单核苷酸多态性在儿童特发性肾病综合症

文摘

多态变异在几个分子参与肾小球功能和药物代谢与小儿原发性肾病综合征的病理生理学(INS),但结果仍然是不一致的。我们分析了协会十一8基因等位变异(angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) glypican 5 (GPC5) interleukin-13 (IL-13)、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、神经一氧化氮合成酶(nNOS)耐多药resistance-1(凋亡),激素性transcript-1 (GLCCI1),和核受体subfamily-3 (NR3C1))100年INS病人随访直到成年。我们的基因变体使用PCR直接测序和评估估计单凋亡变体。分析显示几个不同的SNP基因型频率之间的病人和控制,病人或临床参数。基因型分布凋亡snp rs1236、rs2677 rs3435显示显著()与不同药物政权(糖皮质激素与糖皮质激素+附加immunosuppressives)。一些边际协会之间的检测ANGPTL4,GPC5,GLCCI1,和NR3C1变异和不同药物的政权,复发,爆发的时代。结论。而凋亡变异的基因型分布与不同药物制度有关,其他基因变异分析显示只有很少或边际INS的临床意义。

1。介绍

儿童特发性肾病综合征(INS)是一种常见的儿童肾脏疾病。它的特点是最小的肾小球足细胞的改变光学显微镜和脚过程抹杀在电子显微镜。绝大多数(80 - 90%)的INS患者表现出良好的响应性类固醇治疗,但反复发作发生在至少70%的患者。很少发生肾功能衰竭的发展。

的病理生理学INS仍然是未知的。在过去的几年里,几个分子的多态性变异参与肾小球功能分析了INS蛋白尿的病人和动物模型中发现基因成分,参与疾病的发展或修改其表型。这些包括angiopoietin-like 4 (Angptl4),糖蛋白,与类固醇敏感调节大鼠蛋白尿(1,2),interleukin-13 (IL-13),据报道,足突细胞功能和细胞因子,改变调节患者的活跃INS (3,4),巨噬细胞移动抑制因子(MIF),促炎细胞因子和计数器调节器的糖皮质激素的免疫抑制效应(5,6),glypican-5基因(GPC5),它编码一个足突细胞变异的细胞表面蛋白聚糖与足细胞损伤和蛋白尿(7),和神经一氧化氮合成酶(nNOS),在肾小球中发挥作用研究进展(8]。

除了五个功能分子,有报道称在INS协会多态变异的分子参与了糖皮质激素代谢。这些包括多种resistance-1基因(凋亡)编码p -糖蛋白- 170 (P-gp),在细胞膜运输类固醇(9- - - - - -12),核受体subfamily-3基因(NR3C1)编码胞液糖皮质激素受体(GR) [13,14),激素性记录1基因(GLCCI1),编码Glcci1蛋白质与糖皮质激素(GC)蛋白尿的响应能力和发展在动物模型(15,16]。

在这项研究中,我们组11个单核苷酸多态性(SNPs)从上述八个基因DNA样本从一个独特的群体获得的INS患者随访超过30年。结果表明,变异基因编码的蛋白质功能肾没有临床意义在INS变体在糖皮质激素代谢基因与INS边际协会。凋亡snp显示显著的基因型分布与药物政权的微小等位基因snp更加频繁的患者接受免疫抑制药物除了糖皮质激素。

2。材料和方法

2.1。病人

研究对象包括100名INS患者其中83在1965 - 1981年在医院被诊断为儿童和青少年,赫尔辛基大学。这83名患者参加国际儿童肾脏疾病的研究治疗(ISKDC)和协议仍然用于小儿肾脏学。在最后随访平均年龄为35.0岁(范围25.1 - -44.1年)。临床数据仔细记录病人的记录就像之前报道的细节(17]。剩下的17个病人诊断最近医院的儿童和青少年,赫尔辛基大学和仍在儿童或青少年;其中SNP基因型被用于统计对比INS病人和控制。DNA提取血液样本是来自。

