IJN 国际肾脏病学会杂志 2090 - 2158 2090 - 214 x Hindawi 10.1155 / 2021/8859340 8859340 研究文章 临床表现,肾组织病理学发现,结果在单克隆丙种球蛋白病和肾病患者 https://orcid.org/0000 - 0003 - 0591 - 8622 阿尔法诺 盖太诺 1 2 Delrio 爱丽丝 3 https://orcid.org/0000 - 0003 - 0762 - 0942 丰塔纳 弗朗西斯科 2 森 Giacomo 2 Cazzato 西尔维亚 1 https://orcid.org/0000 - 0001 - 9878 - 8606 法拉利 Annachiara 1 Perrone Rossella 1 Giovanella 西尔维亚 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 0043 - 2300 Ligabue 会 1 Magistroni 里卡多。 1 2 卡佩里 詹尼· 1 2 Anglani 语言 1 外科、医疗和牙科形态科学部门 部分肾脏学 摩德纳大学 摩德纳 意大利 unimore.it 2 肾脏透析和移植单位 摩德纳大学医院 摩德纳 意大利 policlinico.mo.it 3 一般内科 Azienda Unita疗养地语言环境 摩德纳 意大利 ausl.re.it 2021年 13 5 2021年 2021年 4 8 2020年 14 4 2021年 22 4 2021年 13 5 2021年 2021年 版权©2021盖太诺et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

单克隆丙种球蛋白病与急性和慢性肾损伤有关。肾毒性的分泌单克隆(M)蛋白质生物学性质和血药浓度有关。对流行病学、临床表现和结果的单克隆丙种球蛋白病肾病患者。我们回顾性收集关于人口的数据,临床表现,肾组织学病变的患者( n= 1334)接受肾脏活检2000年1月至2017年3月。单克隆丙种球蛋白病中检测出174例(13%)患者平均年龄为66.4±13.1年。单克隆丙种球蛋白病由单克隆丙种球蛋白病谱的待定significate(开战)(52.8%),多发性骨髓瘤(MM)(25.2%)、原发性淀粉样变(AL)(9.1%)、阴燃毫米(多发性骨髓瘤)(4%),非霍奇金淋巴瘤(NHL)(6.8%),和霍奇金淋巴瘤(HL) (1.7%)。单克隆丙种球蛋白病肾的意义(MGRS)在开战的患者占6.5%,14.2%的多发性骨髓瘤患者。评价肾活检显示,m蛋白在毫米直接参与导致肾损伤(93.1%)。MM是唯一丙种球蛋白病肾损伤的风险大大增加(比值比(或)= 47.5,95% CI, 13.7 - -164.9; P ≤ 0.001 )。虽然没有明显差异的发展对终末期肾病或透析 P = 0.776 ,单克隆丙种球蛋白病与不同的死亡风险有关 P = 0.047 在后续的结束。总之,单克隆丙种球蛋白病是经常发现在病人肾活检(13%)。m蛋白分泌是癌变前的(56.8%)和恶性克隆淋巴增生(43.2%)。肾活检有关键作用识别MGRS开战患者(6.5%)和多发性骨髓瘤(14.2%)。在单克隆丙种球蛋白病中,只有毫米biopsy-proven肾脏损伤显著相关。终末期肾病或透析的速度在单克隆丙种球蛋白病相似,而NHL,毫米,多发性骨髓瘤显示较高的死亡。

 1。介绍

单克隆丙种球蛋白病是一种临床状况,其特征是异常蛋白质的存在作为单克隆(M)蛋白质或paraprotein-in血液 1]。m蛋白是一个完整的抗体,或任何链片段产生和分泌的病理克隆淋巴增生。m蛋白破坏细胞内稳态的能力是不可预测的。它主要是相关物理化学性质和血药浓度 2]。

从历史上看,肾毒性与恶性肿瘤相关的m蛋白的潜在的淋巴增殖性疾病。多发性骨髓瘤(MM),最常见的一种血液恶性肿瘤( 3],广泛与肾脏疾病[ 4, 5]。在这种疾病主要依赖肾损伤m蛋白的生产过剩。肾小球滤过的自由,这颠覆了肾小管重吸收能力导致管腔内的降水管梗阻和激活的炎症通路( 6]。

