D. Kazandjian，《多发性骨髓瘤流行病学和生存:一种独特的恶性肿瘤》肿瘤学中研讨会号，第43卷。6、pp. 676-681, 2016。视图:出版商网站|谷歌学术
4. E. C. Heher，H. G. Rennke，J. P.劳巴克和P. G.理查森，“肾疾病和多发性骨髓瘤，”美国肾病学会临床杂志，卷。8，不。11，第二○○七年至2017年，2013。视图:出版商网站|谷歌学术
5. 梁n.和S. H. Nasr，“骨髓瘤相关肾脏疾病”，慢性肾病进展，卷。21，不。1，pp。36-47,2014。视图:出版商网站|谷歌学术
6. S.Manohar，S.H.NASR和N.Leung，“轻链铸造肾病：骨髓瘤肾脏管理中的实践考虑 - 我们所知道的以及未来可能持有的内容，”当前血液学恶性肿瘤报告，第13卷，第2期3，pp。220-226,2018。视图:出版商网站|谷歌学术
7. N. N.uppal，D.Monga，M.A.Vernace等，“与Waldenström癌症癌的肾脏疾病，”肾脏透析移植，卷。34，不。10，pp。1644-1652,2019。视图:出版商网站|谷歌学术
8. c.h. Coggins，《淋巴瘤中的肾衰竭》肾中国际，第十七卷，第二期6，pp。847-855,980。视图:出版商网站|谷歌学术
9. L. J. Cohen, H. G. Rennke, J. P. Laubach，和B. D. Humphreys，“淋巴瘤中肾脏受累的范围:一个病例报告和文献综述，”美国肾脏疾病杂志，卷。56，没有。6，pp。1191-1196，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
10. J. P.必达，R. A.凯尔，T. M. Therneau等人，“病协会与意义未定的单克隆丙种球蛋白病：的17398名患者人群研究”。梅奥诊所的公报，卷。84，否。8，pp。685-693，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
11. S. Sethi，S.V.Rajkumar，以及D. D. D'Agati，“单克隆免疫球蛋白相关肾病的复杂性和异质性”美国肾脏学会杂志，第29卷，第2期7，第1810-1823页，2018。视图:出版商网站|谷歌学术
12. N. Leung, F. Bridoux, V. Batuman等，“单克隆γ病对肾脏意义的评估:国际肾脏和单克隆γ病研究小组的共识报告，”自然评论肾脏学，卷。15，不。1，pp。45-59,2019。视图:出版商网站|谷歌学术
13. F. Bridoux, N. Leung, N. Leung等，“单克隆γ病的肾脏意义的诊断”，肾中国际，卷。87，没有。4，pp。698-711,2015。视图:出版商网站|谷歌学术
14. A. S. Levey和L. A. Stevens，“使用CKD流行病学合作(CKD- epi)肌酐方程估计GFR:更准确的GFR估计，更低的CKD流行率估计，更好的风险预测。”美国肾脏疾病杂志，卷。55，不。4，pp。622-627，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
15. R. H. Falk，“AL淀粉样变还是多发性骨髓瘤?”一个重要的区别。”英国血液学杂志，卷。164，没有。5，pp。748-749,2014。视图:出版商网站|谷歌学术
16. 肾脏疾病：改善全球成果（KDIGO）急性肾损伤工作组，“KDIGO临床实践指南急性肾损伤”肾中国际，第2卷，第1-138页，2012。视图:谷歌学术
17. D. J.好和R. D.加斯科因，“非霍奇金淋巴瘤的分类，”北美的血液学/肿瘤诊所第22卷第2期5，页781-805,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
18. R. H. Sayed, A. D. Wechalekar, J. A. Gilbertson等，“轻链沉积病的自然史和结局”，血，卷。126，没有。26，第2805至2810年，2015年。视图:出版商网站|谷歌学术
19. S. Sethi，F. C. Fervenza，Y. Zhang等人，“二次增殖性肾小球肾炎，其补充替代途径的功能障碍”美国肾病学会临床杂志，第6卷，第2期5, pp. 1009-1017, 2011。视图:出版商网站|谷歌学术