控制包括一群101受试者健康成人或遭受nonkidney相关条件。

2.2。单核苷酸多态性和PCR分析

我们选择了11个snp基因从八本研究基于先前的报道在文学与INS的协会。和单核苷酸多态性的基因Angptl4SNP rs1044250 (c.797C > T),GPC5SNP rs16946160 (c.325 + 102637 g > A),IL-13SNP rs848 (c。26 c >),MIFrs755622 (C - 270 g > C),nNOSrs2682826 (c。76 c > T),凋亡单核苷酸多态性rs1128503 (c.1236C > T) rs2032582 (c.2677G > T / A), rs1045642 (c.3435C > T),GLCC11单核苷酸多态性rs37972 (c - 1473 c > T)和rs37973 (c - 1106 a > G)NR3C1rs41423247 (c.1184 + 646 g > C)。使用直接进行测序分析。外显子被侧翼intronic引物PCR,放大和反应进行总卷25μL如前所述[18]。偶尔,变性温度提高到98°C,或甜菜碱添加到反应混合物。由BigDye-terminator PCR产品使用自动化的基因序列分析化学(v.3.1)遗传分析仪3730(应用生物系统公司)。分析了序列与1.1.0.1051 GeneComposer版本(http://www.GeneComposer.com/)。基因型之间的患者相比,控制和在各种临床变量,包括发病的年龄(< 3年与> 3年),数量的复发(< 5与> 5),频繁复发(不与是的),应对GC(正常和慢/无响应),治疗(只有GC和GC和免疫抑制药物(是)一起),和GC依赖(不与是的)。

这三个基因型凋亡变异(rs1236 rs2677和rs3435)被用来进行单体型分析。12个单来自基因型数据使用程序阶段(v2.1) [19,20.]。估计凋亡单体型频率比较之间的病人和控制和在各种临床变量。

所有的引物都是在桌子上1。大部分的引物序列从文献收集:Angptl4rs1044250 [21),IL-13rs848 [4),MIFrs755622 [22),nNOSrs2682826 [8),凋亡rs1128503、rs2032582 rs1045642 [9),而NR3C1rs41423247 [23]。引物对GLCC11(NM_138426) rs37972 rs37973,GPC5(NM_004466) rs16946160使用primer3程序设计(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/tools/primer-blast/)。


基因	单核苷酸多态性	5′3′	反向5′3′	(°C)

Angptl4	rs1044250 (c.797C > T)	CTACAAGGCGGGGTTTGGGGAT	AAGTGGAGAAGGGTACGGAGAGGCC	62年

GPC5	rs16946160 (c.325 + 1026376 g > A)	AGAGTTGACAAGAGTTAAACAGCA	GTCATCTCTGACTCCGCAGTAT	58

IL-13	rs848 (c。526 c >)	GTTTGTCACCGTTGGGGATTGG	CAATGTCCCCTCCCCCAGTGTT	62年

MIF	rs755622 (C - 270 g > C)	CTAAGAAAGACCCGAGGCGA	GGCACGTTGGTGTTTACGAT	58

nNOS	rs2662826 (c。276 c > T)	ACTCCTTGAGTTTTCCTGCTGCGA	CCATGTTCCAGTGGTTTCATGCACCC	62年

凋亡	rs1128503 (c.1236C > T)	TATCCTGTGTCTGTGAATTGCC	CTGACTCACCACACCAATG	62年
	rs2032582 (c.2677G > T / A)	TGCAGGCTATAGGTTCCAGG	TTTAGTTTGACTCACCTTCCCG	60
	rs1045642 (c.3435C > T)	TGTTTTCAGCTGCTTGATGG	AAGGCATGTATGTTGGCCTC	58

GLCCI1	rs37972 (C - 1473 t > C)	GACCCCTGCATATAGTGCCT	AATGAAACTGAAAGCGTACAAAGA	58
GLCCI1	rs37973 (c - 1106 g > A)	AATTCCTTGTTGACCCCTGC	AGCTGAGTTTTCGTGACCAG	62年

NR3C1	rs41423247 (c.1184 + 646 c > G)	AAATTGAAGCTTAACAATTTTGGC	GCAGTGAACAGTGTACCAGACC	58

2.3。统计数据

使用统计软件进行统计分析人民币10 (http://www.jmp.com/SAS研究所Inc .卡里,数控、美国)。逻辑回归分析用于计算优势比(OD)和95%置信区间(CI)基因型之间的关系和INS的风险。选择临床变量和基因型之间的区别取决于确切概率法。被定义为统计意义。

