) and 48 h β2M levels () and baseline urine NGAL () were higher in CIN patients compared to controls with AUROCs of 0.75, 0.78, and 0.74, respectively, for the early diagnosis of CIN. Serum β2M levels were higher in CIN patients at all time points. Elevated baseline serum concentrations of IL18 (), β2M (), TNFα (), and baseline urine KIM () and 24 h urine NGAL () were significantly associated with mortality. Baseline serum concentrations of IL18, β2M, and TNFα showed the best discrimination performance for mortality with AUROCs, all >0.80. Baseline NGAL was superior for excluding patients at risk for CIN, with positive and negative predictive ranges of 0.50–0.55 and 0.81–0.88, respectively. Cystatin C () and β2M () at 24 h independently predicted CIN risk. β2M predicted increased mortality of 40% at baseline and 50% at 24 hours. Conclusion. Serum cystatin C at 24 h was the best biomarker for CIN diagnosis, while baseline levels of serum IL18, β2M, and TNFα were best for predicting prognosis."> 对比剂肾病的诊断和预后预测的生物标志物 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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国际肾脏病杂志
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国际肾脏病杂志/2020/文章

研究文章|开放获取

体积 2020 |物品ID 8568139 | https://doi.org/10.1155/2020/8568139

贾斯特·班达、拉克尔·杜阿尔特、特里斯·迪克斯·皮克、卡罗琳·狄更斯、普拉文·曼加、萨拉德维·奈克， ＂对比剂肾病的诊断和预后预测的生物标志物",国际肾脏病杂志， 卷。2020， 物品ID8568139， 11 页面， 2020． https://doi.org/10.1155/2020/8568139

对比剂肾病的诊断和预后预测的生物标志物

班达法官，1，2 拉奎尔杜阿尔特，1 Therese Dix-Peek，1 卡罗琳·狄更斯，1 普拉文·漫画，3. 和 萨拉德维奈克1

1南非约翰内斯堡威特沃特斯兰大学健康科学学院内科学系

2赞比亚卢萨卡卫生部恩多拉教学医院

3.南非约翰内斯堡，约翰内斯堡学术医院，心脏病科，夏洛特·马克西克

学术编辑器:Jaime Uribarri
收到 2019年8月22日
修改后的 2019年11月29日
接受 2020年1月3日
出版 2020年1月24日

摘要

背景. 血清肌酐作为对比剂肾病（CIN）早期诊断的生物标志物并不理想。在这项研究中，我们研究了一组新的生物标记物在CIN早期诊断和评估患者预后中的作用。方法这项单中心、嵌套、前瞻性病例对照研究包括30名CIN患者和60名匹配的对照组。血清和尿液样本在对比剂给药前和给药后24小时收集，48小时收集 小时，和≥对比剂给药后5天。NGAL、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、，β2M、 IL18、IL10、KIM1和TNFα采用Luminex和ELISA法测定。结果是在受试者工作特征曲线下面积(auroc)生成后，对CIN的生物标志物诊断鉴别性能和死亡率。结果.24小时的血清中位水平 半胱氨酸蛋白酶抑制剂C( ）和48 hβ2M级( ）及基线尿NGAL ( ）与对照组相比，CIN患者早期诊断CIN的auroc分别为0.75、0.78和0.74。血清β2CIN患者的M水平在所有时间点都较高。IL18的基线血清浓度升高( ),β2M( ),肿瘤坏死因子α（ ),及基线尿KIM ( ）24小时尿NGAL ( ）与死亡率显著相关。IL18的基线血清浓度，β2M、 肿瘤坏死因子α对AUROCs患者的死亡率表现出最佳的鉴别能力，均>0.80。基线NGAL在排除CIN风险患者方面优于对照组，阳性和阴性预测范围分别为0.50-0.55和0.81-0.88( ）和β2M( ）独立预测CIN风险。β2M预测基线死亡率增加40%，24小时死亡率增加50%。结论.24岁时血清胱抑素C h是CIN诊断的最佳生物标志物，而血清IL18的基线水平，β2M、 肿瘤坏死因子α预测预后最好。

1.导言

尽管碘造影剂肾病（CIN）的发病率和死亡率增加[1- - - - - -4]，由于血清肌酐在CIN早期诊断中的敏感性和特异性不理想，早期干预延迟[5- - - - - -12］.早期诊断标准应在24小时内鉴别出近80%由造影剂引起的亚临床肾损伤[5］.

