阿拉伯树胶降低慢性肾病患者的C-反应蛋白而不影响尿素或吲哚硫酸水平

摘要

介绍．阿拉伯树胶(GA)是一种复杂的多糖，具有益生元特性和潜在的有益系统效应。方法．我们随机分配36名慢性肾脏疾病(CKD)患者，连续四周每天服用10、20或40克GA，研究这种干预的全身效果。结果.30名参与者以基线肾小球滤过率完成研究mL / min / 1.7米^2.．与之前的观察相比，我们发现血清尿素和肌酐水平没有影响。补充GA与血清钠水平的微小但有统计学意义的下降相关(到 mmol/L，=0.002），而不影响其他电解质、尿量或硫酸吲哚氧基（IS）水平。补充GA也与C反应蛋白（CRP）水平显著下降相关(到 纳克/毫升，=0.02），即使是仅接受10次治疗的患者 克/天(到 纳克/毫升，= 0.03)。结论.补充CKD患者10-40%的饮食 g/天GA显著降低CRP水平，这可能对这些患者的发病率和死亡率产生积极影响。该试验在沙特临床试验注册号15011402处注册。

1.介绍

慢性肾病（CKD）患者患有持续的慢性炎症，胃肠道是这种炎症的潜在来源。尿毒症与十二指肠和空肠中的细菌数量显著增加、粪便中病原菌的患病率较高以及肠道屏障功能受损有关[1.］.

肠道微生物组破坏的原因是多方面的。高浓度的尿素扩散到结肠中，为微生物繁殖提供了丰富的底物。小肠中受损的蛋白质异化使大量蛋白质到达结肠，选择性地促进蛋白质水解产物的生长便秘使结肠中的氨基酸发酵有更多的时间，并进一步促进病原菌的生长[1.］.

氨基酸发酵的副产物从结肠扩散到循环中。由于肾脏清除率降低，它们在晚期肾功能不全患者中呈指数级上升。研究人员一直专注于这两种尿毒症滞留分子;吲哚基硫酸盐(IS)和对甲酰硫酸盐(PCS) [2.]这两种毒素都与CKD人群的肾功能恶化、心血管疾病和总体死亡率有关[3.,4.］.

因此，肠道微生物群是CKD患者治疗干预的潜在有用靶点。20年前，Bliss等人[5.]证明补充CKD患者饮食中的高发酵纤维（50 g/天）使粪便细菌数量增加50%，粪便氮含量增加41%，血尿素氮（BUN）浓度降低12%。最近，对《国家健康和营养检查调查III》数据的分析表明，高纤维摄入量与C-反应蛋白（CRP）呈负相关肾脏疾病受试者的水平和死亡率[6.]这引起了研究人员对CKD患者饮食操作的兴趣的重新兴起。

阿拉伯树胶（GA）是一种天然植物来源的复杂多糖[7.］.它是一种高度可发酵的膳食纤维，具有益生元特性[8.].除了Bliss等人先前提到的研究外，还有其他一些肾科医生在经济条件较差的环境中使用它来缓解尿毒症症状和减少透析需要的报告[9,10］.在民间医学中，它也常用来治疗肾脏疾病。

本研究的目的是评估补充GA对CKD患者的短期全身效应。通过促进结肠中糖酵解细菌的增殖，我们期望GA能够抑制致病细菌并降低其血液中有毒代谢物的水平。因此，我们期望补充GA能够改善CKD患者的肠道功能CKD患者的ve炎症标志物。

2.方法

这是一项平行设计的开放标签随机临床试验。我们的目的是确定三种不同剂量的GA对CKD患者尿素、尿毒症保留分子和炎症的影响。我们估计，在0.05显著性水平下，每组10例患者将给予研究80%的权力来检测等于一个标准差的研究参数的差异。

我们从沙特阿拉伯达曼的法赫德国王专科医院肾脏科诊所招募了患者。通过机构审查委员会的伦理审查，所有受试者在参与前签署知情同意书。符合条件的候选对象是3B/4期成年CKD患者。估计肾小球滤过率(eGFR)使用四变量MDRD公式计算。我们排除了恶性肿瘤、肝病、肠切除术、炎症性肠病、近期抗生素治疗或近期GA使用的患者。

