PPARγ在慢性肾脏疾病及其受体激动剂

文摘

慢性肾脏疾病(CKD)已成为一个全球卫生保健问题。CKD可以发展到不可逆转的终末期肾脏疾病(ESRD)或肾功能衰竭。CKD的主要的风险因素包括肥胖、糖尿病和心血管疾病。理解疾病发展中的关键过程可能导致小说interventive策略,目前落后。过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)是配体依赖性转录因子超家族成员之一,是在全球范围内表达的人体组织。其受体激动剂如thiazolidinediones噻唑烷二酮类)应用尽可能有效的抗糖尿病的药物控制在多个代谢组织胰岛素敏感性。此外,服用tzd发挥保护作用在多个其他慢性肾病疾病环境风险。作为PPARγ十分中表达主要肾细胞,这些细胞的生理作用研究在细胞和动物模型。PPAR的功能γ肾范围从能量代谢,细胞增殖抑制炎症,尽管现有的主要肾的副作用受体激动剂(包括服用tzd)报道,在治疗CKD限制他们的应用程序。在当前的审查,我们系统性评估PPAR的功能γ半散装和当前利益和其受体激动剂临床应用的局限性。

1。介绍

慢性肾脏疾病(CKD)已经成为世界上最常见的一种疾病。慢性肾功能衰竭是最后阶段的各种类型的慢性肾病的进展。在欧洲和美国,终末期肾病(ESRD)患者的数量正在迅速增加5%的速度以每年-8% (1]。ESRD由肾纤维化病理特征,包括肾小球硬化和肾间质纤维化。肾纤维化几乎是所有进步的肾脏疾病的结果,是一个复杂的常见慢性过程涉及多种细胞外基质(ECM)等机制和细胞因子分泌,能量代谢,足细胞损伤、细胞增殖和分化,内质网压力,自噬,浸润的炎症细胞,激活成纤维细胞(2]。

2。PPARγ结构和功能

过氧物酶体proliferator-activated受体配体依赖性转录因子(PPARs)核激素受体(TFs)总科(3]。三个PPAR亚型(PPARα,PPARβ/δ,PPARγ)被发现在不同的物种。在人类中,PPARγ基因位于染色体3 (3 p25.2),包含9外显子扩大超过100 kb,而产生4 PPARγ变异(γ1,γ2,γ3,γ4)(4]。这些亚型表达不同的在不同的组织。PPAR家族蛋白结构相似,都含有糖基配体结合域响应配体刺激和控制heterodimerization类维生素a X受体(RXR)激活(5]。配体刺激导致PPAR的转译后的修改γ通过MAPK和PI3K通路(6),这是紧随其后的构象改变积极的形式。n端dna结合域识别和结合特定的反应元素来调节基因转录(5]。额外的监管机制涉及coregulator复合物招募和释放动态控制PPAR激活在染色质水平(7]。对于PPARγ,它与多个coregulators发表在能量代谢,这些包括类固醇受体辅活化因子,共激活剂2 (SRC-2), PPARγ共激活剂(PGC-1)和受体相互作用蛋白140 (RIP140)和公关领域包含16 (PRDM16),以及辅阻遏物如核受体辅阻遏物1 (NCOR1)和NCOR2 [8]。此外,PPARγ压制炎症激活特遣部队,这一过程称为transrepression [9]。例如,PPARγ受体激动剂抑制NF-kB,激活蛋白1 (AP-1)介导的炎症反应在多个组织(10]。更多的TFs被PPAR coregulated已报告γ,其中包括CCAAT /增强子结合蛋白(C / EBP)家族(11),如12],REV-ERBa [13],GATA3 [14]。由于以前的监管效果,PPAR的突变γ已确定的人类和导致不正常的脂质和糖代谢,胰岛素抵抗,发展成obesity-induced 2型糖尿病,血脂异常,非酒精性脂肪肝和癌症15- - - - - -18]。

3所示。PPARγ和肾纤维化

PPARγ中大量表达髓集合管和尿道旁和膀胱上皮细胞群19),它也表现在足细胞,间质细胞,血管内皮细胞(20.]。虽然不能完全描述,积累的研究表明,PPARγ起着重要的作用在调节生理功能的肾脏21]。目前的研究使用PPARγ零老鼠在表已签订或受体激动剂1。

antifibrotic PPAR的角色γ已经广泛接受(图1)。治疗与合成PPAR的老鼠γ配体被证明衰减实验诱导肝脏、心脏和肾脏纤维化(28]。antifibrotic renoprotective PPAR的影响γ受体激动剂吡格列酮和troglitazone也证实在2型糖尿病(T2D)大鼠模型29日,30.)和单侧输尿管梗阻(UUO)老鼠31日,32)模型,分别。

