肾素-血管紧张素系统引起的继发性高血压:肾脏功能和结构的改变

文摘

长期高血压是心血管疾病的主要危险因素和慢性肾脏疾病(CKD)。肾素-血管紧张素系统(RAS)在高血压发病机制中发挥着关键的作用。血管紧张素ⅱ(Angⅱ)增强Ang II-dependent高血压导致进步CKD和肾脏纤维化。two-kidney的一段视频中模型(2 k1c)肾素是合成的主要细胞收集管比球旁细胞(jgc)。增加肾和我和Angⅱ水平,减少肾皮质和髓和1 - 7发生在肾脏的2 k1c高血压大鼠模型。此外,血管紧张素转换酶(ACE)的活动增加,而ACE2活动减少的两个肾脏髓地区2 k1c高血压模型。此外,肾prolyl羧肽酶(遥控配电盘)表达及其活动减少剪肾脏。肾血管的不平衡生产,ACE2,遥控配电盘表达引起的肾损伤进展。Intrarenal血管紧张肽原(AGT)表达和尿液AGT (uAGT)在未剪短的肾排泄率大于夹在2 k1c肾高血压大鼠模型。增强的Angⅱ剪肾肾素分泌有关,而海拔intrarenal Angⅱ在未剪短的肾脏与AGT mRNA和蛋白的刺激在近端小管细胞的直接影响系统性Angⅱ级。 Ang II-dependent hypertension enhances macrophages and T-cell infiltration into the kidney which increases cytokines, and AGT synthesis in proximal tubules is stimulated via cytokines. Accumulation of inflammatory cells in the kidney aggravates hypertension and renal damage. Moreover, Ang II-dependent hypertension alters renal Ang II type 1 & 2 receptors (AT₁在R &₂R)和Mas受体(MasR)表达,肾间质液体缓激肽,一氧化氮,cGMP回应₁R,在₂R、BK B₂受体拮抗剂。基于各种来源包括PubMed,谷歌学者,斯高帕斯,科学指引,在目前的审查,我们将讨论的作用诱发性继发性高血压肾功能的改变。

1。介绍

高血压是一种慢性疾病,患者心血管疾病的一个主要风险和慢性肾脏疾病(CKD) [1]。初级(基本)高血压并没有一个可识别的原因,和90年95%的高血压人原发性高血压,而继发性高血压的发展,因为一个潜在的疾病或疾病,占5 - 10%的情况下2,3]。在某些情况下,肾脏,心脏,动脉和内分泌系统也可以引起继发性高血压。关注继发性高血压并选择适当的治疗,将控制继发性高血压,和潜在的疾病和严重并发症的风险,如心脏病、肾衰竭,和中风是有限的2,3]。肾素-血管紧张素系统(RAS)的功能酶或受体拮抗剂治疗高血压的RAS揭示了重要的作用。生理上,拉起着关键的作用在调节血压(BP)和电解质内稳态而激活导致高血压的发病机制4- - - - - -6]。RAS-dependent高血压导致肾脏纤维化和进步CKD [4,5),而后者是最常见的继发性高血压的原因,它是一个独立的心血管风险因素的结果(5,7]。

最重要的RAS组件是血管紧张素ⅱ(Angⅱ)行为主要是通过两个主要的1型受体(₁和2型(R)₂R) [8]。在₁R和在₂R有counterregulatory心血管和肾脏中的操作系统。Angⅱ的影响主要是由在介导的₁R表达在肾脏内的所有细胞类型(8,9]。肾在₁R刺激至关重要的发展和II-dependent高血压(10]。系统性或肾慢性海拔Angⅱ水平通过₁R刺激细胞氧化损伤,活性氧(ROS)生产、细胞凋亡、血管炎症、内皮功能障碍、慢性心力衰竭(CHF)和慢性肾病8,11,12]。相反,₂R反对在₁R,其表达程度低于₁r的生理作用₂R是不完全清楚,但它是提供一个保护作用对高血压通过扩张肾血管舒缓激肽(BK)、一氧化氮(NO)和cGMP生产(13- - - - - -15]。Ang1-7 RAS的另一个关键组件,通过特定的受体诱导血管舒张名叫Mas受体(MasR)。记录,AT2R MasR受体激动剂刺激在近端小管(没有生产16]。Ang1-7 counterregulatory作用的反对₁R刺激血管收缩和扩散,影响肾脏功能和高血压管理(17,18]。Ang1-7也改变肾血流动力学反应通过增加肾血流量(RBF)和降低肾血管阻力(RVR) [19]。增加和II可能影响局部肾RAS,和由于counterregulatory高血压和肾损伤的影响,有必要了解确切的肾RAS activity-induced高血压及其对肾脏功能的影响可能有效的治疗高血压治疗的目标。