先前的研究表明，中性粒细胞明胶酶脂质介素-2（NGAL）、胱抑素C、白细胞介素18（IL18）、肾损伤分子1（KIM1）和β-2微球蛋白(β2M） 与血清肌酐相比，急性肾损伤（AKI）的早期生物标志物更为敏感[10，12- - - - - -17并且更能预测不良的临床结果[18- - - - - -20.]早期识别亚临床AKI需要生物标志物，其特征是血清肌酐水平略有升高[21]，之前的研究表明，即使血清肌酐略有增加（超过44.3 μmol/l）与死亡率增加7倍有关[10，22］.

半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和β2M，分子量分别为13 kDa和11.8 kDa，是非糖基化分子，由于肾小球滤过受损而在循环中增加[17，23，24］.Cystatin C由所有有核细胞产生，作为半胱氨酸肽酶的胞内抑制剂[25，26),而β2M存在于主要组织相容性复合体-1类有核细胞中[27］.NGAL是一种25kda糖蛋白，在接受放射造影剂治疗的患者2-4小时内上调[5，7，15，28］.炎性细胞因子(包括IL18、TNFα和IL10）在肾损伤或损害中上调[29，30.并释放到血浆和尿液中[17，21使它们成为很好的生物标志物候选者。目前对它们在AKI特别是CIN中的作用的研究有限。

以往对新型生物标志物的研究主要集中在具有非异质性AKI损伤特征的同质人群(手术和非混合重症监护病房)，但很少基于放射对比研究。我们的研究探讨了NGAL, IL18, cystatin C，β2M, IL10, KIM1和TNFα在预测CIN的风险以及它们在预测患者预后中的作用。

2.材料和方法

2．1．研究设计、环境和人群

这项巢式病例对照研究对2014年7月至2015年7月在南非Charlotte Maxeke约翰内斯堡学术医院接受对比剂治疗的一组患者进行，他们在371名患者队列中进行了CIN发生的随访[31].CIN是根据之前报道的欧洲泌尿生殖放射学会（ESUR）定义的[32］.连续招募了30例CIN患者(有4个时间点血清和尿液测量值)和60例匹配的对照组(没有发生对比剂诱导的肾损伤)。纳入标准为18岁以上在放射科和心脏科接受造影剂治疗的患者。排除年龄在18岁以下、存在AKI、接受肾替代治疗的终末期肾病(ESRD)、之前7天使用造影剂和怀孕的患者。对照组在一个病例中匹配种族、性别和年龄:所有时间间隔的控制率为1:2。威特沃特斯兰德大学人类研究伦理委员会(HREC)批准了该研究，并获得了所有患者的书面知情同意。

2．2．研究过程

在四个时间点采集全血和尿液：基线检查（预对比）和对比剂给药后24小时、48小时和5至7天。血液和尿液样本在5000℃下离心 分别在4°C下旋转10分钟和2分钟（德国Boeco U-32012离心机），并将血清和尿液储存在−80°C，直到进行分析。IL10、IL18、TNF的浓度α根据BioPlex™200系统(Bio-Rad, Texas, USA)上的制造商说明，使用磁性Luminex®筛选试剂盒(#LXSAHM-3, R&D Systems, Inc, Minneapolis, USA)测定NGAL、KIM1和cystatin C。Bio-Plex管理软件，版本5，用于浓度的测定。血清浓度的β2M采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定(R&D Systems, Inc.)。用Jaffe法测定血清肌酐。

2.3.研究结果

研究结果是在不同时间间隔对CIN新型生物标志物的鉴别表现和院内CIN相关死亡率。

2.4.统计分析

使用Stata版本13软件（德克萨斯州Stata公司）进行数据分析。生物标记物特征被描述为中值和四分位范围（IQR），因为值不是正态分布。在分析的样本中，29%的尿液KIM1水平低于可检测限值。对于这些样本，代理水平为12.2 pg/ml（较低的检测水平（17.3 使用pg/ml）除以2）的平方根。使用Wilcoxon–Mann–Whitney检验确定CIN和死亡率的生物标志物的比较。确定CIN与非CIN和死亡率（总体和CIN）的生物标志物的区分性能 + 构建受试者工作特征曲线下面积（AUROC）。计算曲线上每个点的敏感性和特异性，并通过找到具有最大Youden指数（Youden指数）的点来确定最佳截止点 = 敏感 + 特异性 − 1） .使用以下公式计算最佳截止点的阳性预测值（PPV）：PPV = （真阳性数）/（真阳性数） + 同样，使用以下公式计算最佳截止点的阴性预测值（NPV）：NPV = （真负片数）/（真负片数） + 对生物标志物进行多变量回归分析，根据年龄和性别进行调整，以确定CIN和死亡率的预测因素。 <0.05的值才具有统计学意义。