其它恶性淋巴增殖性疾病,如Waldenstrom巨球蛋白血(WM) [ 7)和淋巴瘤( 8, 9),经常与肾损伤和可以出现多种肾小球损伤包括M-immunoglobulin沉积疾病,与M-immunoglobulin存款增生性肾小球肾炎,cryoglobulinemic血管炎。甚至克隆,进展倾向较低恶性肿瘤和分泌低数量的m蛋白,可以参与组织损伤,包括神经病变和自身免疫性疾病以及肾脏疾病( 10]。在此设置,组织中沉积的m蛋白(直接机制)或激活补体系统的无组织沉积m蛋白(间接机制)可能导致肾损伤( 11]。最近,nephrological社区已造了一个新词:单克隆丙种球蛋白病肾的意义(MGRS)。MGRS的定义包括所有小b细胞或浆细胞克隆,本身,不符合严格的血液cytoreductive标准治疗,但隐含在肾损伤通过m蛋白的生产 12]。最明显的例子就是待定significate单克隆丙种球蛋白病(开战),这可能与肾有关病变尽管副蛋白分泌的低强度水平和罕见的发展为毫米 13]。日益增长的兴趣在这个新的病理实体促使研究者和血液学家重新评估这些小的致病性,显然懒洋洋的克隆。m蛋白的热情来理解致病作用肾功能损害患者的罕见的现象。考虑这些限制和碎片的数据发表在《文学,我们探讨了单克隆丙种球蛋白病和肾脏疾病之间的联系,目的是定义患病率和这些疾病的临床表现和结果在一群病人肾功能损害肾活检。

 2。材料和方法

我们进行了一项回顾性研究肾脏学单位摩德纳大学医院的。所有biopsy-proven肾脏疾病患者的医学图表从2000年1月至2017年3月进行评估。在所有病人肾活检,我们只招收那些诊断血清m蛋白检测的蛋白质电泳(SPEP),随后血清或尿液immunofixation的特征。因此,一个未经证实的患者的诊断单克隆丙种球蛋白病被排除在研究之外。研究协议批准的省级大学医院的伦理委员会摩德纳(CE / 1476)。

2.1。肾活检

活检标本检查使用光学显微镜(LM)和免疫荧光(如果有)。肾组织部分已经被苏木精和伊红,评估周期acid-Schiff (PAS),周期性acid-methenamine银(琼斯),马森的三色的污渍。免疫荧光、低温恒温器部分与荧光素染色isothiocyanate-conjugated兔子反人类免疫球蛋白,IgM, IgA, C3, C1q卡帕( k)和λ( λ)轻链。与刚果红染色是用来证实淀粉样蛋白沉积。原发性淀粉样变或轻链淀粉样变(AL)是由轻链限制使用如果或免疫组织化学中执行另一个中心。电子显微镜检查只在病理学家的指示进行。单克隆丙种球蛋白病被认为是直接参与肾脏损伤的发病机制,如果肾脏组织学检查发现immunoglobulin-associated病变重或轻链限制(限制血液中免疫球蛋白同形像发现相同)。肾病、M-immunoglobulin沉积疾病,与M-immunoglobulin存款membranoproliferative肾小球肾炎,原发性淀粉样变或轻链淀粉样变(AL)的一部分群M-protein-associated肾脏疾病( 11]。

 2.2。数据收集和定义

人口统计资料和实验室数据收集时肾脏活检。数据全血细胞计数(白细胞、红细胞、血红蛋白和血小板),血清钙、血清肌酐(sCr),估计肾小球滤过(eGFR)(使用CKD-EPI方程计算) 14),蛋白尿,血清和尿液m蛋白,血清m蛋白浓度和血清轻链(方法)从医疗记录中提取。

蛋白尿是通过尿液protein-to-creatinine比率主要是估计的。

肾病综合症被定义为尿液protein-to-creatinine比率大于3毫克/ mg和血清白蛋白小于3.5 gr / dl。我们认为AL淀粉样变和轻链沉积病与毫米裂解骨骼病变的存在和其他的迹象在MM或骨髓浆细胞数大于30% ( 15]。

急性肾损伤)突然肾功能下降。的定义是基于以下标准:增加可控硅≥0.3 mg / dL在48小时内,或增加在可控硅级别从基线(≥1.5倍 16]。尿标准不是用于诊断AKI。基线可控硅与前最后可控硅肾活检。无法使用时,我们考虑可控硅以住院。