在本文中,我们调查的临床和实验模型和II-induced高血压是继发性高血压的因素和影响Ang II-dependent高血压。本文主题下属讨论以下。(我)临床与实验模型和II-induced高血压(2)Intrarenal肾素表达和II-induced高血压(3)肾和系统性RAS军备修改Ang II-induced高血压(iv)Intrarenal AGT表达式和AGT排泄尿Ang II-induced高血压(v)RAS受体表达改变盎II-induced高血压(vi)炎症和II-induced高血压(七)肾损伤标记和II-induced高血压和纤维化和炎症因子的作用(八)肾间质液BK,没有,cGMP反应Ang II-induced高血压(第九)肾功能和血液动力学反应和II-induced高血压

2。临床与实验模型和II-Induced高血压

各种形式的实验和临床高血压可以通过增加肾素诱导形成等肾脏肾动脉狭窄引起的动脉粥样硬化斑块、纤维肌性的发育不良、先天性乐队,外在压缩、血管炎、神经纤维瘤(20.]。临床上,球旁细胞(JGC)肿瘤可能诱发继发性高血压通过肾素生产(21]。实验,戈德布拉特和Grollman的方法导致Angⅱ增加刺激intrarenal和intratubular RAS (22- - - - - -24]。三种类型的高血压可能是由戈德布拉特方法,包括two-kidney一段视频中(2 k1c),一个肾一段视频中(1 k1c)和two-kidney两个剪贴(2 k2c)高血压(23- - - - - -25]。这些模型的高血压是由单侧肾动脉的收缩发起RAS激活由于肾素分泌增加23- - - - - -25]。Grollman模型也称为2-kidney 1-shape-of-8-wrap (2 k1w),肾脏组织是包装的形状8绑扎在肾脏和高血压通过外部诱导肾实质受压通过肾素生产(14,24]。

3所示。Intrarenal肾素表达和II-Induced高血压

肾素调节和我这一代,jgc循环和intrarenal肾素生产的主要来源(26,27]。血浆肾素水平活动增加后立即启动2 k1c和恢复正常后28天(25]。慢性Angⅱ增加肾素mRNA和蛋白水平的主要细胞连接小管和收集管道(28]。收集管肾素提高剪和未剪短的肾脏戈德布拉特高血压大鼠(29日]。肾素表达在肾脏的upregulation 2 k1c模型不依赖于血压水平(29日]。此外,合成收集管中肾素主要细胞比JGC与不同的监管机制28,30.)(图1)。AT1R和肾素mrna coexpressed JGC同时₁R改变刺激肾素合成的29日,31日]。Angⅱ直接作用于肾JGC通过AT1R及其在JGC[激活抑制肾素的合成31日]。然而,Angⅱ本身可以增加收集管肾素合成(32)通过收集管直接AT1R激活(肾素合成抑制了₁R拮抗剂)[22,33)(图1)。

收集管也是prorenin在糖尿病的主要来源32]。prorenin受体在肾脏局部的系膜细胞和远端肾单位部分,但在远端段,局部在夹层的类型细胞而不是主要细胞(34,35]。prorenin受体基因表达调节的夹肾2 k1c模型(36)可能由于同时upregulation肾素的存在和prorenin受体的远端部分剪肾脏。

肾素和prorenin分泌物进入管腔和绑定受体增强这些酶的催化行为,增加当地的形成和我从收集管AGT (30.,37]。此外,增加在收集管腔的王牌转换和我和二世(38)(图1)。因此,在任何情况下增强肾脏的肾素合成有助于Ang II-dependent高血压。