2.4。道德

所有的病人或他们的父母被告知的内容研究和他们签署了同意的一种形式。儿童医院的伦理委员会批准了赫尔辛基大学研究(IRB: HUS509 / E7/05)。

3所示。结果

十一个snp八肾功能和类固醇代谢相关基因编码的蛋白质(Angptl4,GPC5,MIF,nNOS,IL-13,凋亡,和NR3C1 GLCCl1从100年INS患者)进行了分析。观察到的基因型的分布是一致的与预期的假设下哈迪温伯格平衡()(表2)。


基因	单核苷酸多态性	基因型	病人				控制
基因	单核苷酸多态性	基因型	观察到的	预期			观察到的	预期

Angptl4	rs1044250 (c.797C > T)	CC	35	33.6	0.31	> 0.05	30.	22.3	0.14	> 0.05
		CT	46	48.7			39	42.0
		TT	19	17.6			15	19.7

GPC5	rs16946160 (c.325 + 1026376 g > A)	GG	88年	88.4	0.41	> 0.05	86年	85.6	0.25	> 0.05
		遗传算法	12	11.3			14	14.7
		AA	0	0.4			1	0.6

使用IL13	rs848 (c。526 c >)	CC	31日	33.1	0.71	> 0.05	45	40.6	3.63	> 0.05
		CA	53	48.9			38	46.9
		AA	16	18.1			18	13.6

MIF	rs755622 (C - 270 g > C)	GG	61年	60.8	0.01	> 0.05	63年	59.5	3.88	= 0.05
		GC	34	34.3			29日	36.1
		CC	5	4.8			9	5。5

nNOS	rs2662826 (c。276 c > T)	CC	49	49.0	0.0	> 0.05	52	48.8	2.38	> 0.05
		CT	42	42.0			35	41.4
		TT	9	9.0			12	8.8

凋亡	rs1128503 (c.1236C > T)	CC	22	23.5	0.37	> 0.05	23	21.1	0.58	> 0.05
		CT	53	50.0			45	48.8
		TT	25	26.5			30.	28.1
	rs2032582 (c.2677G > T / A)	GG	17	19.4	1.66	> 0.05	24	23.5	0.36	> 0.05
		GT	49	45.8			45	46.5
		TT	26	27.0			24	23.0
		助教	3	4.2			2	2。4
		遗传算法	5	3所示。5			3	2。4
		AA	0	0.2			0	0.1
	rs1045642 (c.3435C > T)	CC	13	14.1	0.21	> 0.05	10	13.6	2.41	> 0.05
		CT	49	46.9			53	45.8
		TT	38	39.1			35	38.6

GLCCI1	rs37972 (C - 1473 t > C)	CC	35	35.4	0.03	> 0.05	25	29.0	2.63	> 0.05
		CT	49	48.2			56	48.1
		TT	16	16.4			16	20.0
	rs37973 (c - 1106 g > A)	AA	33	33.6	0.07	> 0.05	24	27.8	2.60	> 0.05
		遗传算法	50	48.7			52	44.4
		GG	17	17.6			14	17.8

NR3C1	rs41423247 (c.1184 + 646 c > G)	GG	32	30.8	0.24	> 0.05	37	34.2	1.53	> 0.05
		GC	47	49.4			37	42.6
		CC	21	19.8			16	13.2

比较的频率之间的11个snp INS病人和控制,提出了表3。之间没有联系变异和疾病状态观察除了rs848变体IL-13基因,杂合的基因型频率显示差异之间的病人和对照组(分别为53%和38%,或2.025,可信区间1.095 - -3.785,和)。


基因	单核苷酸多态性	基因型	例(%)	控制(%)	或(95%置信区间)


Angptl4	rs1044250 (c.797C > T)	CC	35 (35)	30 (36)	参考
		CT	46 (46)	39 (46)	1.01 (0.53−1.93)	0.974
		TT	19 (19)	15 (18)	1.09 (0.47−2.53)	0.847
		C	116 (58)	99 (58.9)	参考
		T	84 (42)	69 (41.1)	1.04 (0.69−1.58)	0.857


GPC5	rs16946160 (c.325 + 1026376 g > A)	GG	88 (88)	86 (85)	参考
		遗传算法	12 (12)	14 (14)	0.84 (0.36−1.92)	0.674
		AA	0 (0)	1 (1)	(0−5.75)	0.236
		G	188 (94)	186 (92.1)	参考
		一个	12 (6)	16 (7.9)	0.74 (0.34−1.60)	0.449