多种机制可能参与renoprotective PPAR的影响γ激活。

首先,PPARγ抑制细胞增殖和细胞凋亡。据报道,PPARγ受体激动剂吡格列酮抑制系膜细胞增殖,减少蛋白尿,表达下调p27日,Bcl -2 (b细胞淋巴瘤2)表达和增殖蛋白激酶(MAPK)磷酸化33]。这是使用另一个PPAR独立研究证实了γ受体激动剂ciglitazone。的在体外治疗ciglitazone抑制小鼠系膜细胞的增殖诱导的血小板源生长因子(PDGF)的差别直接影响MAPK通路与对这些p21岁,细胞周期素D1和施加antiglomerular硬化效应(34]。预处理与罗格列酮在糖尿病大鼠显著抑制系膜细胞肥大和增生(35]。的影响thiazolidinediones噻唑烷二酮类)在嘌呤霉素aminonucleoside肾病(PAN)增加WT-1表达,抑制它的坏死和凋亡,可能与老年病Bcl-xl表达和抑制Caspase-3活动,减少及(36]。PPARγ受体激动剂不仅能抑制内皮细胞的凋亡诱导的肿瘤坏死因子(TNF),但也抑制内皮细胞的自发凋亡,减少肾小球毛细血管内皮的损伤(37]。

第二,PPARγ抑制炎症的肾脏疾病。

炎症的主要原因之一是肾损伤和肾功能下降。炎症标记物,如c反应蛋白和炎症细胞因子,与肾脏疾病的结束阶段(38]。激活PPARγ在不同类型的肾脏细胞减轻炎症。一个合成PPARγ据报道,配体15 d-pgj2抑制趋化因子引起interferon-7 (INF-7)通过抑制JAK / STAT1系膜细胞信号通路(39]。罗格列酮激活PPARγSUMOylation,抑制NCoR退化和NF -κB LPS-stimulated肾近端小管细胞活化,进而减少引发和MCP1表达(40]。PPARγ受体激动剂(罗格列酮、troglitazone thiazolidinedione)变弱的过度炎症反应激活近端小管上皮细胞通过抑制ATR1 IgAN表达式(41]。PPAR的损失γ丰富和转录活动展肾小球足细胞在实验中观察到。钝化PPAR的表达γ在肾脏足细胞细胞核还发现从病人诊断为新月形GN42]。

第三,PPARγ压制转化生长因子-β(TGF -β)的途径。TGF -β在肾脏纤维化信号通路发挥重要作用。研究表明,罗格列酮有效地阻止纤维化反应引起了TGF -β在移植成纤维细胞和减毒bleomycin-induced皮肤纤维化在活的有机体内(43]。后来的研究在不同的细胞类型和模型系统已经确认和扩大这些发现(44]。PPARγ抑制纤溶酶原activating-inhibiting物激活因子- 1 (PAI-1)和TGF -β在人类的系膜细胞(45]。细胞外基质的表达减少,机制可能是通过积极PPAR的监管γ肝细胞生长因子(HGF),从而导致内源性HGF上升,从而抑制TGF -β/ SMAD途径[46]。PPARγ受体激动剂(15 d-pgj2、troglitazone ciglitazone)可以抑制TGF -β/ SMAD减轻肾成纤维细胞激活信号通路,导致减少的表达结缔组织生长因子(CTGF)和细胞外基质合成47),所有导致减少肾纤维化进展。

此外,PPARγ在肾脏疾病可以通过表观遗传修饰的影响。由PPAR MicroRNA-27a引起系膜细胞和足细胞损伤γ在糖尿病肾病(DN)。而且,可以由PPAR micro-RNA23γ在肾草酸钙晶体形成。lncRNA TUG1可以通过调节调节ECM积聚在DN针对PPAR mir - 377γ(48- - - - - -50]。然而,PPAR的表观遗传修饰的作用γ函数在肾脏疾病仍需要进一步探索。