根据招募顺序，采用计算机生成的随机数字表将患者分为三组。我们给每位患者28个贴有标签的包装，其中含有10、20或40克速溶颗粒(Agri-Rapid Acacia RE, Agrigum, UK)。我们要求患者将每个包装的内容物溶解在一杯水或果汁中，连续四周每天饮用。

在研究干预前后收集了两组数据。这包括临床面谈以记录胃肠道症状的严重程度、空腹血样和24小时尿液采集。当天使用自动分析仪进行常规实验室调查。随后用冷冻血清和尿液等量测量炎症标志物和IS水平。用CRP Quantikine ELISA试剂盒(R&B™，UK)检测CRP。白介素，转化生长因子(TNF-α)和γ干扰素（IFN-γ)采用Bio-Plex精密人细胞因子测定试剂盒(Biorad™，美国)测定。尿转化生长因子(TGF-)β)用转化生长因子测定-βQuantikine ELISA试剂盒(R&B，英国)。如Lin等人所述，IS是用液相色谱法测定的[11］.

采用SPSS version 19进行统计分析。连续变量和分类变量使用配对进行比较-检验和边际均匀性检验。被认为具有统计学意义。

3.结果

我们筛选了在达曼法赫德国王专科医院肾病门诊接受定期随访的所有患者。我们确定了177名CKD 3B/4期患者，排除了64名因各种原因而无法联系到另外24名患者。我们邀请了89名患者参与试验；53名患者下降，36名患者死亡新界南总区同意参与（图1.)．

30例患者进行了随访并纳入最终分析;它们的基本特征列于表中1..补充GA后，血清钠水平有轻微但具有统计学意义的降低(到 mmol/L，)．肌酐、尿素氮(BUN)、钾、钙、镁、尿酸、甲状旁腺激素或血红蛋白水平无变化。尿量、尿素排泄、肌酐排泄或蛋白排泄无变化。IS水平也不受研究干预的影响(表2.).补充GA与CRP水平的显著下降相关(到 纳克/毫升，)，但对其他炎症标志物，包括尿TGF没有显著影响-β(表3.)．CRP水平在所有患者组中均有下降，在仅接受10 g/d治疗的患者中有统计学意义(到 纳克/毫升，)(图2.)．

GA补充剂耐受性良好，没有明显的胃肠道副作用（表1）4.)．一名患者在服用一剂后停止服用补充剂，因为她不喜欢这种溶液的质地。1名患者退回14剂，3名患者退回3剂，2名患者退回2剂，5名患者退回1剂，19名患者未退回。总的来说，93%的配药剂量被消耗了。

4.讨论

膳食纤维是一种异质性组分，其理化性质由纤维的物理和化学成分决定。特定膳食纤维的生理作用由这些性质决定，包括对细菌发酵的敏感性、持水能力、阳离子交换和吸附fu通知[12]这就解释了膳食中添加不同纤维后产生的不同生理反应。

在体外研究中，与大豆纤维(56.4%)、燕麦壳纤维、羧甲基纤维素和车前草(均小于20%)相比，GA发酵产生的短链脂肪酸(SCFA)和有机物消失量(69.5%)最高[13]在另一个实验中，GA产生的益生元效应比同等剂量的菊糖更大，并且具有极好的耐受性[8.].由于这些观察结果，我们期望GA是CKD患者的最佳膳食纤维补充物。

与之前的观察结果相反，在本研究中，GA补充剂对BUN水平没有影响。最初，高水平的含氮废物和严格遵守低蛋白饮食可能是膳食纤维补充剂对BUN水平产生显著影响的必要条件。在Bliss等人先前提到的试验中[5.，患者肾功能不全，基线肌酐水平为μmol / L相比μmol/L。以前也有报道称GA可降低尿素氮和肌酐水平，这些报道来自于晚期肾功能不全或透析依赖的患者[9,10].至于其他膳食纤维，补充CKD患者的饮食中阿拉伯木聚糖低聚糖（20 g/天）或豌豆壳（10 g/天）和菊糖（15 g/天）也未能降低BUN水平[14,15］.HD患者在饮食中补充高直链玉米淀粉(15 g/d)对BUN水平没有影响[16]而富含低聚果糖的菊粉（20 g/天）适度降低尿素水平，从126降至119 毫克/分升[17］.