严重的肾功能障碍称为急性肾功能恶化与血清可控硅水平≥3 mg / dL。

骨髓活检进行根据血液学家的迹象后血清m蛋白的识别和表征,放射检查、流式细胞术。

 2.3。统计分析

与正态分布提出了连续变量平均值和标准偏差(SD)。的两组之间的差异进行的两个示例 t以及或Mann-Whitney测试。

单向方差分析和克鲁斯卡尔-沃利斯检验(或单向方差分析排名)被用来执行多个对比组。图基的测试和χ2测试或确切概率法被用来确定所有可能的统计差异意味着配对和分类数据,分别。逻辑回归分析是计算优势比(或),95%置信区间(95% CI),和 P 淋巴增殖性疾病预测的值直接肾损伤。逻辑回归也是用来评估之间的联系组织学发现MM患者和严重肾功能损害。 P 值< 0.05被认为是具有统计学意义。所有分析使用SPSS版本23 (SPSS, Inc .,芝加哥,IL)。

 3所示。结果 3.1。病人的特点

我们回顾了1334年的图表病人原生肾活检对肾脏功能障碍。单克隆丙种球蛋白病被发现在174名患者(13%)的平均年龄为66.4±13.1年。他们中的大多数是白人血统的(96%),和男性主要在女性(32.8% vs 67.2)(表 1)。整个研究人口相比,单克隆丙种球蛋白病在50 - 79岁的病人更频繁(表 2)。

人口统计和单克隆丙种球蛋白病病人的临床特征。

特征 所有的病人
年龄、年
意思是(±SD) 66.4±13.1
男性 n(%) 112例(67.2%)
后续,年 5.3±4.5
民族, n(%)
高加索人 167 (96)
拉美裔 1 (0.6)
亚洲人的 3 (1.7)
非洲 3 (1.7)
单克隆丙种球蛋白病
一开战, n(%) 92 (52.8)
毫米, n(%) 44 (25.2)
淀粉样变, n(%) 16 (9.1)
NHL, n(%) 12 (6.8)
多发性骨髓瘤 n(%) 7 (4)
霍奇金淋巴瘤, n(%) 3 (1.7)

霍奇金淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤;NHL,非霍奇金淋巴瘤;一开战,单克隆丙种球蛋白病不确定的意义;毫米,多发性骨髓瘤;SD,标准偏差;多发性骨髓瘤,阴燃多发性骨髓瘤。

患者的年龄范围单克隆丙种球蛋白病。

年龄的范围 研究人群, n。 MG患者- - - - - - n。(%) MG病人/研究人群- %
≤50 572年 24 (13.7) 4.1
50-59 63年 22日(12.6) 24.0
60 - 69 232年 49 (28.1) 0.1
70 - 79 241年 64 (26.5) 26.6
≥80 226年 15 (6.6) 6.6
总 1334年 174 (100) 13

霍奇金淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤;NHL,非霍奇金淋巴瘤;一开战,单克隆丙种球蛋白病不确定的意义;毫米,多发性骨髓瘤;多发性骨髓瘤,阴燃多发性骨髓瘤。

外周血中的血液紊乱出现m蛋白开战(52.8%)、MM(25.2%)、阿尔淀粉样变(9.1%),非霍奇金淋巴瘤(NHL)(6.8%)、阴燃毫米(多发性骨髓瘤)(4%),和霍奇金淋巴瘤(HL)(1.7%)(表 1和图 1)。m蛋白的检测是与56.8%的癌变前的淋巴增殖性疾病和恶性疾病的43.2%。没有差异 P = 0.16 岁之间的良性患者(5.3±13.7年)和恶性淋巴增殖性疾病(67.5±11.9年)。