4所示。PPARγ在肾血糖控制

PPARγ系统性葡萄糖调节体内平衡是很重要的。PPARγ激活改善胰岛素敏感性部分外围发病增加有益的(51(即。,adiponectin, resistin, and leptin) and myokines [52),减少炎性细胞因子(如TNF -α)在脂肪组织和肌肉53]。它还导致关键基因的表达参与分子生物学在胰腺β细胞胰岛素分泌54]。此外,葡萄糖过滤、再吸收和肾脏受PPAR糖质新生γ对于葡萄糖代谢至关重要。最近的一项研究表明,PPARγ受体激动剂罗格列酮诱导糖质新生的降糖效果通过抑制近端小管细胞(55]。葡萄糖运输的肾脏取决于sodium-dependent葡萄糖转运蛋白(SGLTs),局部在近端肾小管的上皮细胞,和葡萄糖转运蛋白(过剩),局部基底外侧膜(56]。SGLT2特征明显是一个转运蛋白在SGLTs家庭和主要在肾组织中找到。大约90%的葡萄糖从肾小球过滤吸收SGLT2,和相关基因的突变是尿葡萄糖升高,表明SGLT2肾脏是葡萄糖重吸收的关键因素(57]。从胰腺SGLT2可以抑制胰高血糖素的分泌增加α细胞诱导高血糖,进而抑制了高葡萄糖环境(58]。Troglitazone, PPARγ受体激动剂,可以增加SGTL2的表达在肾近端小管和反向SGLT2的差别,对这些基因的表达和upregulation胰高糖素分泌的功能障碍导致的高葡萄糖[59,60]。因此,PPARγ拮抗剂(GW9662)减少SGLT2的表达和胰高糖素增加,类似高葡萄糖(59]。这些影响可能通过PI3K / Akt介导的信号通路,随着高血糖增加PI3K和一种蛋白激酶磷酸化(P-AKT)α细胞导致SGLT2表达式(59]。Troglitazone治疗减少PI3K和P-AKT高glucose-treatedα细胞。此外,PI3K抑制剂逆转高glucose-induced SGLT2减少和增加胰高糖素αTC细胞(59]。

当葡萄糖被运送到了肾小管上皮细胞的浓度高于肾间质,它通过大规模扩散到肾间质基底外侧膜。研究表明,老鼠与GLUT2删除出现糖尿和人类GLUT2突变Fanconi综合症,糖尿,近端小管功能障碍(61年]。

5。PPARγ在肾脂质代谢

PPAR的重要的生物功能γ是其参与脂类代谢。PPARγ可以由脂肪酸和激活外源性过氧物酶体扩散控制酶的表达进行脂质代谢(62年]。增加PPAR的表达式γ被发现在多个组织在食源性肥胖模型(戴奥)63年]。PPARγ可以诱导前脂肪细胞基因的转录激活和脂肪细胞分化中起着重要的作用64年]。PPARγ本地化brown-fat-specific增强剂,和核转录因子的结合我荷兰外商投资局对()棕色脂肪增强剂之前和促进PPAR的绑定γ,从而增加了染色质可访问性和活跃转录65年]。PPARγ还可以调节脂肪细胞和成骨细胞之间的相互转换,从而影响脂质代谢,促进骨髓间充质干细胞的分化成脂肪细胞和抑制分化成成骨细胞(66年]。一些研究报道PPAR的突变γ蛋白质相关病变的一些州;例如,PPARγP115Q导致严重肥胖,P467L V290M突变部分参与家族脂肪代谢障碍3型(67年]。

肾脏是PPAR的靶器官之一γ调节脂质代谢。所有PPARs已发现在啮齿动物和人类的肾脏,包括肾小球,髓集合管和盆腔尿道上皮。肾近端小管表达脂质代谢相关的酶可以通过PPAR的充分表达上调转录活动γ(68年]。肾脏可以处理游离脂肪酸(远期运费协议),包括近端小管的重吸收和新陈代谢的线粒体内近端小管(69年]。远期运费协议通常是代谢的方法β氧化,然后构成人体最大的能量池。运算等人首先报告脂质代谢之间的关系和肾脏疾病70年]。脂质代谢酶突变导致lipotoxicity和肾功能恶化71年]。关于动物模型的研究表明,PPARγ缺乏小鼠脂质代谢紊乱。使用PPAR早些时候的一项研究γ2和瘦素双基因敲除小鼠(POKO)表明,小鼠自发的代谢综合征,高血压、蛋白尿、肾功能障碍(72年,73年]。另一项研究表明,lipotoxicity加速脂质积累和炎症导致肾小球疾病,建议肾脂质代谢可能作为一个特定的目标疗法旨在减缓足突细胞衰竭的进展在代谢综合征(74年]。