使用IL13	rs848 (c。526 c >)	CC	31 (31)	45 (45)	参考
		CA	53 (53)	38 (38)	2.03 (1.10−3.79)
		AA	16 (16)	18 (18)	1.29 (0.57−2.92)	0.540
		C	115 (57.5)	126 (63)	参考
		一个	85 (42.5)	74 (37)	1.26 (0.84−1.89)	0.261


MIF	rs755622 (C - 270 g > C)	GG	61 (61)	63 (62)	参考
		GC	34 (34)	29日(29)	1.21 (0.66−2.23)	0.537
		CC	5 (5)	9 (9)	0.57 (0.17−1.76)	0.335
		G	156 (78)	155 (76.7)	参考
		C	44 (22)	47 (23.3)	0.93 (0.58−1.49)	0.761


nNOS	rs2662826 (c。276 c > T)	CC	49 (49)	52 (53)	参考
		CT	42 (42)	35 (35)	1.27 (0.70−2.32)	0.425
		TT	9 (9)	12 (12)	0.80 (0.30−2.05)	0.636
		C	140 (70)	139 (70.2)	参考
		T	60 (30)	59 (29.8)	1.01 (0.66−1.55)	0.965


凋亡	rs1128503 (c.1236C > T)	CC	22 (22)	23日(23)	参考
		CT	53 (53)	45 (46)	1.60 (0.82−3.19)	0.169
		TT	25 (25)	30 (31)	1.48 (0.68−3.29)	0.328
		C	97 (48.5)	91 (46.4)	参考
		T	103 (51.5)	105 (53.6)	0.92 (0.62−1.37)	0.680

	rs2032582 (c.2677G > T / A)	GG	17 (17)	24 (24)	参考
		GT	49 (49)	45 (45)	1.54 (0.74−3.26)	0.253
		TT	26日(26)	24 (24)	1.53 (0.67−3.55)	0.316
		助教	3 (3)	2 (2)	2.12 (0.32−17.42)	0.432
		遗传算法	5 (5)	3 (3)	2.35 (0.51−12.75)	0.274
		G	88 (44)	96 (49)	参考
		T	104 (52)	95 (48.5)	1.19 (0.80−1.79)	0.386
		一个	8 (4)	5 (2.6)	1.75 (0.56−5.96)	0.338

	rs1045642 (c.3435C > T)	CC	13 (13)	10 (10)	参考
		CT	49 (49)	53 (54)	0.711 (0.28−1.76)	0.462
		TT	38 (38)	35 (36)	0.84 (0.32−2.14)	0.708
		C	75 (37.5)	73 (37.2)	参考
		T	125 (62.5)	123 (62.8)	0.99 (0.66−1.49)	0.958


GLCCI1	rs37972 (C - 1473 t > C)	CC	35 (35)	25 (26)	参考
		CT	49 (49)	56 (58)	0.63 (0.38−1.18)	0.149
		TT	16 (16)	16 (16)	0.71 (0.30−2.70)	0.444
		C	119 (59)	106 (54.6)	参考
		T	81 (41)	88 (45.4)	0.82 (0.55−1.22)	0.330

	rs37973 (c - 1106 g > A)	AA	33 (33)	24 (27)	参考
		遗传算法	50 (50)	52 (58)	0.70 (0.36−1.34)	0.282
		GG	17 (17)	14 (16)	0.88 (0.37−2.15)	0.782
		一个	116 (58)	100 (55.6)
		G	84 (42)	80 (44.4)	0.91 (0.60−1.36)	0.631


NR3C1	rs41423247 (c.1184 + 646 c > G)	GG	32 (32)	37 (41)	参考
		GC	47 (47)	37 (41)	1.47 (0.78−2.80)	0.238
		CC	21 (21)	16 (18)	1.52 (0.68−3.43)	0.308
		G	111 (55.5)	111 (61.7)	参考
		C	89 (44.5)	69 (38.3)	1.29 (0.86−1.95)	0.223