单克隆丙种球蛋白病分布在我们的患者群。

 3.2。一开战

一开战是最常见的单克隆丙种球蛋白病。其患病率估计有52.8%患者血清m蛋白。

病人的平均年龄为64.9±13.9岁男性的62%(表的优势 3)。

患者的临床特点和实验室检查单克隆丙种球蛋白病。

实验室测试 一开战 多发性骨髓瘤 毫米 淀粉样变 NHL 霍奇金淋巴瘤 P 价值
年龄(岁) 64.9 c13.9 71.8±11.9 66.9±12.9 66.3±11.3 72.6±9.6 69±5.3 0.377
男性 n(%) 57 (62) 4 (57.1) 32 (72.7) 8 (50) 10 (83.3) 1 (33.3) 0.277
后续(年) 5.4±3.7 3.6±3.5 4.4±5 7.6±5.8 5.4±5.9 6.3±3.7 0.223
白细胞(±SD)(每毫米3) 7.5±3.4∗ 6.3±1.5# 6.2±2__ 7.1±2.5‡ 7.6±3 14.1±16∗#,‡组合 0.006
血红蛋白(±SD) (gr / dl) 11.3±2.5 12.3±2.7 10.2±1.6∗ 12.7±2.0∗ 11.3±2 13.3±0.9 0.002
血小板(±SD)(每毫米3) 219±102.6∗ 193.2±47.8 209±112.3# 306.6±154.8∗# 245±39.2 188.7±52.6 0.46
白蛋白(±SD) (g / dl) 3.1±0.8∗ 3.6±0.7 5.4±3∗#,__ 2.8±0.7__ 3.4±0.6# 3.7±0.7 < 0.001
可控硅(±SD) (mg / dl) 2.68±2.1∗ 2.7±2.9 4.3±2.9∗# 1.4±1# 2.4±1.6 0.93±0.1 < 0.001
表皮生长因子受体(±SD)(毫升/分钟) 35.2±29.3 43.5±30.3 28.4±28.9∗ 61.6±31.1∗ 39.9±30.4 62.7±7.4 0.004
Ca (±SD) (mg / dl) 8.5±1∗ 8.6±0.8# 9±1.1∗#,__ 9±2.1 8±1 9.6±0.6__ < 0.001
尿液protein-to-sCr比(±SD) 5.1±6.5 1.4±1.1 3.2±4.6∗ 13.5±7.5∗ 1.6±2.9 0.3±0.2 0.042
血清m蛋白(±SD) (gr / dl) 0.6±0.5 0.8±0.7 1.12±1 0.7±0.5 0.6±0.4 NA 0.5
方法 k(±SD) (mg / dl) 302±177.8 228.5±161.5 411.5±514.4 140±101.5 319.3±178.1 254±173.1 0.08
方法 λ(±SD) (mg / dl) 172.5±159.3 260.6±196.2 187.2±231.1 200.4±208.7 148.8±115.2 140.8±117.9 0.868
尿液m蛋白(%) 28.2 ∗ 71.4 One hundred.#、∗,‡组合 68.7# 50__ 33.3‡ < 0.001

CKD,慢性肾脏疾病;表皮生长因子受体,估计肾小球滤过率;方法,自由轻链;霍奇金淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤;NHL,非霍奇金淋巴瘤;一开战,单克隆丙种球蛋白病不确定的意义;毫米,多发性骨髓瘤;m蛋白、单克隆蛋白;可控硅,血清肌酐;SD,标准偏差; SMM, smoldering multiple myeloma. The symbols∗#,__,‡显示统计学意义 P ≤ 0.05 在单变量。

在16个(17.3%)病人,组织学评估显示肾小球病变兼容membranoproliferative肾小球肾炎模式。病毒性肝炎是次要的4个科目。进一步肾脏疾病包括膜glomerulopathy(16.3%)、终末期肾病(ESRD) (16.3%), ANCA-associated血管炎(8.6%)、传染病后肾小球肾炎(7.6%)、局灶性节段性肾小球硬化(5.4)、间质性肾炎(4.3%)。令人惊讶的是,IgA肾小球肾炎是代表这组(1%)。

在4名患者(4.3%),一开战是直接参与肾脏损伤的发展通过沉积的光链。在两种情况下,如果分析显示完整的免疫球蛋白限制在肾小球损伤membranoproliferative模式的设置。总的来说,实质病变兼容MGRS开战的标准占所有病例的6.5%。

结束的时候观察5.4年,37%的患者死亡(表 4)和32%(表替代肾治疗 5)。

患者的病死率单克隆丙种球蛋白病。

一开战( n= 92) 多发性骨髓瘤( n= 7) 毫米( n= 44) 淀粉样变(= 16) NHL ( n= 12) 霍奇金淋巴瘤( n= 3) 总
生存, n。(%) 58 (63) 2 (28.6) 21日(47.7) 11 (68.8) 4 (33.3) 2 (66.7) 98 (56.3)
没有生存, n。(%) 34 (37) 5 (71.4) 23日(52.3) 5 (31.3) 8 (66.7) 1 (33.3) 76 (43.7)