4所示。肾和系统性RAS军备修改Ang II-Induced高血压

2 k1c高血压模型,单侧肾动脉剪裁肾素分泌增加;这将导致增加循环肾素和二和在早期阶段。两周后,增强系统性和二世能抑制肾素生产的JGC未剪短的肾脏(23,25,39]。诱导2 k1c高血压提升intrarenal Angⅱ水平在两个肾脏(23,40]。Angⅱ诱导肾和周边血管收缩导致不恰当的激活intrarenal / intratubular RAS和肾脏疾病的进展22,41]。血浆肾素活性也增加在Grollman高血压大鼠模型中,肾脏和它增加Angⅱ水平(14]。增加Angⅱ水平剪肾显示肾素分泌增加;然而,据报道,当剪一个肾,AGT mRNA的侧肾脏刺激,所以可能海拔intrarenal AngⅱAGT未剪短的肾脏与刺激的mRNA在近端小管细胞(13,23,42,43]。本地腔的的激活₁R在近端和远端小管引发当地Angⅱ形成(41,42]。intrarenal RAS和intratubular RAS引起肾血管收缩,提高管式钠重吸收钠维持平衡和血压,而不恰当的RAS激活促进高血压和肾损害的发展(22,23,44]。

在Ang II-dependent高血压、收集管的upregulation肾素生产有助于Angⅱ/ ACE和Ang 1 - 7 / ACE2平衡修改,和这一现象减少了Ang1-7生成导致增加intrarenal Angⅱ(33,40)(图1)。和我的肾髓和Angⅱ水平增加,和肾髓和1 - 7的水平减少肾脏的2 k1c鼠模型,和二和增强更大在剪比未剪短的一个肾40]。此外,肾皮质和我在剪和Angⅱ水平增加肾脏而不是未剪短的;此外,皮质Ang1-7水平降低的两个肾脏2 k1c鼠模型(40]。增加血管以及减少在髓ACE2活动地区的肾脏和大脑皮层区域夹在2 k1c肾模型改变Angⅱ级(40)(图1)。在自发性高血压大鼠(月)模型,心脏和肾脏ACE2 mRNA下降(45]。

它也是记录ACE2, prolyl羧肽酶(遥控配电盘)和prolyl肽链内切酶(PEP)删除的羧基末端苯丙氨酸残基形成Ang1-7 Angⅱ(46- - - - - -48,在生理条件下,遥控配电盘肾脏中高度表达。2 k1c高血压模型,肾遥控配电盘表达式及其活动减少夹肾(49PEP发生),但没有变更,未剪短的血管和肾素水平提升和剪肾脏,分别为(49]。Downregulation遥控配电盘可能减弱的renoprotective影响Ang1-7通过减少Angⅱ退化和引起的肾损伤进展和加重损伤肾脏(49]。ACE的增加和减少ACE2水平在Ang II-dependent高血压导致intrarenal盎二世的增强和降低和1 - 7的内容通过减少ACE2-mediated Angⅱ退化导致的减少和1 - 7的保护作用和病理恶化的影响通过在Angⅱ₁R激活。

5。Intrarenal AGT表达式和AGT排泄尿Ang II-Induced高血压

AGT表示在许多组织中,包括肝脏、脂肪组织,心脏,血管壁,大脑和肾脏,而intrarenal AGT信使rna和蛋白质局部在近端小管细胞(13,50]。AGT蛋白存在于近端小管细胞和细胞更接近鲍曼空间(S1和S2段近端小管),而AGT mRNA表达的S3段近端小管细胞内和近端小管的AGT S1和S2段可能源自肝脏,而AGT本身综合在S3段(51)(图1)。Ang II增强Ang II-induced高血压导致AGT表达式及其intrarenal生产的刺激增加了尿AGT (uAGT)排泄23,44)(图1)。uAGT排泄率是一个特定的指数intrarenal RAS状态,在高血压患者,它大于正常人(44,52]。此外,据报道,肾AGT mRNA, uAGT排泄率,在未剪短的肾脏和uAGT /尿蛋白排泄率大于夹在2 k1c肾大鼠模型(23]。

也表明intrarenal AGT mRNA水平升高在未剪短的肾脏2.15倍相比,剪一个(53]。如前所述,增强肾素分泌增加Angⅱ水平剪肾脏,而海拔intrarenal AngⅱAGT未剪短的肾脏与刺激的信使rna和蛋白质在近端小管细胞的直接影响系统性Angⅱ级(13,23,42,43]。Angⅱ增强AGT信使rna对AGT蛋白生产稳定和发挥积极反馈(54,55)(图1)。AGT合成在近端小管也是由细胞因子刺激,包括白介素(IL) 644,56]。il - 6也起了至关重要的作用和II-induced AGT增加近端小管细胞(53,57)(图1)。