3.结果

3.1.CIN患者的生物标志物特征

这项嵌套研究包括30名CIN受试者和60名中位年龄为50岁（36-61岁）的对照组。受试者的人口统计学特征如表所示1．CIN+组和CIN−组之间的基线血清肌酐和估计肾小球滤过率没有统计学差异。在7例CIN死亡率中1)4例（57%）有潜在的恶性肿瘤，2例（28%）有肝脏疾病，1例（14%）有败血症2显示不同时间点的血清和尿液生物标志物测量值。与对照组相比，CIN患者血清水平升高β2M在所有时间点和基线尿NGAL浓度。CIN组中位血清胱抑素C在24和48 h时间点也显著升高。
特征 CIN+（30） CIN−(60) 价值
年龄(年),值 56.5 (41 - 62.5) 47 (34.5 - -60.5) 0.19
性别男,n（%） 17 (34.6) 32 (65.3) 0.82
女,n（%） 13 (31.7) 28 (682)
高血压n（%） 是的 9 (47.3) 10 (52.6) 0.18
没有 21日(29.5) 50 (70.4)
糖尿病,，n（%） 是的 4 (33.3) 8 (66.7) 0.62
没有 26 (33.3) 52 (66.7)
癌症，n（%） 是的 11 (30.5) 25 (69.4) 0.82
没有 19日(35.1) 35 (64.8)
HIV阳性,n（%） 是的 6 (27.3) 16 (72.7) 0.41
没有 24 (35.3) 44 (64.7)
基线尿素（mmol/L），中位数 4.9 (3.9 - -7.7) 4.1 (3.3 - -6.2) 0.19
基线肌酐(μ摩尔/升），中位数 69 (53–96) 67 (52–84.5) 0.69
基线eGFR (ml/min/1.73 m)2)，中位数 107年(72 - 133) 113 (88–136) 0.47
基线eGFR<60 ml/min/1.73 m2，n（%） 是的 2 (50.0) 2 (50.0) 0.59
没有 28 (32.5) 58 (67.4)
后处理(μ摩尔/升），中位数 104 (85–156) 63.5 (46.5 - -76.5) < 0.001
血清白蛋白(g/dL)，平均值 33.6（SD 7.6） 36.6（标准差7.0） 0.07
血红蛋白（g/dL），平均值 11（SD 2.9） 12.1(标准差2.4) 0.06
舒张压（mmHg），中位数 72年(66 - 84) 73年(67 - 83) 0.76
收缩压(mmHg)，平均 116.3（SD 15.9） 119.7（SD 14.4） 0.37
类型的程序,n（%） 4 26 (33.1) 51 (66.2) 0.53
动脉的 4 (30.7) 9 (69.2)
持续时间(天),值 16.5 (10-23) 12日(9) 0.42
死亡率,n（%） 是的 7 (46.7) 8 (53.3) 0.24
没有 23日(30.7) 52 (69.3)
艾滋病毒(人体免疫缺陷病毒);eGFR，估计肾小球滤过率;CIN,对比感应肾病;SD,标准差。
表1
参与者的人口学和临床特征。
变量 CIN + (n= 30) CIN− (n = 60) 价值
sNGAL_p（ng/ml） 100.31 (64.28 - -142.01) 74.33 (43.97 - -127.99) 0.34
sNGAL_24 (ng / ml) 99.61 (72.26 - -135.98) 78.42 (51.12–107.00) 0.07
sNGAL_48 (ng / ml) 83.81 (57.90 - -109.05) 60.91 (37.36 - -100.71) 0.13
sNGAL_5（ng/ml） 96.20 (74.48 - -156.66) 65.77 (51.94 - -72.44) 0.06
甲状旁腺素（ng/ml） 88.4 (39.3–366.2) 34.1 (17.2–62.2) 0.02
uNGAL_24 (ng / ml) 40.1 (33.1 - -96.9) 46.5 (28.5 - -100.6) 0.72
uNGAL_48 (ng / ml) 39.4 (22.1 - -100.9) 49.5 (14.2 - -98.3) 0.96
西司他丁C_p（ng/ml） 711.45 (550.08–934.10) 687.41 (566.61–769.76) 0.25