20. P. W. Sanders和G. A. Herrera的，“单克隆免疫球蛋白轻链相关肾病，”在肾脏病学研讨会，第13卷，第2期3，pp。324-341,1993。视图:谷歌学术
21. S.塞提，L.赞德，N. Leung等人，“膜增生性肾炎继发于单克隆丙种球蛋白，”美国肾病学会临床杂志，第5卷，第5期。5, pp. 770-782, 2010。视图:出版商网站|谷歌学术
22. D. Ganeval, C. Rabian, V. Guérin, N. Pertuiset, P. Landais，和P. Jungers，“多发性骨髓瘤伴肾脏受累的治疗”，内克尔医院肾脏学的进展，第21卷，第347 - 370,1992年。视图:谷歌学术
23. J. Montseny, D. Kleinknecht, A. Meyrier等，“118例单克隆γ病患者肾脏组织学病变的长期结局”肾脏透析移植，第13卷，第2期6、1998年。视图:出版商网站|谷歌学术
24. S. M. Korbet和M. M. Schwartz，《多发性骨髓瘤》美国肾脏学会杂志，第十七卷，第二期9, pp. 2533-2545, 2006。视图:出版商网站|谷歌学术
25. J. Richmond，R. S. Sherman，H. D. Diamond和L.F. Craver，“与恶性淋巴瘤有关的肾脏病变”美国医学杂志，卷。32，不。2，第184-207，1962。视图:出版商网站|谷歌学术
26. j .塞纳C.-D。Gerharz, D. Bach等，“原发性肾非霍奇金淋巴瘤与血管增生性肾小球肾炎的关系”美国血液学杂志，卷。53，不。2，pp。126-132,1996。视图:出版商网站|谷歌学术
27. H. Alshayeb和B. M. Wall，“非霍奇金淋巴瘤相关的膜升压性肾盂肾炎：少数长期缓解化疗：案例报告，”案例杂志，第2卷，第2期1, p. 7201, 2009。视图:出版商网站|谷歌学术
28. D. Telio, D. Bailey, C. Chen, M. Crump, D. Reece，和V. Kukreti，“淋巴瘤相关AL淀粉样变的两种不同综合征:病例系列和文献综述，”美国血液学杂志第85卷第1期10, pp. 805-808, 2010。视图:出版商网站|谷歌学术
29. T. J. González-López, L. Vázquez, T. Flores, J. F. San Miguel, and R. García-Sanz, “Long-term reversibility of renal dysfunction associated to light chain deposition disease with bortezomib and dexamethasone and high dose therapy and autologous stem cell transplantation,”诊所和实践， vol. 1, no. 14, pp. 205 - 208,2011。视图:出版商网站|谷歌学术
30. S.-J.李，H.-P.陈，y。 -陈，L。 -张，Y.-M。tu和z.-h.刘，“肾脏参与非霍奇金淋巴瘤：肾脏活检证明，”《公共科学图书馆•综合》，第9卷，第5期。4、p. 95190, 2014。视图:出版商网站|谷歌学术
31. M. A. Khalighi，W.院长华莱士和M. F.帕尔马 - 迪亚兹，“淀粉样蛋白肾病”临床肾脏杂志，卷。7，不。2，pp。97-106,2014。视图:出版商网站|谷歌学术
32. K. Suzuki，“多发性骨髓瘤和AL淀粉样变的诊断和治疗，以改善肾脏损害为重点”临床和实验性肾病，第16卷，第5期。5, pp. 659-671, 2012。视图:出版商网站|谷歌学术
33. PDQ成人治疗编辑委员会，成人非霍奇金淋巴瘤治疗（PDQ®）：健康专业版。PDQ癌症INF。综合。，国家癌症研究所(美国)，贝塞斯达医学博士，美国，2002。
34. J. J. Hogan和B. M. Weiss，“弥合鸿沟：一种肾脏意义单克隆术语的羊膜学方法，”美国肾病学会临床杂志，第11卷，第5期。9、pp. 1681-1691, 2016。视图:出版商网站|谷歌学术

版权

版权所有©2021 Gaetano Alfano等。这是分布下的开放式访问文章创意公共归因许可证，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。