评估肾同种异体移植排斥评估的变异：全国肾脏实践评估

抽象的

出身背景. 早期检测和治疗同种异体移植排斥反应的临床效用已得到充分证实。尽管标准护理方案要求经常进行检测，但五年同种异体肾移植存活率估计低至71%。在此，我们报告了美国委员会认证的肾脏病学家为肾移植受者提供的移植后护理。方法. 我们测量了175名执业肾病医生的代表性样本的临床实践。所有提供者在肾移植后照顾30-75岁和移植后3-24个月的模拟患者状态。我们的肾脏病学家样本共照顾了525例同种异体移植病例。由训练有素的临床医生审查提供者对病例的反应，并将护理与循证护理标准和公认的护理标准协议进行比较。结果。在肾病学家中，在移植中心到社区实践的环境中，我们发现后移植患者肾损伤的临床次劳床是高度可变的，并且经常偏离基于证据的护理。在拒绝病理证据的情况下，只有29.1％（102/350）获得了适当的循证活检，而在没有排斥的病理证据的情况下，41.3％（45/109）获得低价值，不必要的活组织检查。结论. 移植后的临床护理变化很大。在结果不改变治疗的情况下，通常需要进行活检。此外，我们发现误诊是常见的，早期活检和检测排斥反应也是常见的。这一证据表明，更好的诊断工具可能有助于确定哪些移植患者应该进行活检，哪些不应该。这项研究表明，肾科医生和移植患者需要比肌酐和蛋白尿更好的检测，以及比常规活检更微创的方法来确定移植患者何时应该接受排斥反应和额外治疗。

1.介绍

在美国和世界其他地区，需要透析或肾移植的肾衰竭发生率持续上升[1]肾衰竭的治疗也消耗了很大一部分医疗资源，占医疗保险已支付费用的7%以上，每年的医疗保险费用为350亿美元[2]。

由于寿命增加和更高的生活质量，肾移植被认为是对肾衰竭患者的选择治疗方法[3.]。同种异体移植比慢性透析还具有更具成本效益的成本效益，具有预测的每年调节的生命年龄（QALY）对于HLA兼容的生活供体移植估计为39,939美元，透析为72,476美元[4.]。

成功移植患者的临床问题是排斥反应。移植后五年，同种异体肾存活率低达71%[5.].护理协议标准建议定期监测早期排斥反应的检测和治疗，通过检查肌酐和尿蛋白尿和/或在移植后定期进行常规活组织检查[6.]。

早期检测和治疗同种异体移植排斥反应的临床效用是很好的建立的[7.那8.].我们调查了美国各地肾移植患者的肾脏科医生的移植后实践。我们特别感兴趣的是只有适度或无肌酐升高的排斥情况，以及非排斥原因导致肌酐升高的患者。

2.方法

我们在全国具有代表性的肾病专家样本中进行了一项前瞻性横断面研究，对移植后肾移植患者的评估和护理进行了研究。我们请经过委员会认证和/或联谊会培训的肾科医生护理三种不同类型的移植后病例，这些病例反映了典型的肾移植后人群。我们使用临床表现和价值（CPV）模拟患者来衡量三种患者类型的医疗机构实践。从他们对CPV患者的护理中，我们总结并比较了肾病医生如何检查、处理、诊断和治疗移植后患者。

临床表现和价值羽毛。我们创造了九种CPV病例，分为三种病例类型中的一种：（1）活性排斥与中度肌酐的增加和轻度至中等蛋白尿，（2）患者在肌酐中没有变化的患者，（3）来自另一个肾毒性侮辱的肌酐患者，但没有排斥。这些九种病例和三个亚型总结在表中S1。

CPV模拟患者已被针对标准化患者验证，并且已知反映实际护理（请参阅补充盒1有关CPV的详细信息）[9.]。CPV患者在多年来一直在各种研究中广泛使用，以评估和比较临床实践[10那11]。在CPV中，医生对患者进行询问、回顾病史、安排实验室检查和程序，就像他们在实际患者就诊中一样。CPV中的这些开放式查询分为四个护理领域：（1）执行体检，（2）安排诊断检查，（3）进行诊断，（4）确定治疗计划和随访。每个小案例都有57到66个循证标准进行评估。评分报告为参与者要求的符合这些标准的项目的百分比。为了对这些小插曲进行评分，两名独立工作的医生将一名医生的病例反应与明确的循证预定标准进行了比较，第三名医生在对任何个人标准存在分歧的情况下进行裁决。因为所有医生都在照顾同一组患者，CPV渐晕图根据病例组合变化进行调整，并提供临床实践变化的清晰测量[12]。

医师选择。2018年11月至12月期间，我们随机招募了来自10,000多名练习肾病学家的研究参与者。招聘清单来自相关的医师联系文件，包括员工数据库，名单，服务和医疗协会，医院，专业组织和国家会议的名单。符合条件的参与者必须（1）是医生，无论是患有肾脏训练的董事会认证还是奖学金，（2）在居住后的两年和40年之间，（3）都有一个至少5的积极小组肾同种异体移植患者。

邀请符合资格标准并完成15个问题筛选者的人参加。入学率持续到170人或更多的医生注册。我们将我们的招聘分析，以便医生特征，包括区域地理，年龄，性别和实践规模，是国家界面劳动力的代表（见表S2).