在肾小球疾病AGT表达增加,₁R拮抗剂防止intrarenal AGT的增长水平,从而降低高血压的进展(58,59]。当地在₁R介导和II吸收由multiligand 1-dependent megalin和窖蛋白的内吞作用的受体机制在近端小管60- - - - - -62年]。AT1R也刺激诱发肾皮质AGT的mRNA和蛋白表达,导致近端小管(Angⅱ增量63年)(图1)。血管紧张素转换酶抑制剂防止高血压和蛋白尿的发展(6),但AGT可能涉及盎II-dependent和Ang II-independent等功能的身体体重增加和肝脏狭窄(50,64年),但过度AGT的近端小管引起高血压(65年]。ACE抑制剂治疗的一个问题是有关减少Angⅱ级,但AGT仍然很高的水平和AGT具有更大的亲和力肾素可能在RAS恢复活动(65年,66年]。超表达的转基因老鼠在近端小管的特定AGT执行更高的血压尽管正常血浆AGT水平和血浆肾素活性(65年]。因此,AGT超表达与生理肾素水平在近端小管(没有肾素过度)导致高血压和增强代的活性氧(ROS), NADPH氧化酶活动,阻力指标纤维化(也许可以管状细胞凋亡,6,67年),海拔intrarenal AGT蛋白和AGT mRNA表达影响肾功能和受伤的程度23]。总而言之,Ang II-dependent高血压刺激AGT生产的S3段近端小管、集合管主细胞,肾素生产和ACE生产收集管道。Ang II-dependent高血压减少ACE2水平导致Angⅱ/ ACE和Ang 1 - 7 / ACE2平衡修改。AGT生产受到盎II, AT1R刺激,气压性创伤,和细胞因子(TGF -β、白介素、干扰素-γ)。AGT排泄增强在Ang II-dependent高血压(图1)。

6。RAS受体表达改变Ang II-Induced高血压

和二世和Ang 1 - 7的影响施加特定的受体。在₁R,在₂R, MasR广泛分布在不同地区的肾脏16,68年,69年]。在₁R中最重要的行动和II-dependent高血压诱导强化血管收缩(70年]。在₁R是局部肾血管平滑肌细胞,包括传入和传出小动脉,直管,系膜细胞刷状缘、近端小管基底膜厚提升肢上皮细胞,远端小管和集合管细胞,肾小球足细胞和致密斑细胞(71年- - - - - -73年]。这种受体贡献更高的血管肾皮质的近端小管外髓质(9]。

在₂R蛋白也在大鼠肾脏除了在肾小球和髓厚提升亨利的四肢,和它的表达不同的一生。表示在胎儿和新生儿鼠肾脏和成人下降;然而,在₂R是表现在成年人在某些情况下,如钠损耗,和更大的表达式₂R比同龄Wistar-Kyoto老鼠一直在萎缩(9,74年,75年]。有两个在₁R亚型,₁R和在_{1 b}r .他们两人在₂R mRNA位于传入小动脉、弓状动脉、外髓下行直管(9,76年]。的表达的₁R和在_{1 b}R mRNA在肾小球是相似的,而肾小球是唯一的结构与相对较高_{1 b}R信使rna含量的贡献₁R是更大的在所有的肾元段(76年,77年]。MasR也发现皮质和髓地区的肾脏,肾小管和肾小球细胞和血管内皮,传入小动脉,近端和远端小管,收集管,厚提升肢体的亨利78年- - - - - -81年]。

高血压和增强Angⅱ水平可能影响的分布和监管intrarenal Angⅱ受体,导致不同的管状和血管受体反应(69年,82年)(表1)。在高血压₁R和在₂R表达式也是组织——和性别,他们改变了糖尿病大鼠(月75年,83年- - - - - -85年]。它会导致更高的mRNA和蛋白的表达₁R的动脉高血压大鼠的血压正常的人相比,而在₂R表达保持不变(表1),在糖尿病和高血压兔子,信使rna和蛋白质的表达₁R和在₂R是增加86年]。也报道说,两周的Angⅱ注入不改变总肾脏₁R mRNA水平和受体蛋白(87年]。然而,在7天内2 k1c和为期3天2 k1w老鼠,在₁受体减少剪或包裹肾脏和侧肾脏与正常相比动物(88年]。同时,为期10天的系统性和II-induced高血压减少₁R蛋白在剪和未剪短的2 k1c肾,在两个肾脏,一个包装高血压模型(82年]。经过两个星期的剪裁(2 k1c高血压大鼠),在肾小球₁R但血管减少₁R才下降16周(88年)(表1)。海拔循环严重高血压和肾脏和二水平Ren-2基因转基因老鼠在增加₁R绑定的传入和传出小动脉血管平滑肌,肾小球旁体,肾小球系膜细胞,近端肾小管细胞,renomedullary间质细胞(89年]。在为期4天2 k1c高血压Sprague-Dawley老鼠,₁R和在₂剪R表达增加肾脏未剪短的肾脏(没有变化90年]。