SNP基因型频率比较INS患者不同的临床参数提出了表4和5。这些变量包括发病的年龄(< 3年与> 3年)的复发(< 5与> 5),频繁复发(不与是的),应对GC(正常和慢/无响应),治疗(只有GC和GC和免疫抑制药物(是)一起),和GC依赖(不与是的)。


基因	单核苷酸多态性	基因型	复发			频繁复发(%)			发病的年龄(%)			应对类固醇			治疗
			< 5	> 5		没有	是的		< 3	> 3		正常的	慢/ NR		只有GC	是


Angptl4	rs1044250 (c.797C > T)	CC	20 (38)	11 (44)	0.9426	14 (34)	18 (44)	0.4133	8 (50)	24 (37)	0.3311	25 (37)	6 (46)	0.8494	12 (29)	20 (51)	0.0679
		CT	25 (48)	11 (44)		19 (46)	18 (44)		6 (38)	31 (48)		32 (48)	5 (38)		21 (50)	16 (41)
		TT	7 (13)	3 (12)		8 (20)	4 (10)		2 (13)	10 (15)		10 (15)	2 (15)		9 (21)	3 (8)
		C	65 (62.5)	33 (66)	0.7230	47 (57)	54 (68)	0.1977	22日(69)	79 (61)	0.5416	82 (61)	17 (65)	0.8094	45 (54)	56 (72)
		T	39 (37.5)	17 (34)		35 (43)	26 (33)		10 (31)	51 (39)		52 (39)	9 (35)		39 (46)	22 (28)

GPC5	rs16946160 (c.325 + 1026376 g > A)	GG	47 (90)	20 (80)	0.2789	37 (90)	33 (83)	0.3493	11 (69)	59 (91)		58 (87)	11 (85)	1.000	38 (90)	32 (82)	0.3389
		遗传算法	5 (10)	5 (20)		4 (10)	7 (18)		5 (31)	6 (9)		9 (13)	2 (15)		4 (10)	7 (18)
		AA	0 (0)	0 (0)		0 (0)	0 (0)		0 (0)	0 (0)		0 (0)	0 (0)		0 (0)	0 (0)
		G	99 (95)	45 (90)	0.2951	78 (95)	73 (91)	0.3663	27 (84)	124 (95)		125 (93)	24 (92)	0.6322	80 (95)	71 (91)	0.3567
		一个	5 (5)	5 (10)		4 (5)	7 (9)		5 (16)	6 (5)		9 (7)	2 (8)		4 (5)	7 (9)

使用IL13	rs848 (c。526 c >)	CC	18 (35)	8 (32)	0.8456	10 (24)	16 (40)	0.3114	7 (44)	19 (29)	0.6420	24 (36)	2 (15)	0.3703	15 (36)	11 (28)	0.7568
		CA	25 (48)	14 (56)		24 (59)	19 (48)		7 (44)	35 (54)		33 (49)	9 (69)		21 (50)	21 (54)
		AA	9 (17)	3 (12)		7 (17)	5 (13)		2 (13)	11 (17)		10 (15)	2 (15)		6 (14)	7 (18)
		C	61 (59)	30 (60)	1.000	44 (54)	51 (64)	0.2056	21 (66)	73 (56)	0.4246	81 (60)	13 (50)	1.000	51 (61)	43 (55)	0.5253
		一个	43 (41)	20 (40)		38 (46)	29 (36)		11 (34)	57 (44)		53 (40)	13 (50)		33 (39)	35 (45)

MIF	rs755622 (C - 270 g > C)	GG	31 (60)	16 (64)	1.000	26日(63年)	24 (60)	0.9284	9 (56)	40 (62)	0.0634	40 (60)	8 (62)	1.000	25 (60)	24 (62)	0.7481
		GC	18 (35)	8 (32)		13 (32)	14 (35)		7 (44)	21 (32)		23日(34)	5 (38)		14 (33)	14 (36)
		CC	3 (6)	1 (4)		2 (5)	2 (5)		0 (0)	4 (6)		4 (6)	0 (0)		3 (7)	1 (3)
		G	80 (77)	40 (80)	0.8359	65 (79)	62 (78)	0.8497	25 (78)	101 (78)	1.000	103 (77)	21 (81)	1.000	64 (76)	62 (79)	0.7063
		C	24 (23)	10 (20)		17 (21)	18 (23)		7 (22)	29 (22)		31 (23)	5 (19)		20 (24)	16 (21)