终末期肾病或透析患者单克隆丙种球蛋白病。

一开战 多发性骨髓瘤 毫米 淀粉样变 NHL 霍奇金淋巴瘤 总 ∗
( n= 92) ( n= 7) ( n= 44) (= 16) ( n= 12) ( n= 3)
CKD阶段1 - 4 - n。(%) 57 (67.9) 5 (83.3) 21日(61.8) 11 (68.8) 6 (66.7) 3 (100) 103 (67.8)
5 /透析- CKD阶段 n。(%) 27日(32.1) 1 (16.7) 13 (38.2) 5 (31.3) 3 (33.3) 0 (3) 49 (32.2)

∗ 缺失的数据= 13%。CKD,慢性肾脏疾病;霍奇金淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤;NHL,非霍奇金淋巴瘤;一开战,单克隆丙种球蛋白病不确定的意义;毫米,多发性骨髓瘤;多发性骨髓瘤,阴燃多发性骨髓瘤。

 3.3。多发性骨髓瘤

MM是第二个最常见的丙种球蛋白病在我们的研究人群。44的障碍检测受试者平均年龄为66.9±12.9年。MM在男性比女性更频繁(27.3% vs 72.7)。根据标准蟹(血钙过多,肾脏疾病,贫血和骨疾病),实验室测试报告显示血清钙9±1.1 mg / dl, 10.2±1.6 gr / dl的血红蛋白,75%的患者骨髓瘤骨病变,和平均4.3±2.9 mg / dl,可控硅对应的eGFR 28.4.7±28.9 ml / min(表 3)。浆细胞浸润骨髓活检占50%的细胞。大部分患者(81.8%)被严重的肾功能障碍,27.2%的人需要紧急肾脏替代疗法。7例(15.9%),肾脏疾病的临床表现是肾病综合症平均尿protein-to-creatinine比率从4.2到18.5毫克/ mg与可变性的肾功能(可控硅范围从1.01到6 mg / dl)。

轻链MM占34.1%的情况下,正如所料,k轻链毫米相比是更普遍 λ轻链毫米(60%比40%)。m蛋白同形像被IgGk(22.7%)、免疫球蛋白 λ(15.9%)、IgAk (6.8%)、IgA λ(13.6%)和IgMk (6.8%)。本周氏蛋白被发现在93.1%的患者进行测试。

组织学评价肾活检标本显示肾病(68.1%)、阿尔淀粉样变(15.9%)、轻链沉积病(6.8%),和间质性肾炎(9.1%)。肾病是唯一的组织学病变与严重肾功能损害(或= 26.2,95% CI, 2.8 - -245.5; P = 0.004 )(补充表 1)。最后,所有患者组织学诊断,不同管型肾病,有骨溶骨的病变与骨髓瘤骨病兼容。病死率高(52.3%),超过三分之一ESRD患者的随访结束时(38.2%)(表 4和 5)。

 3.4。阴燃多发性骨髓瘤

七个(4%)患者诊断为多发性骨髓瘤。障碍表现在平均年龄为71.8±11.9年和显示,男性比女性患病率略高(72.7%比27.3%)。

根据模式的定义,所有患者的骨溶解损伤缺席。血红蛋白和血清钙是在正常范围内,12.3±2.3 gr / dl和8.6±0.8 mg / dl,分别(表 3)。在演讲中,意思是可控硅为2.7±2.9 mg / dl(43.5±30.3毫升/分钟的表皮生长因子受体)蛋白尿为1.4±1.1毫克/毫克。

Immunofixation血清m蛋白的检测以下同形像:免疫球蛋白 λ(28.2%)、IgGk (28.2%)、IgMk (14.1%)、IgA λ(14.1%)和k轻链(14.1%)。本周氏蛋白被发现在71.4%的病人。骨髓活组织检查显示平均浆细胞数的18%。

评价肾活检显示不同模式的肾小球疾病包括membranoproliferative肾小球肾炎(28.5%)、间质性肾炎(14.2%)、轻链沉积病(14.2%)、急性肾小管坏死(ATN) (14.2%), ANCA-negative血管炎(14.2%)、和膜性肾小球肾炎(14.2%)。轻链限制只在一个病人被诊断为受membranoproliferative肾小球肾炎(14.2%)。

 3.5。霍奇金淋巴瘤

三位病人(1.12%)诊断为HL平均年龄为69.04±5.3年。所有患者肾功能正常展现意味着可控硅为0.93±0.07 mg / dl对应的表皮生长因子受体62.7.3±7.4 ml / min。意思是尿液protein-to-creatinine比率为0.3±0.2毫克/毫克(表 3)。只有一个病人有轻度蛋白尿(尿protein-to-creatinine比率为0.5毫克/毫克)。本周氏蛋白存在于只有一个病人。Cryoglobulinemic肾小球肾炎中发现了三分之二的患者(66.6%)和高血压肾硬化(33.3%)。