一周后执行2 k1c模型₁在剪肾脏R mRNA水平降低,但高血压加剧10周后,upregulation₁R mRNA水平剪和未剪短的肾脏发生(表1)。Upregulation肾的₁R在多个肾细胞导致Angⅱ过敏症,慢性肾血管性高血压的系统,和高血压的发病机制91年,92年]。在Ang II-dependent高血压、血管和肾小球₁R是表达下调,但近端管受体调节或不显著改变93年)(表1)。

在₂R是成人肾脏中表达主要在肾近端小管细胞(9,74年,94年),抑制肾Na⁺再吸收内化和钝化的主要Na⁺转运蛋白(Na⁺- h⁺exchanger-3 (NHE-3)和Na⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶)[94年,95年]。为期10天的系统性和II政府不会改变AT2R表达,但在2 k1c和2 k1w高血压模型,AT2R只在剪肾脏而不是表达下调对侧肾脏(82年)(表1)。

MasR蛋白表达增加颈动脉2 k1c老鼠(96年]。肾Mas mRNA不是不同的萎缩和血压正常的Wistar鼠之间(表1),而一个14天注入和1 - 7减少肾萎缩模型中的Mas mRNA表达(45]。根据一项研究,2 k1c MasR夹肾近端小管的同时减少AT1R不是抑制;因此,观察AT1R的高程/ MasR比率(97年]。尽管在雄性(MasR被抑制97年),增强MasR表达在肾脏的雌性老鼠2 k1c[5周后98年]。如上所述,高血压影响的分布和II受体在血管和肾脏。后的第一天和II-dependent高血压感应,AT1R分布减少,可能伴随水和Na⁺保留(24]。也似乎在2 k1c和2 k1w高血压模型,在侧肾脏受体的分布类似于盎II-dependent高血压肾脏主题,所以我们看到的改变₁R和在₂R在盎II-infused老鼠是类似于对侧的肾脏。同时,应该注意的是,在减少₁R没有改变₂R在肾脏增加了₂R /在₁R比率。减少AT1R / MasR比率也被观察到在雄性老鼠,而在女性性,MasR的表达增加,从而导致不同的肾脏反应各种因素angiotensin-induced高血压患者。

7所示。炎症和II-Induced高血压

Angⅱ放大通过淋巴细胞反应刺激肾损伤(99年]。高架Angⅱ诱导免疫细胞渗透到肾脏,导致intrarenal细胞因子水平的增加(44]。免疫细胞在肾脏的积累导致intrarenal RAS刺激,进展的高血压和肾损伤(One hundred.]。Angⅱ的促炎效应也可以包括T细胞和慢性Angⅱ管理注入增强巨噬细胞和T细胞浸润肾脏(101年)(图2)。2 k1c模型中,巨噬细胞和单核细胞浸润在未剪短的肾脏的肾小球大于剪或正常的肾脏,而皮质间质巨噬细胞浸润剪和未剪短的肾脏皮质的大于正常(23]。

激活免疫细胞产生多种促炎细胞因子。增强RAS活性和促炎细胞因子的生产是主体性诱导高血压(One hundred.]。巨噬细胞和t细胞浸润肾和II-induced高血压增加il - 6 (102年),在近端小管和AGT合成是通过细胞因子刺激,il - 6和移行细胞(IFN -γ)[44,56)(图1)。il - 6是一个多功能的促炎细胞因子,加剧慢性肾病(103年]。il - 6激活Janus激酶/转录信号传感器和催化剂(JAK-STAT)通路协同和II,它可以激励AGT创建,积极AGT可能是一个关键机制intrarenal AGT水平升高在Ang II-induced高血压(44,56,57)(图2)。Angⅱ也导致老鼠肾脏和il - 6感应的il - 6基因删除显著降低血压和肾脏损伤和肾纤维化的进展在血管紧张素II-infused动物(One hundred.,104年]。il - 6也是下游信号和二世的关键细胞因子诱导肾脏纤维化基因表达和加速高血压和顺向肾损害的进展(102年,104年]。在戈德布拉特高血压大鼠模型中,il - 6的水平在未剪短的肾脏大于剪肾脏和sham-operated肾脏(105年]。