nNOS	rs2662826 (c。276 c > T)	CC	24 (46)	10 (4)	0.7393	19 (46)	17 (43)	0.2027	5 (31)	31 (48)	0.4080	29 (43)	7 (54)	0.6178	19 (45)	17 (44)	0.5406
		CT	23日(44)	11 (44)		20 (49)	16 (40		8 (50)	28 (43)		31 (46)	4 (31)		20 (48)	16 (41)
		TT	5 (10)	4 (16)		2 (5)	7 (18)		3 (19)	6 (9)		7 (10)	2 (15)		3 (7)	6 (15)
		C	71 (68)	31 (62)	0.4702	58 (71)	50 (63)	0.4075	18 (56)	90 (69)	0.2089	89 (66)	18 (69)	0.458	58 (69)	50 (64)	0.5103
		T	33 (32)	19 (38)		24 (29)	30 (38)		14 (44)	40 (31)		45 (34)	8 (31)		26 (31)	28 (36)


基因	单核苷酸多态性	基因型	复发			频繁复发(%)			发病的年龄(%)			应对GC			治疗
			< 5	> 5		没有	是的		< 3	> 3		正常的	慢/ NR		只有GCs	是


凋亡	rs1128503 (c.1236C > T)	CC	12 (23)	4 (16)	0.2330	9 (22)	8 (20)	0.4526	1 (6)	16 (25)	0.2863	14 (21)	3 (23)	1.000	12 (29)	5 (17)
		CT	29 (56)	11 (44)		23日(56)	18 (45)		10 (63)	31 (48)		34 (51)	6 (46)		24 (57)	7 (24)
		TT	11 (21)	10 (40)		9 (22)	14 (35)		5 (31)	18 (28)		19 (28)	4 (31)		6 (14)	17 (59)
		C	53 (51)	19 (38)	0.1678	41 (50)	34 (43)	0.3496	12 (38)	63 (48)	0.3240	62 (46)	12 (46)	0.0566	48 (57)	17 (29)
		T	51 (49)	31 (62)		41 (50)	46 (58)		20 (63)	67 (52)		72 (54)	14 (54)		36 (43)	41 (71)
	rs2032582 (c.2677G > T / A)	GG	9 (17)	4 (16)	0.5655	6 (15)	7 (18.5)	0.3793	1 (6)	12 (18)	0.3311	12 (18)	1 (8)	0.4136	10 (24)	3 (8)
		GT	25 (48)	11 (44)		22 (54)	17 (43.5)		7 (44)	32 (49)		32 (48)	6 (46)		22 (53)	17 (44)
		TT	13 (25)	10 (40)		9 (22)	15 (38.5)		7 (44)	17 (26)		20 (30)	4 (31)		6 (14)	18 (46)
		助教	2 (4)	0 (0)		2 (5)	0 (0)		1 (6)	1 (2)		1 (1)	1 (8)		2 (5)	0 (0)
		遗传算法	3 (6)	0 (0)		2 (5)	1 (3.5)		0	3 (5)		2 (3)	1 (8)		2 (5)	1 (3)
		G	46 (44)	19 (38)	0.1985	36 (44)	32 (40)	0.3448	9 (28)	59 (45)	0.1642	58 (43)	9 (35)	0.0529	44 (52)	24 (31)
		T	53 (51)	31 (62)		42 (51)	47 (59)		22日(69)	67 (52)		73 (54)	15 (58)		36 (43)	53 (68)
		一个	5 (6)	0 (0)		4 (5)	1 (1)		1 (3)	4 (3)		3 (3)	2 (8)		4 (5)	1 (1)
	rs1045642 (c.3435C > T)	CC	9 (17)	4 (16)	1.000	8 (20)	5 (12)	0.4179	0 (0)	13 (20)		12 (18)	1 (8)	0.8447	10 (24)	3 (8)
		CT	23日(44)	11 (44)		19 (46)	16 (39)		11 (69)	24 (37)		28 (42)	6 (46)		20 (48)	15 (38)
		TT	20 (38)	10 (40)		14 (34)	19 (46)		5 (31)	28 (43)		27 (40)	6 (46)		12 (29)	21 (54)
		C	41 (39)	19 (38)	1.000	35 (43)	26 (33)	1.1977	11 (34)	50 (38)	0.8389	52 (39)	8 (31)		40 (48)	21日(27)
		T	63 (61)	31 (62)		47 (57)	54 (68)		21 (66)	80 (62)		82 (61)	18 (69)		44 (52)	57 (73)