sCystatin C_24 (ng / ml) 856.59 (620.75 - -1002.96) 617.42 (533.11–805.20) < 0.01
西司他丁C_48（ng/ml） 764.32 (560.28 - -1010.71) 572.13 (461.67 - -708.11) 0.01
西司他丁C_5（ng/ml） 811.52 (708.54–986.12) 596.14 (534.56 - -684.38) 0.01
uCystatin C_p (ng / ml) 53.7 (32.0–412.1) 49.4 (13.6 - -170.0) 0.38
uCystatin C_24 (ng / ml) 107.8 (64.3–157.7) 95.9 (27.0 - -193.9) 0.82
乌司他丁C_48（ng/ml） 47.8 (16.6 - -166.8) 43.5 (17.7 - -132.5) 0.87
sIL18_p (pg / ml) 170.41 (105.19–327.4) 123.73 (65.87–178.2) 0.13
sIL18_24（pg/ml） 152.32 (92.905 - -279.62) 122.36 (82.45 - -256.6) 0.40
sIL18_48 (pg / ml) 137.62 (100.965–285.14) 95.75 (73 - 165.59) 0.06
sIL18_5（微克/毫升） 133.385 (122.36 - -395.75) 131.93 (70.82 - -294.91) 0.64
uIL18_p (pg / ml) 102.8 (55.3 - -185.6) 76.8 (33.2 - -189.0) 0.38
uIL18_24（pg/ml） 145.1 (22.6 - -326.2) 131.0 (50.7 - -262.4) 0.97
uIL18_48 (pg / ml) 125.1 (50.2 - -348.7) 124.6 (57.0 - -372.6) 0.92
年代β2 m_p (μg/ml） 4.4 (3.8 - -7.8) 3.8 (3.2–4.9) 0.04
年代β2 m_24 (μg/ml） 4.55 (3.9 - -7.55) 3.7 (2.9 - -4.8) 0.01
年代β2 m_48 (μg/ml） 5.1 (3.8–6.9) 3.3 (2.7–4.5) < 0.001
年代β2 m_5 (μg/ml） 12.1 (4.4–16.4) 3.7 (3.1 - -4.9) 0.01
sTNFα_p（微克/毫升） 4.87 (4.15 - -9.12) 4.6 (2.65–5.95) 0.12
sTNFα_24（pg/ml） 5.3 (4.15–6.7) 5.23 (3.43 - -7.39) 0.94
sTNFα_48（微克/毫升） 5.9 (4.6 - -6.7) 4.29 (2.6 - -7.04) 0.06
sTNFα_5（微克/毫升） 4.3 (3.43 - -5.23) 6.315 (4.26–8.26) 0.22
sIL10_p (pg / ml) 4.94 (4.5 - -11.3) 4.1 (2.59–5.4) 0.19
sIL10_24 (pg / ml) 4 (3.4 - -5.5) 3.9 (2.6 - 5) 0.45
sIL10_48 (pg / ml) 4.6 (3.7 - -9.2) 3.4 (2 - 4.5) 0.10
sIL10_5 (pg / ml) 9.5 (9.5 - -9.5) 4.2 (3.24–19.4) 0.51
uKIM_p（pg/ml） 108.1 (39.9–1593.2) 39.9 (12.2 - -274.6) 0.21
uKIM_24（pg/ml） 144.0 (39.9–1343.0) 91.6 (12.2 - -196.8) 0.26
uKIM_48（pg/ml） 160.2 (45.8 - -303.5) 91.6 (12.2 - -274.5) 0.34
CIN−,CIN缺席;CIN +, CIN礼物;sNGAL和uNGAL，血清和尿液中性粒细胞明胶酶相关脂calin;sIL18和uIL18，血清尿白介素18;年代β2M，血清β2微球蛋白；sTNFα，血清肿瘤坏死因子α；uKIM1，不同时间点的尿肾损伤分子1。
表2
CIN+和CIN的生物标志物特征− 不同时间点的参与者。
３．２．生物标志物在预测CIN中的诊断准确性