 3.6。艾尔淀粉样变

淀粉样变,定义为原发性淀粉样变或淀粉样变性,诊断在16个病人(9.1%)。淀粉样变是次要开战(75%)和多发性骨髓瘤(25%)。影响受试者的平均年龄为66.34±11.38年,女性比男性更普遍(53比46%)。

可控硅范围从0.5到4.5 mg / dl的平均水平1.4 gr / dl,对应56.5毫升/分钟的表皮生长因子受体。肾病综合征是最常见(75%)。总的来说,患者伴有高蛋白尿(8.33±3.2毫克/毫克)与低白蛋白血症(2.74±0.84 gr / dl)(表 3)。

淀粉样变的诊断是由沉积非晶态材料的检测肾小球膜和肾小球毛细血管袢。刚果红染色证实淀粉样变的诊断和免疫组织化学分析确定相应的血清轻链。

 3.7。非霍奇金淋巴瘤

12个患者(6.8%)单克隆丙种球蛋白病诊断NHL,任期包括几个异构淋巴增殖性疾病。根据世界卫生组织的分类( 17),lymphoplasmacytic淋巴瘤占41.6%,Waldenstrom巨球蛋白血的30.7%,边缘带淋巴瘤的15.2%,弥漫型大b细胞淋巴瘤的7.6%,间变性大细胞淋巴瘤的7.6%。男性完全相关(100%)与NHL患者群。受试者的平均年龄为72.6±9.6年。肾功能非常变量表示,与可控硅介于0.85和6.35 mg / dl;可控硅是2.4±1.6 mg / dl相应的表皮生长因子受体30.4±22.7毫升/分钟。5个12在住院患者的肾病综合症。每日蛋白尿范围从0.7至8.2毫克/ mg,和蛋白尿是4.36±3.36毫克/毫克/ 24小时。

IgMk(66.6%)是最常见的单克隆蛋白,而IgAλIgGk, IgM λ占8.33%。边缘带淋巴瘤患者有一个循环biclonal m蛋白。

NHL受试者的循环m蛋白0.6±0.4 gr / dl。被发现在68.7%的病人尿液单克隆组件。

组织学评价活检标本显示淀粉样变(25%),肾小球损伤membranoproliferative模式(16.6%)、LCDD (25%)、ANCA-associated血管炎(8.3%)、管型肾病(8.3%)和高血压肾硬化(8.3%)。在一个案例中(8.3%)搞笑存款为同一血清m蛋白被限制在一个上下文membranoproliferative的肾小球损伤模式。

 3.8。组间比较

克鲁斯卡尔-沃利斯检验表明,意味着血清可控硅的水平 P ≤ 0.0001 ,表皮生长因子受体 P = 0.004 ,蛋白尿 P ≤ 0.042 血清钙 P ≤ 0.0001 、血清白蛋白 P ≤ 0.0001 、白血细胞计数 P ≤ 0.006 和血红蛋白 P ≤ 0.002 被统计不同组(表吗 3)。

淋巴增殖性疾病与肾损伤由于m蛋白。记录M-protein-associated肾损伤占58.3%,6.5%,91.3%,14.1%,和100%的NHL患者,一开战,毫米,多发性骨髓瘤,分别和阿尔•淀粉样变(表 6)。不含淀粉样变,回归分析表明,MM明显与肾损伤的风险增加47.5倍(95% CI, 13.7 - -164.9;P≤0.001)。

单克隆丙种球蛋白病和直接肾损伤之间的联系。

单克隆丙种球蛋白病 比值比(95%置信区间)∗ P 价值
毫米 47.5 (13.7 - -164.9) < 0.001
NHL 2.1 (0.6 - -7.2) 0.194
多发性骨髓瘤 0.5 (0.1 - 3) 0.5
一开战 0.01 (0.005 - -0.04) < 0.001
霍奇金淋巴瘤 - - - - - - 0.153

霍奇金淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤;NHL,非霍奇金淋巴瘤;一开战,单克隆丙种球蛋白病不确定的意义;毫米,多发性骨髓瘤;多发性骨髓瘤,阴燃多发性骨髓瘤。艾尔淀粉样变不是因为淀粉样变的发病机制取决于测试证明直接肾损伤由于肾实质内轻链沉积。 P 值一开战统计,但没有临床意义。开战的保护作用在发展中肾病不适用在这个上下文。