Angⅱ刺激intrarenal生产profibrotic分子转化生长因子(TGF -β),肾脏纤维化发展(101年,106年]。它直接刺激激活的₁R (106年]。此外,刺激淋巴细胞也可能有效监管的TGF -β在肾脏疾病(99年)(图1和2)。

干扰素-γ是最重要的已知的促炎的因素之一。在Ang II-induced高血压、RAS刺激提高干扰素-γ形成激活T细胞(99年,107年,在近端小管表达增加AGT (108年)(图1和2)。相比之下,TNF -α抑制AGT表达在人类近端小管细胞虽然提高AGT水平几个组织如肝脏、主动脉,肾上腺109年,110年]。肿瘤坏死因子-α注入还会增加尿量(UV)和钠排泄率(UNaV),这可能会抑制血压和RAS活动(111年]。

在近端小管,AGT合成是由盎II-induced刺激促炎因子,特别是il - 6和干扰素-γ来自免疫细胞,其中可能包括主要机制intrarenal AGT水平升高在Ang II-induced高血压。

8。肾损伤标记和II-Induced高血压和纤维化和炎症因子的作用

能够很好的证明,剪肾脏的重量低于未剪短的和正常的23,49),未剪短的肾脏的干重量大于正常2 k1c模型(112年]。未剪短的肾脏的肾小球扩张和细胞增殖大于剪或正常肾脏在剪肾脏是略大于正常(23]。剪和未剪短的肾脏获得更大的骨髓纤维化与正常肾脏(23]。血管壁的厚度剪和未剪短的肾脏皮质的大于正常,和未剪短的肾脏的肾小管上皮细胞表明间充质转变的迹象(23]。有系膜扩张和2 k1c肾纤维化大鼠模型(49]。未剪短的肾脏系膜扩张更高,而夹肾显示更大的肾小球纤维化(49]。juxtamedullary阻力血管和周围的纤维化发现高juxtamedullary皮层未剪短的肾脏的2 k1c鼠模型表示的角色pressure-induced损伤血管系统或导致肾血管的损伤,也有更大的细胞增殖,巨噬细胞浸润、纤维化,肾小球扩张,间质转型未剪短的肾脏的肾小管上皮细胞(102年,113年]。

肾脏的炎症细胞存在诱发性高血压和慢性肾病(4,114年,115年]。免疫细胞的浸润肾脏加重高血压和肾损害而激活免疫系统抑制可以提高血压和肾脏疾病(4,116年,117年]。在肾脏纤维化的进程和高血压,肾血管周围的巨噬细胞和T淋巴细胞积累和整个肾间质和促炎和prohypertensive分子提供一个环境,加强组织损伤(4,118年,119年]。

暴露在高AGT诱发intratubular盎II更高,更高的动脉压,并增强炎性细胞浸润和执行在未剪短的肾脏严重的肾损伤,包括肾小球扩张,骨髓纤维化,免疫细胞浸润,细胞增殖。

9。肾间质液BK,没有,cGMP反应Ang II-Induced高血压

在正常情况下,肾间质液(RIF),汉堡王,没有,cGMP回应₁R,在₂R、BK B₂受体拮抗剂政府不改变;然而,这些对手改变RIF BK的水平,没有,cGMP包装和侧肾脏不同(14]。洛沙坦在₁R拮抗剂增强RIF BK,不,和cGMP侧肾脏,而不是包装的肾脏。PD123319注入(AT2R拮抗剂)或共同服用洛沙坦和PD123319降低RIF的BK,没有,cGMP包装和侧肾脏(14]。相比之下,BK B₂受体拮抗剂或共同服用洛沙坦和BK B的₂受体拮抗剂增加RIF BK在包装和侧肾脏,和BK B2-receptor拮抗剂减少包装和没有和cGMP侧肾脏(14]。为期4天剪2 k1c肾的模型显示显著降低肾没有和cGMP水平和化合物21 (C21 AT2R受体激动剂),导致没有显著增加和cGMP水平(90年]。