各种生物标记物的ROC用于确定早期CIN诊断（图1和2)．24小时后血清胱抑素Cβ248小时M和基线尿NGAL对CIN诊断的早期鉴别性能最好，auroc分别为0.75、0.78和0.74。生物标志物预测CIN发展的最佳截止值如表所示3.．

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图1
对比前基线、对比后24小时、对比后48小时和对比后5天的受试者工作特征曲线，用于检测血清生物标志物对CIN的鉴别性能。
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图2
受试者工作特征(ROC)曲线显示尿液生物标志物在基线(对比前)和放射对比后24小时和48小时预测CIN的能力。
截止点 敏感 特异性 PPV 净现值
sNGAL_p（ng/ml） 63.15 0.84 0.45 0.50 0.81
sNGAL_24 (ng / ml) 80.81 0.74 0.52 0.47 0.78
sNGAL_48 (ng / ml) 72.95 0.70 0.62 0.50 0.79
西司他丁C_p（ng/ml） 893.43 0.37 0.96 0.88 0.70
sCystatin C_24 (ng / ml) 856.59 0.52 0.90 0.75 0.77
西司他丁C_48（ng/ml） 764.32 0.52 0.86 0.67 0.78
年代β2M_p (μg/ml） 3.6 0.88 0.45 0.48 0.87
年代β2M_24 (μg/ml） ４．３ 0.71 0.61 0.51 0.78
年代β2M_48 (μg/ml） 5.1 0.57 0.88 0.72 0.80
IL18_p (pg / ml) 182 0.48 0.80 0.60 0.71
IL18_24（pg/ml） 161.2 0.50 0.67 0.48 0.68
IL18_48 (pg / ml) 116.6 0.75 0.60 0.50 0.81
sNGAL和uNGAL，血清和尿液中性粒细胞明胶酶相关脂calin;sIL18和uIL18，血清和尿液白细胞介素18;年代β2M，血清β2微球蛋白。
表3
预测CIN的生物标志物的最佳截止值。

血清NGAL和NGAL的基线水平β2M在排除有发生CIN风险的患者（NPV）方面显示出优势 > 多变量分析显示，在调整年龄和性别后，Cystatin C和Cystatin C的水平β2M在24小时表现出显著的优势比(OR = 1.00 ( ）或 = 1.26 ( ),分别)来预测CIN的发展。