ESRD的速度或透析 P = 0.74 和死亡 P = 0.11 没有统计上显著的单克隆丙种球蛋白病的患者随访。有一个趋势多发性骨髓瘤患者高死亡率(71.4%),NHL(66.7%),和MM (52.3%)。

没有在统计上有显著差异的原油case-rate死亡 P = 0.113 和ESRD的发病率或透析 P = 0.751 组间单克隆丙种球蛋白病。kaplan meier生存分析显示统计上的显著差异在单克隆丙种球蛋白病的患者的生存 P = 0.047 (图 2),确认没有差异ESRD的发病率或透析(图 3)。

总生存期根据单克隆丙种球蛋白病的诊断。

Death-censored肾存活率(CKD 5或透析)根据单克隆丙种球蛋白病的诊断。

 4所示。讨论

最近的文献很重视单克隆丙种球蛋白病的致病作用肾脏疾病的潜在原因。我们的研究表明,单克隆丙种球蛋白病是一个频繁的诊断(13%)在肾损伤患者进行肾活检。单克隆丙种球蛋白病主要发生在科目超过50岁的峰值超过70年了。在我们的患者群中,我们诊断一开战,多发性骨髓瘤,NHL, LH,毫米,淀粉样变。一开战是最常见的障碍。它占一半以上(52.8%)的单克隆丙种球蛋白病。然而,恶性淋巴增殖性疾病的流行率高得惊人的患者群自MM,霍奇金淋巴瘤,NHL丙种球蛋白病占42.8%。

除了这些障碍的恶性肿瘤,肾毒性的m蛋白应该考虑当评估单克隆丙种球蛋白病。肾实质m蛋白,可能是极其有害的,即使它是一个懒惰的克隆分泌。病因机制m蛋白肾毒性是严格依赖于副蛋白分泌的特殊属性。m蛋白的沉积 18和激活补体 19)的主要病理过程潜在的发病单克隆gammopathy-associated肾损伤( 2]。

根据最近的定义MGRS [ 12),肾损伤由于相互作用与循环m蛋白被发现在一开战,多发性骨髓瘤患者的6.5%和14.1%,分别。组织学病变兼容MGRS包括轻链沉积病和增生性肾小球肾炎M-immunoglobulin存款。而轻链沉积病与沉积相关联的是循环的m蛋白( 20.),对m蛋白的作用在促进membranoproliferative肾小球肾炎( 21]。后者组织学模式已经在患者经常遇到一开战,但它并不少见在慢性淋巴细胞白血病,淋巴瘤,MM ( 21]。沉积的单型的免疫球蛋白分泌蛋白沿着毛细管墙壁和补体系统的激活(包括古典和替代途径)被认为是主要诱因membranoproliferative肾小球损伤模式的发展( 21]。

值得注意的是,肾小球病变的组织学检测membranoproliferative行话不足以满足MGRS的诊断。限制流通的识别肾实质的免疫球蛋白免疫荧光(或immunoperoxidase)和透射电子显微镜是一种实用和有效的方法来演示直接m蛋白肾毒性( 12]。虽然肾小球损伤的membranoproliferative模式是主要的组织病理学发现一开战,多发性骨髓瘤患者,我们发现几例Ig-restriction,对应于所有这些病变患者的十分之一。

在所有淋巴增殖性疾病,MM直接肾损伤显著相关 P ≤ 0.0001 。的病因机制肾脏功能障碍是生产大量的m蛋白直接参与myeloma-associated肾病的发病机理。大多数MM患者(81.8%)与阿基承认需要肾脏替代治疗大约三分之一的情况下。符合先前的原生肾活检研究[ 22, 23肾病),是最常见的组织病理学发现(68.1%)、预期,也是有严重肾功能损害显著相关。阻力指标肾炎,也许可以有趣的是,一种罕见的肾的MM,发现所有病例的9% ( 24]。

淋巴瘤可能与肾相关参与广泛的表现。淋巴细胞浸润的实质是最普遍的发现最大的尸检病例分析( 25]。进一步肾脏表现依赖于几个不同的malignancy-related机制,包括微小病变性、淀粉样变、membranoproliferative肾小球肾炎,immunotactoid glomerulopathy,和m蛋白沉积疾病。在HL的设置,显示肾脏参与系列与正常肾功能轻度蛋白尿,但数量有限的情况下,不允许我们概括thesedata。另一方面,在NHL患者肾功能非常变量,从正常的肾功能急性肾衰竭。肾小球肾炎与membranoproliferative-like模式和M-immunoglobulin沉积疾病中最常见的组织学发现这群病人。与文献相似,肾小球参与membranoproliferative肾小球肾炎( 26, 27)和m蛋白沉积病( 9, 28, 29日在NHL患者中很常见 9, 30.]。