Ang II-induced肾血管收缩刺激内皮细胞释放多种血管活性的化合物。诱导增强剪切应力的肾灌注压(RPP)原因没有生产,这对自动调整RBF (120年]。据报道,sNG-nitro-L-arginine (L-NAME)注入降低RBF和增加平均动脉压(MAP)和血压正常的视程和2 k1c高血压大鼠(121年]。

未剪短的肾脏的2 k1c高血压老鼠,这样的高原的一部分自动调整曲线不是观察血压正常的大鼠相比121年]。L-NAME注入2 k1c模型执行更高程度的补偿在未剪短的肾脏。RBF自动调整的下限是高2 k1c老鼠,和L-NAME灌注降低(121年]。所以,我们可以得出这样的结论:RBF的规定在未剪短的肾脏是一氧化氮。此外,没有抑制增强基于成果的融资机制在未剪短的自动调整肾的功效2 k1c高血压大鼠的血压正常的大鼠模型,而NOS抑制的模型不能自动调整的效果(122年,123年]。

10。肾功能和血液动力学反应和II-Induced高血压

CKD已经基于特征的肾小球滤过率(GFR), RBF、肾等离子体流(RPF)、尿钾排泄率(UKV),紫外线,UNaV,肾损伤的存在与否的证据(5,23,112年]。

2 k1c令人惊奇的是在一个研究模型,在RBF没有差异,RPF,肾小球滤过率(GFR), UKV之间剪和检测到未剪短的肾脏与正常肾脏23),但RBF和增强RVR的减少由其他人报告(2 k1c高血压大鼠121年]。肾皮质血流(RCBF)和肾髓血流量(RMBF)不是不同未剪短的和正常的肾脏,但未剪短的肾脏RVR略有增加(112年]。紫外线和UNaV未剪短的肾脏是高于正常肾(23]。减少紫外线的包裹肾脏和减少UNaV Grollman高血压大鼠模型中观察到的两个肾脏(14]。洛沙坦政府增加紫外线和UNaV在包装和打开的肾脏,PD123319和BK B₂受体拮抗剂减少紫外线和UNaV打开肾脏,而共同服用洛沙坦和PD123319的、洛沙坦、和BK B₂受体拮抗剂废除的影响洛沙坦(14]。

RBF和RCBF较高侧的肾脏与包装Grollman高血压模型中的一个(14]。RBF不会改变控制动物的反应₁R,在₂R、BK B2-receptor拮抗剂而RBF和RCBF增加针对洛沙坦在包装和侧肾脏,而PD123319和BK B2-receptor拮抗剂减少RBF和RCBF侧肾脏(14]。共同服用洛沙坦和PD123319 RCBF减少包装的肾脏,但在对侧肾脏,PD123319废除洛沙坦和RCBF增加的影响。BK B2-receptor拮抗剂,无论是单独或结合PD123319, RCBF减少和阻止洛沙坦在侧肾脏的血管扩张性效果14]。

肾动脉和二世在正常情况下导致剂量依赖性降低输液在RMBF RCBF但不是PD123319管理局表明存在剂量依赖的相关性降低RBF和增加RMBF反应和二世,而坎地沙坦(₁R拮抗剂)消除所有影响Angⅱ(112)。肾血流动力学的变化,以应对肾动脉和II注入2 k1c大大的减轻了大鼠与正常相比条件;例如,RMBF没有任何变化反应在存在PD123319 Angⅱ(112年]。因此,在₁R介导骨髓血管舒张,在2 k₁C高血压,₂在髓循环[R激活有vasoconstrictive效果112年]。

严重的影响₁R封锁是依赖₂R激活。坎地沙坦降低地图和诱发肾和肠系膜血管舒张,适度和共同PD123319和坎地沙坦逆转坎地沙坦的减压效果血压正常的雄性老鼠但不萎缩或2 k1c老鼠(112年]。此外,在男性和女性的月,₂R刺激增加RBF在女性而不是男性;然而,它减少了RVR女性、没有影响地图(124年而刺激的₂R在血压正常的老鼠增强RBF在雄性和雌性125年]。同时,UNaV增强肾小球滤过率(GFR)没有任何重大的变化在女性而不是男性高血压大鼠(124年]。肾在₂R表达女性率高于男性高血压大鼠(124年),所以,急性₂R刺激改善肾血管舒张和钠排泄没有改变在女性高血压大鼠的肾小球滤过率(GFR) (124年]。此外,肾₁R表达式是更大的在女性萎缩肾_{1 b}R表达不是不同的男性和女性之间的萎缩(124年]。