３．３．生物标志物在预测死亡率中的诊断准确性

桌子4显示存活患者和死亡患者的尿液和血清生物标记物测量结果。IL18的基线血清浓度( ),β2M( ),肿瘤坏死因子α（ ),和基线尿KIM1( ）在死亡的人群中被提升了。24小时尿NGAL ( ）存活组和非存活组的基线和反应后测量值无统计学差异。CIN死亡率的生物标志物识别性能ROC如图所示3.和4分别用于血清和尿液生物标记物。TNF的基线血清浓度α、IL18和β2M对CIN死亡率的鉴别能力最强，auroc分别为0.94、0.83和0.82。多变量回归分析显示基线和24小时β2M有显著的几率预测死亡率(OR = 1.41 ( ）或 = 1.51 ( ),分别)后调整其他混杂因素。
变量 死亡(n= 15) 幸存者(n= 75) 价值
sNGAL_p（ng/ml） 78.2 (37.0 - -105.1) 79.4 (57.2–131.5) 0.37
sNGAL_24 (ng / ml) 71.4 (32.8–108.8) 82.7 (58.3 - -119.3) 0.24
sNGAL_48 (ng / ml) 88.9 (51.3 - -115.8) 67.3 (41.0 - -100.7) 0.46
sNGAL_5（ng/ml） 116.4 (74.4 - -143.8) 66.1 (43.5 - -96.2) 0.09
甲状旁腺素（ng/ml） 62.9 (19.3–205.8) 36.1 (14.7 - -68.5) 0.17
uNGAL_24 (ng / ml) 104.7 (85.1–439.1) 36.7 (28.1–72.5) 0.01
uNGAL_48 (ng / ml) 87.6 (38.2 - -106.7) 44.5 (14.7 - -96.7) 0.48
西司他丁C_p（ng/ml） 767.38 (633.0 - -893.4) 670.40 (548.5 - -789.5) 0.20
sCystatin C_24 (ng / ml) 723.7 (358.9 - -811.3) 694.3 (569.1–870.3) 0.34
西司他丁C_48（ng/ml） 764.3 (240.0 - -843.3) 603.76 (505.55 - -760.62) 0.45
西司他丁C_5（ng/ml） 740.4 (706.2–816.6) 668.1 (550.3–724.6) 0.15
uCystatin C_p (ng / ml) 96.7 (19.0–172.5) 44.9 (13.9–186.5) 0.51
uCystatin C_24 (ng / ml) 163.1 (136.5 - -238.3) 91.4 (28.1–160.3) 0.10
乌司他丁C_48（ng/ml） 92.1 (44.7 - -901.5) 40.6 (17.1 - -134.8) 0.19
sIL18_p (pg / ml) 301.5 (211.1 - -461.3) 109.0 (64.5 - -165.5) < 0.001
sIL18_24（pg/ml） 203.3 (118.8 - -409.9) 125.2 (77.4–224.1) 0.09
sIL18_48 (pg / ml) 181.67 (86.40 - -331.40) 110.2 (77.0–156.9) 0.19
sIL18_5（微克/毫升） 356.5 (294.9–395.8) 122.3 (65.0 - -133.9) < 0.01
uIL18_p (pg / ml) 106.4 (57.7 - -668.4) 73.5 (33.2–182.2) 0.19
uIL18_24（pg/ml） 220.9 (49.6–421.2) 131.3 (50.4–256.3) 0.33
uIL18_48 (pg / ml) 163.4 (110.6–638.0) 114.0 (38.1 - -343.4) 0.06
年代β2 m_p (μg/ml） 7.8 (3.7–9.7) 4.0 (3.2 - -5.4) 0.04
年代β2 m_24 (μg/ml） 4.6 (3.8 - -7.4) 4.1 (3.3–5.2) 0.21
年代β2 m_48 (μg/ml） 4.6 (3.0 - -6.7) 3.7 (2.8–5.0) 0.09
年代β2 m_5 (μg/ml） 8.0 (5.5–16.4) 4.1 (3.1 - -5.0) 0.03
sTNFα_p（微克/毫升） 8.2 (6.0–79.6) 4.2 (2.6–5.3) < 0.001
sTNFα_24（pg/ml） 7.40 (5.45–14.69) 4.8 (3.2 - -5.6) < 0.001
sTNFα_48（微克/毫升） 6.31 (3.08 - -11.37) 4.5 (2.7 - -6.7) 0.11
sTNFα_5（微克/毫升） 8.9 (4.8–10.8) 4.6 (2.7 - -7.0) 0.02
sIL10_p (pg / ml) 4.9 (3.6–17.8) 4.5 (3.0 - -5.5) 0.47
sIL10_24 (pg / ml) 15.2 (4.2 - -33.4) 3.9 (2.9 - -5.0) 0.08
sIL10_48 (pg / ml) 3.9 (3.0 - -14.8) 3.6 (2.5 - -5.0) 0.43
sIL10_5 (pg / ml) 11.3 (3.2 - -19.4) 4.6 (3.9–9.5) 1．00
uKIM1_p (p /毫升) 331.9 (131.6 - -1476.5) 39.9 (12.2 - -102.9) 0.01
uKIM1_24（pg/ml） 712.7 (91.6 - -1343.0) 91.6 (12.2–183.6) 0.07
uKIM1_48（pg/ml） 1261.9 (579.1 - -1605.3) 78.6 (12.2–205.1) 0.01
基础肌酐(μ摩尔/升) 72 (44–96) 68 (55–85) 0.93
肌酐(μ摩尔/升) 93 (45 - 126) 69 (54 - 91) 0.52
CIN−,CIN缺席;CIN +, CIN礼物;sNGAL和uNGAL，血清和尿液中性粒细胞明胶酶相关脂calin;sIL18和uIL18，血清和尿液白细胞介素18;年代β2M，血清β2微球蛋白；sTNFα，血清肿瘤坏死因子;胱抑素C和胱抑素C，血清和尿液胱抑素C;uKIM1，尿肾损伤分子1;p，对比前基线；对比剂给药后24,24小时；对比剂给药后48,48小时；对比剂给药后5,5天。
表4
存活和非存活参与者的生物标志物特征。
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图3
受试者操作特征（ROC）曲线显示了血清生物标记物预测发生CIN（CIN+；实线）和未发生CIN（CIN）患者死亡率的能力−; 虚线）。显示基线检查（对比前）和放射对比剂给药后24小时和48小时的曲线。CIN+和CIN的AUC− 显示了曲线。
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图4
受试者操作特征（ROC）曲线显示了尿液生物标记物预测发生CIN（CIN+；实线）和未发生CIN（CIN）患者死亡率的能力−; 虚线）。显示基线检查（对比前）和放射对比剂给药后24小时的曲线。CIN+和CIN的AUC− 显示了曲线。