6。PPARγ在肾脏的免疫细胞活化

肾常驻巨噬细胞在肾内稳态和病理学方面扮演重要角色。巨噬细胞是参与了急性肾脏疾病和慢性肾脏疾病采用不同类型的巨噬细胞表型包括M1, M2巨噬细胞亚型,MDSCs。虽然M1细胞促进肾损伤,M2细胞导致肾损伤修复反应(图2)。在肾脏,PPAR的删除γ在造血细胞增强炎症性肾脏疾病anti-GBM antibody-induced肾炎小鼠模型(24]。老鼠缺乏PPAR的巨噬细胞表达γ肾小球肾炎发展类似于自身免疫性肾小球肾炎(75年]。此外,PPARγ受体激动剂吡格列酮减少肾草酸钙晶体形成通过抑制M1巨噬细胞极化(48),而它也促进单核细胞分化成M2-type巨噬细胞(76年]。删除PPARγ在巨噬细胞导致受损的吞噬作用和巨噬细胞极化和改变脂质处理(77年]。PPARγ受体激动剂下调炎症因子的表达在单核细胞和巨噬细胞通过抑制NF-kappaB (NF -κB)、信号传感器和转录激活(统计),和AP-1通路。PPARγ受体激动剂(15 d-pgj2)块的促炎效应干扰素-γ通过抑制JAK / STAT (Janus激酶/信号传感器和催化剂tranions)通路(78年]。2型糖尿病大鼠模型,吡格列酮显著减少巨噬细胞浸润肾组织中炎症和纤维化等因素NF -κB,趋化因子(碳碳主题)配体2 (CCL2) TGF-B PAI和血管内皮生长因子(VEGF) [29日]。

此外,PPARγ激活也调节功能的其他类型的kidney-resident免疫细胞如T细胞(79年]。删除PPARγTh17细胞造成损失Th17细胞分化,易诱发自身免疫性疾病80年]。

7所示。高血压和PPARγ

高血压是肾脏疾病的重要原因和后果。肾功能总是伴随着增加血压(BP)。在CRIC研究中,高血压的患病率为86%,远高于一般人群(81年]。高血压的独立危险因素,慢性肾病的进展。

除了广泛分布于脂肪细胞、肾上腺、脾脏,肌肉,等等,PPARγ也广泛表达于血管内皮细胞和平滑肌细胞和调节平滑肌增殖,迁移和细胞凋亡、炎症、动脉粥样硬化等病理过程(82年]。研究这两个体内和体外支持,PPARγ在心血管疾病中扮演一个重要的保护作用。研究DOCA-salt-hypertensive老鼠,罗格列酮是有效防止血压上升和部分改善内皮功能障碍(83年]。最近的研究发现增加PPAR的表情γ在自发性高血压大鼠血管,这有利于血管功能和降低血压84年]。PPARγ还可以抑制血管细胞的生长,诱导细胞凋亡的血管平滑肌细胞(VSMC),和改善血管结构85年]。等人所考的能力降低血压(BP) endothelial-specific PPARγ活化上下文中的高脂饮食小鼠模型(86年]。Benkirane等人发现PPARγ可能负责改善高血压的血管重建的机制包括抑制矩阵的表达式metalloprotein-9 (MMP-9)和令人不安的PI3K和MAPK信号通路87年,88年]。最近的研究报道,PPARγ可以通过肾素血管紧张素醛固酮系统(老城)调节BP,充当消极的调节器和II受体1通过以下途径:转录抑制血管紧张肽原的表达,抑制和二活动,并且降低了血管紧张素受体表达在VSMCs [21,82年]。临床研究人员发现后血压显著减少罗格列酮治疗2型糖尿病患者(89年]。巴罗佐等人发现PPAR的数据γ主导负突变与高血压有关(90年]。此外,PPARγ同样重要的是昼夜血压和心率的变化Bmal1。它控制心血管节律通过影响交感神经活动和分子时钟。PPARγ也防止老年性高血压(91年]。

基于这些功能,活化剂的PPARs噻唑烷二酮类)可能成为治疗药物用于预防心血管疾病超出了他们对碳水化合物和脂质代谢的影响。虽然担忧的副作用,如系统性液体潴留,已经提出,基本1 ,确定为一个关键的PPARγ目标基因,发挥了重要作用的控制水肿(23,92年]。