艾尔淀粉样变代表只有一小部分(8.9%)的单克隆丙种球蛋白病。AL淀粉样变性为特征的沉积轻链沉积在肾实质的肾活检标本( 31日]。我们的结果证实了的 λ轻链同形像。艾尔淀粉样变表现与肾病综合征表现为蛋白尿水平显著高于其他丙种球蛋白病。肾功能严重受损,不仅是在可控硅略有增加。

随访结束时,肾脏功能的进化非常异构。ESRD的速度或透析(HL)范围从0%到38.2%(开战)没有显著差异组的患者。特别是,MM患者肾功能的结果不如初始阶段的疾病。恢复肾功能发生在许多人,和ESRD的患病率或透析后没有增加4.4±5年的随访。七个科目MGRS有不同肾脏预后的观察期;实际上只有两种情况下,慢性肾病发展到肾功能衰竭。

恶性肿瘤患者的生存丙种球蛋白病比患者更穷癌变前的克隆。然而,多种因素(潜在的肾脏疾病,针对疾病的疗法,和支持性护理)可能会影响患者的结果。特别是,恶性疾病患者的预后是改变过去10 - 15年的管理有前途的治疗策略,如蛋白酶抑制剂bortezomib单克隆抗体,免疫调节药物如萨力多胺和lenalidomide [ 32, 33]。

在临床实践中,工作流过程的评估单克隆gammopathy-associated肾损伤的识别是基于血液障碍和潜在的肾病。一旦确定了m蛋白和特征,排除恶性疾病应该保持优先级很高肾脏科医师、病人的结果是如果不及时治疗与预后不良相关。诊断测试如流式细胞仪、骨髓活检,放射学考试应该有一个低阈值如果有高怀疑淋巴增殖性疾病。评估肾功能轨迹和尿异常评估肾脏功能至关重要。肾活检有至关重要的作用在底层的血液疾病和肾损伤的诊断由m蛋白。最后,肾活检有重要的治疗和预后的影响与MGRS科目,这个条件是关联到一个关于肾疗效不佳和肾移植后复发的高速率( 34]。

主要研究是回顾性分析的局限性,不同的随访时间,某些群体的小样本大小的罕见患者单克隆丙种球蛋白病(特别是霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤)不允许我们推广的结果。不是常规使用电子显微镜可能低估了某些情况下MGRS和指出一个无意的偏见常常出现在当前文学。17年来收集的数据突显出难度分类一些肾活检报告“membranoproliferative肾小球肾炎的诊断。”这个词现在是指肾小球病变的组织学模式而不是肾脏疾病的诊断。为了避免误分类,我们分类的所有诊断“membranoproliferative肾小球肾炎”,术语“肾小球损伤membranoproliferative模式。”

 5。结论

淋巴增殖性疾病分泌m蛋白携带不同的潜在的肾损伤。一开战是最常见的单克隆丙种球蛋白病(52岁,8%)患者进行肾活检。虽然开战进展倾向低恶性疾病,它与MGRS(6.5%)的发展。MM明显与肾功能损害有关,通常展现有严重肾功能损害。病人被诊断为阿尔淀粉样变有一个更高层次的蛋白尿相比其他单克隆丙种球蛋白病。仔细评估是强制性的识别恶性单克隆障碍和MGRS因为条件都需要特定的化疗治疗和有不同的预后比其他单克隆丙种球蛋白病。

 数据可用性

数据共享要求通讯作者。请联系盖太诺博士阿尔法诺(电子邮件: gaetano.alfano@unimore.it)请求。

 伦理批准

研究一直是艾米利亚-罗马涅的伦理委员会批准,依法进行了《赫尔辛基宣言》。

 的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

 确认

作者感谢博士曾Furci和马可Leonelli卓越的专业知识领域的肾脏病理和所有卫生保健工作者发表他们对癌症患者和他们的家庭的支持。

 补充材料

补充表1:预测严重的肾功能损害(血清肌酐≥3 mg / dl)根据肾组织学发现MM患者的肾活检中发现的。

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