分析主要结果是评估抑制被正确诊断的频率，在进行活检的情况下，以及是否将拒绝的处理是合适的，即，基于证据。我们进一步寻求如何确定与基于证据的指导和医疗利用率和与工作和治疗相关的成本相比的评估做法。Chi-Squared测试和Logistic回归建模用于涉及二元结果变量的分析。所有分析均在Stata 14.2进行。

伦理。这项研究是根据伦理标准进行的，该标准由马里兰州哥伦比亚市Advarra机构审查委员会批准，并在clinicaltrials.gov上列出(NCT03765203).获得所有参与者的知情同意。

结果

医师练习调查。从10000多名执业肾科医生的名单中，我们连续招募了195名同意参与的肾科医生。其中，17名不符合资格标准，3名拒绝进一步参与，总共有175名参与了在线研究。在进行病例研究之前，要求每位医生完成一项brief医师关于其背景和当前执业环境的问卷调查（表1）1).98.3%的人获得了肾病委员会认证，1.7%的人获得了内科委员会认证，但完成了肾病奖学金。按年龄划分，20.6%的人年龄在40岁以下，56.0%的人年龄在40岁至54岁之间，23.4%的人年龄在55岁及以上。与一般的肾病工作人员一样，大多数人（81.7%）的年龄在40岁以下45%的研究参与者为男性。平均而言，所有参与者都有14.6±8.1年的实践经验，目前每年护理197名肾移植后患者。80.2%在城市工作。超过40%的提供者在四个或更多的实践地点工作，但只有14.9%在医院实践中工作。60%在移植中工作其中，20.0%的中心报告他们的中心对所有移植后患者进行常规监测活检，52.4%仅对选定的患者进行常规活检。

总体而言，175名医师参与者中的每一个都关心三名CPV患者，共完成525个CPV模拟案件。在这些情况下，我们评估了诊断准确性，适当和低值活检率，与协议相比的练习以及护理费用。

诊断准确率. 我们发现提供者在34.0%的时间里正确识别了排斥反应（包括主动排斥和亚临床排斥）。然而，根据排斥反应是主动的还是亚临床的，检测结果存在显著差异（57.5%对10.3%，p<0.001）。在因其他原因导致肌酐升高的移植后患者中，正确诊断率达到79.4%。

活检率。在有排斥反应临床症状的病例中，47.4%的患者继续进行了活检。活检结果被提供给了那些进行了活检的患者，这证实了这些是排斥反应病例。在没有排斥反应症状或体征的患者中，10.9%的患者进行了活检，再次确认了有排斥反应证据的结果。

对于肌酸酐升高的175例，但最终没有排斥的病理证据，36.0％被送到活组织检查。在这些病例的大约三分之一（66/175）中，基于循证的活组织检查是合适的，并且活检时间是27.3％的时间。然而，在三分之二的病例中，肌酐升高，未指出活组织检查（109例）活组织检查在41.3％的情况下进行。两组之间的活组织检查率差异，而不同的差异，并未证明是显着的（P = 0.074）。Of note, in the two thirds of cases where biopsy was not indicated, the biopsy results (expectedly) did not increase providers’ diagnostic accuracy (80.4% accuracy for those who did not order a biopsy vs. 77.8% for those who did; p=0.700).

我们将在移植中心的移植中心中的移植中心进行了与未进行的移植中心的肾病学，我们发现了活组织检查率没有差异。在中心使用包括监测活组织检查的协议中，活组织检查时间是34.8％的时间。在使用并非总是进行常规监测的协议的中心，活组织检查是31.5％的时间。在不使用协议的中心中，活检时间是27.3％的时间。这三组中没有统计学差异（p = 0.634）。这种不显着的趋势即使通过活性（p = 0.550）或亚临床（p = 0.090）抑制抑制抑制案例，甚至在拒绝抑制案件后稳健。

为了确定哪些提供者或实践特征使活组织检查排序更有可能，我们进行了多变量的逻辑回归，其中依赖变量是合适的（基于证据的）活组织检查（表3.)我们发现，年龄在55岁以上的老年人（O.R.0.47，95%可信区间0.23-0.99）比40岁以下的肾病医生的可能性要小得多，而在医院工作的人（O.R.2.81，95%可信区间1.47-5.38）更可能要求进行活检。

实践与证据为基础指导。除了活组织检查率之外，我们发现肾病学家之间的广泛实践变异，以防止明确的基于证据标准（图1)例的平均总分为46.7%±16.0%，四分位数范围（IQR）为36.7%-58.6%。在所有护理领域，提供者在体检中的平均得分最高（77.7%±22.4%）。后续领域的得分下降：诊断检查为47.8%±33.3%，诊断加治疗得分为34.2%±24.8%（表1）2)。后一个领域的得分下降并不令人惊讶，因为绩效取决于获取和使用从前一个领域收集的信息。例如，在发生排斥反应的病例中，我们发现提供者仅在26.3%的时间内使用静脉注射类固醇（活动性病例为41.7%，亚临床病例为10.9%，p<0.001）。有趣的是，在提供者需要调整他克莫司剂量的情况下，提供者适当地减少了78.9%的剂量，但只适当地增加了21.9%的剂量。