4.讨论

这项前瞻性嵌套病例对照研究证实，新生物标志物水平的增加显示了CIN的早期诊断潜力，并对排除CIN风险患者有较好的阴性预测值。此外，这些生物标志物水平的升高预示着患者预后不良。据我们所知，这是第一个病例对照研究，评估一组生物标志物用于CIN的预测和预后。

我们的研究表明，对比给药后24小时的cystatin C对CIN的鉴别效果最好，这与之前的观察和荟萃分析研究一致[33- - - - - -35］.在最近的一项研究中，与对照组相比，急性肾损伤(AKI)组患者在术后2、4、24和72小时进行体外循环手术，血清胱抑素C水平在24小时显著升高[14]在这项研究中，在基线肾功能正常的患者中，术后24小时cystatin C AUROC对AKI存在的鉴别能力为0.75[14]，这一发现与我们的研究非常相似。

在另一项仅限于接受血管造影的慢性肾病(CKD)患者的研究中，Briguori等人观察到CIN组与对照组在基线时的胱抑素C水平无显著差异[35］.然而，在给造影剂24小时后，cystatin C在CIN病例中显著升高[35].他们24小时的AUROC为≥0.92，高于我们的研究[35］.他们的研究队列包括CKD患者[35]，而在我们的研究中，几乎100%的患者基线肾功能正常。其他研究表明，与肾功能正常的患者相比，CKD患者的AUROCs较高[14］.

在一项包含19项研究的荟萃分析中，Zhang等人报告说，24小时半胱氨酸蛋白酶抑制剂C测量对同质性肾脏损伤患者的AKI有最好的鉴别，而24小时后的测量对非同质性肾脏损伤患者更好[33]该荟萃分析显示，心脏手术后12小时AKI的最佳AUROC为0.81，24小时为0.92 注射造影剂后数小时[33]然而，这项荟萃分析主要包括对肾脏同质性损伤患者的研究，仅包括一项关于CKD患者CIN的研究[33］.

血清胱抑素C在检测早期AKI(包括CIN)方面表现出最好的鉴别能力有几个原因。胱抑素C是一种过滤生物标志物，其血清或血浆浓度与肾小球滤过率呈线性相关，因此在检测亚临床肾功能方面更好[21］.Cystatin C属于Cystatin家族，是一个13 kDa的小分子，抑制细胞内Cystatin肽酶[36与血清肌酐相比，其进入循环的分泌不受肌肉质量和体积的影响[34，36］.

在我们的研究队列中，增加了β2M可预测CIN的早期诊断，并与死亡率增加相关β2M重点关注具有潜在CKD的人群[13]在一项仅限于儿科人群的研究中，El-Frargy等人发现基线水平显著增加β2M在AKI患者中与对照组比较;然而，血清肌酐水平保持不变[37，38］.72小时后,β2M在检测AKI方面表现出优越性，其敏感性和特异性分别为98%和80%，而血清肌酐的敏感性和特异性分别为46%和53%[37］.在另一项儿科研究中，Herrero-Morín等人也证明了较高水平的β2尽管血清肌酐水平无显著变化，但与对照组相比，AKI组的肌酐水平无显著变化[38］.β2M在早期检测AKI方面也有优势，血清肌酐AUROC分别为0.80和0.63 [38]本研究将肾脏疾病定义为肾小球滤过率（eGFR）<80 每1.73毫升/分钟 m2［38］.

增加血清β2在我们的研究中，M水平与死亡率增加有关。在之前的报道中，CKD患者死亡人数增加β2M是死亡率的独立预测因子[39，40］.有两个原因可以解释这种联系β2M和死亡率。首先，在之前的研究中发现，我们队列的主要潜在共病是恶性肿瘤;恶性肿瘤和微炎症与分泌增加有关β2M[40］.其次，在存在肾脏疾病包括CIN的情况下，影响高β2M水平升高[40]。其他可能的原因包括β2M是有核细胞产生的过滤生物标志物[13]，在肾脏中几乎完全代谢。它完全被巨肽介导的内吞作用吸收[13，27]，并且受肾外因素影响最小[27］.