8。临床应用PPARγ受体激动剂在肾脏疾病

PPARγ受体激动剂表现出了极好的临床疗效在治疗代谢紊乱。已研制出许多受体激动剂,包括15-deoxy-Δ12,服用tzd 14-prostaglandin J2 (15 dpgj2), (93年]。PPARγ受体激动剂似乎有助于扭转这种肾纤维化的早期阶段(epithelial-mesenchymal过渡,EMT)条件下的高葡萄糖和恢复功能SGLT-proteins介导葡萄糖吸收(56,60]。用于治疗T2D服用tzd,间接证明减缓肾脏疾病的进展通过提高葡萄糖耐受不良和减少尿白蛋白(21,94年]。一个荟萃分析2860名糖尿病患者服用tzd证明产生显著减少尿白蛋白的水平,这是除了RAS的封锁,因为几乎所有的病人在服用ACEI或arb而后者研究[95年]。

越来越多的证据表明PPARγ受体激动剂在更广泛的光谱也可以提供一个保护肾脏疾病,如急性肾病综合症,非糖尿病肾小球硬化症,多囊肾(96年,97年]。据报道,吡格列酮改善肾脏功能在动物模型中通过调节肾缺血reperfusion-induced AKI肿瘤坏死因子和Nrf2表达[98年]。此外,最近的研究强调了有益的PPAR的角色γ受体激动剂对慢性肾功能衰竭患者血液透析、腹膜透析(PD)也可以受益于(99年,One hundred.]。刘等人指出,罗格列酮可以防止高phosphate-induced血管钙化慢性肾病小鼠(101年]。张等人提供了证据表明罗格列酮对大鼠腹膜间皮的细胞有保护作用对PD solution-induced损害可能通过抑制炎症和调节AQP - 1和佐薇1基因表达式[102年]。

有趣的是,作为一个成员的老城抑制剂被广泛用于治疗肾脏疾病,替米沙坦(选择性PPAR的特点γ2005年调节器)优势减少蛋白尿,血清肌酐,肾小球硬化症在非糖尿病患者模型的部分PPAR争胜活动γ。此外,替米沙坦治疗证实对正定霉素的保护作用——(医嘱)诱导肾毒性降低的水平和二世和ET-1表达式,这是与减少炎症和氧化应激通过PPAR的激活γ(103年- - - - - -105年]。

先前的研究已经表明,PPARγ受体激动剂可能对心血管疾病有保护作用CKD的结束。在积极的研究中,与吡格列酮治疗CKD患者不太可能达到的复合终点全因死亡、心肌梗死和中风(106年]。这些效应可能与抗炎效应和保护内皮细胞。短期罗格列酮治疗胰岛素抵抗,降低炎症标志物,CKD患者内皮功能异常(107年]。在ESRD非糖尿病的患者中,吡格列酮显著改变了visceral-subcutaneous脂肪分布和改善adipokine概要减少肝胰岛素抵抗[108年]。在非糖尿病患者肾移植受者,吡格列酮治疗减少颈动脉IMT的进展和改善胰岛素抵抗109年]。然而,PPAR的保护作用γ受体激动剂对肾脏功能的进步需要进一步探索。

9。PPAR的副作用γ受体激动剂在肾脏

尽管PPAR的证据γ受体激动剂可以明显造福肾脏功能如上所述,这些有利影响被液体潴留的风险跟踪,周边水肿,或血容量扩张92年),这可以增加不同程度的肾脏负担。例如,一些研究证明,服用tzd贡献改变钠和水的重吸收的液体潴留的远端收集导管肾(23,110年]。临床研究发现,简单的糖尿病患者使用老城抑制剂和PPAR相结合γ受体激动剂促进贫血(111年]。此外,患者长期服用tzd药物治疗也特别容易骨质疏松和心脏衰竭(112年]。欧洲安全警告,甚至停药出来,因为增加膀胱癌的风险吡格列酮(113年- - - - - -115年]。包括PPAR联合治疗γ受体激动剂和其他renoprotective措施似乎比一个更合理的干预。一直在一直在努力识别更有选择性PPAR的调节器γ减少或消除PPAR的不利影响γ受体激动剂。

10。结论

总的来说,PPARγ是配体依赖性转录因子超家族的成员之一,是许多类型的肾脏细胞大量表达。它是参与肾脏疾病通过参与细胞增殖和细胞凋亡,TGF -β通路,炎症和氧化应激反应、脂质代谢、高血压,等等。激活PPARγ提高肾损伤。应用程序限制了临床治疗的副作用。PPAR的特异性功能γ受体激动剂仍不清楚。所以,理解PPAR的机制γ功能,探索细胞特定反应PPAR的激活γ受体激动剂,开发一种新型的PPARγ受体激动剂用更少的副作用可能有助于PPAR的应用γ受体激动剂在临床治疗和改善肾功能损伤。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

王敏andLiu J结构化和起草审查。施M和王Y提供输入。刘J修改和定稿的手稿。

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