同样，在本试验中，补充GA对IS水平没有影响。这可以解释为相对较低的基线水平表明仍然有效的肾清除率。在一项旨在证明口服吸附剂对IS水平影响的研究中，研究人员选择基线肌酐清除率小于20 mL/min、基线IS水平大于5 mg/L的患者[18].在目前的研究中，只有两名晚期肾功能不全患者在基线检查时的IS水平同样高，并且在研究干预后两个水平都下降了（12.5至11.2和10.6至7.8） mg/L）。测量24小时尿排泄率可能比血清水平更准确地反映结肠细菌产生IS的程度，尤其是中度肾功能不全患者。不幸的是，我们无法在当前研究中进行这些测量。

至于其他膳食纤维，补充CKD患者饮食中的阿拉伯木聚糖低聚糖（20 在补充高直链淀粉玉米淀粉（15%）的HD患者饮食时，g/天）对IS的血清水平或24小时尿排泄率也没有影响 g/天）减少的自由IS水平[14,15］.

在这项试验中，CKD患者补充GA与CRP水平显著降低相关。这种效果在仅接受10 g/天GA的患者中很明显，支持之前的观察，即10 g/天GA提供最佳的益生元效应[8.].据我们所知，这是第一次证明补充膳食纤维可以减少分析前CKD患者的炎症标志物的试验。之前对分析前CKD患者补充膳食纤维的试验未发现对CRP水平的影响，包括使用阿拉伯木聚糖低聚糖和结合豌豆壳和菊粉的试验在[14,16].在HD患者的饮食中补充高直链淀粉玉米淀粉或富含低聚果糖的菊糖后，也获得了类似的阴性结果[15,17].唯一一项发现膳食纤维补充对CRP水平有积极影响的试验是对一组使用10-20%剂量的HD患者进行的 g/天的高发酵膳食纤维（未指定类型）。作者报告CRP显著降低(到 毫克/升，)，IL-6和TNF-α补充膳食纤维后的水平[19］.

由于我院的三级医疗性质，许多在肾病门诊接受定期随访的患者因恶性肿瘤或肝脏疾病而被排除在本试验之外。其他患者拒绝参与本试验，因为他们依赖家人的交通，希望避免额外的就诊。这项服务埃雷利限制了参与者的数量。因此，我们无法包括一个对照组，只能依靠配对的研究-测试以确认我们观察结果的统计显著性。此外，我们无法进行粪便细菌计数或测量IS的24小时尿排泄率，作为结肠中蛋白质发酵细菌的间接指标。

尽管有这些局限性，我们还是第一次证明了GA补充可以减少透析前CKD患者的炎症标志物。CRP可能是一种非特异性炎症标志物，但流行病学研究表明，它与CKD患者的死亡率呈负相关[6.］.我们认为，这项试验为一项大型、随机、对照临床试验奠定了基础，以确定补充GA对CKD死亡率和疾病进展的长期影响。

5.结论

补充CKD患者10-40%的饮食 g/天的GA对BUN和IS水平没有明显影响。然而，补充GA可显著降低CRP水平。这可能对该患者群体的长期发病率和死亡率产生积极影响。

利益冲突

提交人声明没有利益冲突。

致谢

该临床试验由沙特阿拉伯阿卜杜勒-阿齐兹国王科学技术城(KACST)慷慨资助。35 - 300)。作者要感谢Yacine Badjah教授和利雅得的沙特国王大学先进材料研究主席，感谢他们在进行液相色谱分析方面的帮助。

工具书类

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