11。结论

本文的主要研究结果总结如下。首先,当地的RAS受体分布和AGT表达式可能会改变在未剪短的肾脏。第二,增加当地的ACE水平和减少ACE2活动的发生导致的增强和二世和减少盎盎II-dependent高血压1 - 7。第三,局部细胞因子水平的改变之后的增强免疫细胞渗透促进肾脏功能障碍和损伤Ang II-dependent高血压与肾损伤越大未剪短的肾脏。第四,肾功能未剪短的肾脏与变更相关的不,BK, cGMP,揭示肾脏在高血压内皮功能的重要作用。最后,肾脏功能和血流动力学反应和II-induced高血压可能不同于正常情况下这意味着之间的关系引起的高血压和血流动力学改变,影响肾脏功能。

2 k1c模型,影响因素未剪短的肾脏更类似于肾脏的Ang II-infused模型。因此,未剪短的在2 k1c肾或打开肾脏2 k1w模型同样盎II-infused模型更合适的例子参考Ang-dependent高血压患者。2 k1c模型应该注意的是,尽管风险系统性作用都类似于肾脏,剪肾脏保护对诱发高血压,和未剪短的肾脏受到更高的齿槽,和高架RPP的主导作用在肾损伤或气压性创伤23,113年]。

此外,未剪短的肾脏2 k1c模型表示更大的肾小球免疫细胞扩张和渗透,骨髓纤维化,细胞增殖可能是相关的协同作用pressure-induced损伤和intrarenal Ang II-exacerbated肾损伤(23,102年,113年]。

另一方面,提高免疫细胞浸润后,细胞因子水平的增加未剪短的肾也伴随着肾损伤(105年]。

高血压患者的uAGT排泄率大于正常受试者(44,52]。如前所述,这一现象类似于未剪短的肾脏在2 k1c鼠模型intrarenal AGT mRNA水平,uAGT排泄率,和uAGT /未剪短的肾脏的尿蛋白排泄率大于那些剪肾脏(23,53]。AGT过度的近端小管增加活性氧的生成,NADPH氧化酶活动,管状细胞凋亡,阻力指标纤维化,也许可以和影响肾功能和伤害程度6,23,67年]。肾间质和II浓度升高由于AGT分泌也有助于维持刺激钠重吸收,血管收缩,高血压、发展和进步的肾损伤和纤维化22,23,44]。整体看来,当地AGT和Angⅱ增加,和1 - 7减少,和这些因素参与免疫细胞的积累到肾脏,导致增加intrarenal细胞因子的水平,是主要的因素,促进在未剪短的肾脏损伤的程度;因此,对这些参数的控制与高水平的高血压患者和II是极其重要的。

RAS受体功能也参与高血压的发展。侧肾脏2 k1c和2 k1w和肾脏的Ang II-infused高血压模型,减少AT1R AT2R没有变化,因此增强AT2R / AT1R比率检测(82年,88年]。MasR受体也受到高血压性非独立(97年,98年]。如前所述,在2 k1w高血压模型中,当地RIF BK,不,和cGMP侧肾脏高于血压正常的大鼠(14]AT1R和AT2R活动影响,因为洛沙坦增加和PD123319减少RIF BK,不,和cGMP打开2 k1w高血压大鼠肾脏,而这样的观察未见的血压正常的老鼠当洛沙坦和PD管理(14]。为了支持这一想法,据报道,AT2R刺激导致增加BK的水平,没有,cGMP [126年),最后一个通过BK2受体,激活没有增加,PD123319管理局减少RBF和肾小球滤过率(GFR)126年,127年]。因此,似乎受体功能完全取决于高血压和血压正常的条件,和受体之间的相互作用可能产生不同的功能在未剪短的肾2 k1c模型或高血压与高Angⅱ主题。

最终改变和二世和1 - 7比AT2R / AT1R比率的变化,MasR表达式,剪切应力,炎症因子,和元素受到这些因素的影响,如没有,BK, cGMP影响基本的自动调整和RBF和在不同的情况下改变肾的反应和II-dependent高血压。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究受到了伊斯法罕大学医学科学。

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