在我们的研究中，NGAL是一个很好的预测CIN发生风险低的患者的指标。这一发现得到了最近两项局限于CIN的研究的支持:一项是在意大利进行的，对接受血管造影术的潜在肾病患者进行的研究[41]，以及在伊朗对肾功能正常的病人进行的另一项试验[42］.在意大利的研究中，Quintaville等报道NGAL PPV和NPV分别为20%和93% [41，证明了NGAL在排除CIN危险患者和诊断CIN准确性不佳方面的优势。在接受血管造影的肾功能正常患者中，Khatami等报道NGAL阳性预测值和阴性预测值分别为9.4%和97.1%，且受者工作特征曲线下区域未达到最佳[42］.一些将NGAL与AKI诊断相关联的研究仅限于对肾脏有相同损害的患者，如外科患者[43，44]在这些研究中，在侮辱后2-4小时内观察到AKI的早期NGAL歧视[14，44］.在非ckd人群中，Schley等人最近报道了非ckd组在术后4小时的AUROC较高，为0.85 [14］.然而，在CIN患者中，NGAL在鉴别诊断效能方面的效果是相互矛盾的。最近一项针对10项研究的荟萃分析(局限于NGAL对CIN的鉴别)显示出可变的AUROC [7]在这项荟萃分析中，有4项研究针对CKD患者[7］.

在另一项研究中，接受对比剂给药的患者的特点是对肾脏的各种异质性损伤[45]此外，与单纯心脏手术相比，潜在的共病影响NGAL的产生。CIN中NGAL的低诊断准确率可能是由于这些患者在基线检查时存在潜在的肾功能异质性以及各种其他共病的影响[41］.

在我们的研究中，血清IL18和TNFα在CIN+患者中，尽管对CIN的诊断鉴别能力较差，但与尿液KIM1一起显示出对死亡率的预后意义。在最近一项将尿液IL18与AKI关联的荟萃分析中，IL18的诊断鉴别能力适中，成人的AUROC为0.66[46]与其他血清生物标志物相比，IL18水平升高与急性肾小管坏死、尿路感染和肾前衰竭相关，因此可能不完全反映肾脏损伤[46］.在之前的一项研究中，基线时尿IL18从25 pg/ml增加到500 pg/ml，预计死亡风险增加5倍[16］.血清IL18水平升高与心肌细胞功能障碍、血管损伤和凋亡相关[47］.在美国一项对住院患者的前瞻性研究中，Liangos等人报道了随着尿液KIM1水平的升高死亡率也随之升高[48]KIM1是一种膜糖蛋白，由肾小管表达，反映缺血和长期严重肾损伤。尽管其预后作用，一些以前的研究报告尿KIM1是CIN的次优标记物[49，这与我们的研究结果类似。与以前的研究相似[16，50]，我们的研究显示非存活组血清IL18水平升高。

这项研究的优势在于，它是一项前瞻性病例对照研究，评估了血清和尿液的生物标志物，并比较了几种生物标志物在CIN诊断和患者预后方面的区别。此外，与之前的同质研究不同，我们的研究人群是异质性的。

我们的研究的局限性在于它是在一个单中心的三级医院进行的。另一个限制是不能在给药后2-6小时内进行测量，这在我们的研究队列中仍然是一个挑战，我们的研究中很少有患者接受动脉内造影剂给药，不像以前的研究。

总之，新的生物标记物对CIN具有更好的诊断鉴别能力，并能预测肾脏异质性损伤患者的预后。24小时血清胱抑素C h是CIN诊断的最佳生物标志物，而血清IL18的基线水平，β2M、 肿瘤坏死因子α预测预后最好。然而，需要更多的研究来探索晚期生物标志物测量对CIN和死亡率的影响。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可根据要求从通讯作者处获得。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者都按照国际医学杂志编辑委员会(ICMJE)的规定对这项研究作出了贡献。

致谢

这项研究部分由纽约卡耐基公司(B8749.R01)和阿斯利康研究信托基金资助，并通过贾斯托尔·班达在威特沃特斯兰德大学的国际肾脏学会奖学金培训成为可能。

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