护理费用。最后，我们考察了低价值护理的利用率和成本。我们观察到供应商订购了大约一个（0.9±1.4）低值诊断测试，即无需达到正确诊断的测试，每个病例的成本为229±$567。这相当于在研究中由175名提供者为一次治疗护理525例患者节省了120000美元。如上所述，41.3%的非射血患者接受了活检。使用保守估计e每活检1482美元（基于2018年医疗保险价格），总计67000美元，占120000美元的一半以上。

4。讨论

近年来，总排斥率有所下降，但这并未导致长期移植物存活率的显著改善[13]。及时识别和治疗临床明显和亚临床排斥仍然是预防长期接枝损失的基础[14].我们调查了全国各地从事肾移植术后排斥反应治疗的执业肾病医生的诊断和治疗准确性，特别关注活检率、循证实践和护理成本。

在三种常见的病例类型中，我们发现护理实践差异很大，并且经常偏离循证实践。在肌酐升高的临床主动性排斥反应病例中，只有47.4%的受试者要求进行适当的活检，57.7%的受试者做出了主动性排斥反应的正确诊断，41.7%的受试者规定了主要的基于指南的治疗。在亚临床排斥反应患者中，没有明确的活检证据，10.9%的患者接受了活检，10.3%得到了正确的诊断，10.9%接受了适当的治疗。

从中可以看出，目前用于评估肾移植功能的监测试验（肌酐、尿蛋白定量）不足以早期检测主动排斥反应，完全不足以检测亚临床排斥反应。在非排斥反应导致的急性肾损伤患者中，另一个关键发现是，41.3%的患者不必要地进行了活检；这些活检虽然增加了成本，但并没有提高诊断准确性。

标准方法通过升高或上升的血清肌酐抑制导致导致活检确认或经常监测经皮活组织检查的血清肌酐抑制。检测抑制剂的任何方法都有严重的局限性：肌酐既不是特定的也不是敏感的，活组织检查是侵入性的，昂贵和危险的。既不满足患者对早期检测的需求，在最小的风险或解决误诊问题，在此和其他研究中确定[8.]理想情况下，对于无排斥反应的患者，应安排较少的活检，对于氮质血症患者，应更及时和个性化地使用免疫抑制疗法。对于治疗亚临床排斥反应是否有任何益处，证据不一[15那16]但在我们的学习提供者中，患有活组织检查证实的排斥反应更可能增加免疫抑制。

及时治疗亚临床排斥反应有可能改善肾移植患者的长期预后。尽管数据参差不齐，但抗体介导的排斥反应（ABMR）是肾移植后排斥反应的已知风险因素。在最近的一项研究中，一种亚临床ABMR进展为慢性ABMR[17].同时，其他人建议早期治疗ABMR以改善预后[18]。

这项研究有许多局限性。虽然我们努力匹配美国执业肾科医生的人口统计数据，但在最终参与者群体中，男性和中年医生的比例较高，在移植中心工作的肾科医生占多数（59.5%）与社区相比。此外，在调整了可能的病例组合变异性后，可能还有其他可能产生不同结果的临床情景。然而，在设计这些病例时，我们共同努力呈现了代表大部分移植后患者的典型病例。最后，当本研究的性质不允许收集患者结果数据，我们使用已知的反映实际实践的工具收集医生实践数据。

目前，没有明确的指南将患者分为不同的风险组。一般来说，排斥风险较高的患者只需更密切地监控，其管理完全由医生决定。这导致了高度可变的做法，可能导致不理想的结果。更准确的分析，这有助于医生管理肾移植健康，是理想的。理想的测试应该有明确的阈值指示排斥反应与非排斥反应，并能够区分排斥反应与其他肾毒性原因，如BK病毒血症和药物毒性，包括用于对抗排斥反应的免疫抑制剂[19]。更好的测试也可以使其成为可能，以定制或减少免疫抑制和预防性抗菌方案并改善风险分层方案。

数据可用性

用于支持本研究结果的案例和数据摘要可根据合理要求从相应作者处获得。

利益冲突

LURE，LLC，其知识产权用于准备案件并收集数据，由Natera，Inc。否则，报告没有利息冲突。

致谢

本研究由加利福尼亚州圣卡洛斯纳捷达，Inc。资助。

补充材料

Natera变异性补充v1 2019年3月23日方框S1.docx：该文件详细描述了CPV病例是如何发展的，以及CPV作为测量实际临床实践的模拟工具背后的科学依据。Natera变异性补充v2 2019年3月24日表格S1.docx：该文件包含每个CPV CA的描述es是为本研究开发的，因此感兴趣的读者可能会对每个病例的细节有所了解。Natera变异性补充v25 2019年1月21日表S2.docx：该文件列出了美国执业肾病医生的全国人口分布，并将其与美国医疗机构的实际人口分布进行了比较学习（补充材料）

工具书类

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