GLCCI1	rs37972 (C - 1473 t > C)	CC	16 (31)	11 (44)	0.4931	13 (32)	15 (38)	0.8291	8 (50)	20 (31)	0.2289	24 (36)	4 (31)	1.000	11 (26)	17 (44)	0.2726
		CT	26 (50)	11 (44)		21 (51)	20 (50)		5 (31)	35 (54)		33 (49)	7 (54)		23日(55)	17 (44)
		TT	10 (19)	3 (12)		7 (17)	5 (13)		3 (19)	10 (15)		10 (15)	2 (15)		8 (19)	5 (13)
		C	58 (56)	33 (66)	0.2938	47 (57)	50 (63)	0.525	21 (66)	75 (58)	0.5473	81 (60)	15 (58)	1.000	45 (54)	51 (65)	0.1506
		T	46 (44)	17 (34)		35 (43)	30 (38)		11 (34)	55 (42)		53 (40)	11 (42)		39 (46)	27 (35)
	rs37973 (c - 1106 g > A)	AA	14 (27)	12 (48)	0.1197	12 (29)	15 (38)	0.6024	8 (50)	19 (29)	0.1861	22 (33)	5 (38)	0.8423	9 (21)	18 846)	0.0623
		遗传算法	26 (50)	11 (44)		21 (51)	20 (50)		5 (31)	35 (54)		33 (49)	7 (54)		24 (57)	16 (41)
		GG	12 (23)	2 (8)		8 (20)	5 (13		3 (19)	11 (17)		12 (18)	1 (8)		9 (21)	5 (13)
		一个	54 (52)	35 (70)		45 (55)	50 (63)	0.3427	21 (66)	73 (56)	0.4246	77 (57)	17 (65)	0.6321	42 (50)	52 (67)
		G	50 (48)	15 (30)		37 (45)	30 (38)		11 (34)	57 (44)		57 (43)	9 (35)		42 (50)	26 (33)

NR3C1	rs41423247 (c.1184 + 646 c > G)	GG	20 (38)	5 (20)		14 (34)	11 (28)		5 (31)	21 (32)	0.5928	23日(34)	2 (15)	0.2363	16 (38)	10 (26)	0.0655
		GC	17 (33)	17 (68)		14 (34)	24 (60)		6 (38)	31 (48)		31 (46)	6 (46)		14 (33)	23日(59)
		CC	15 (29)	3 (12)		13 (32)	5 (13)		5 (31)	13 (20)		13 (19)	5 (38)		12 (29)	6 (15)
		G	57 (55)	27 (54)	1.000	42 (51)	46 (58)	0.4352	16 (50)	73 (56)	0.5571	77 (57)	10 (38)	0.3479	46 (55)	43 (55)	1.000
		C	47 (45)	23日(46)		40 (49)	34 (43)		16 (50)	57 (44)		57 (43)	16 (62)		38 (45)	35 (45)

一些临床相关的相关性被发现与基因的单核苷酸多态性使用IL13,MIF,和nNOS。Angptl4SNP rs1044250等位基因C是更频繁的在病人药物除了GCs相比,那些只接受GCs (72 56%,)。在GPC5,SNP rs16946160等位基因更频繁的疾病患者发病不到三岁比疾病发作超过三年的年龄(16和5%,)。

基因型分布凋亡snp显示不同的病人只有GCs比起那些还收到了药物是T等位基因频率高于后者rs1128503(70.6和28.6%,),在rs2032582(67.9和42.9%,)和rs1045642(73.1和52.4%,)。同样,在GLCCI1SNP rs37973等位基因更频繁的在病人药物(67年50%,)。超过5患者复发也有GLCCI1SNP rs37973等位基因比那些更少更频繁复发(70 52%,)。一个奇怪的发现NR3C1GC SNP rs41423247杂合的基因型是更频繁超过五复发患者(68 32.7%)和患者频繁复发(60比34%)。

单体型分析的三个凋亡变体(rs1236、rs2677 rs3435)显示12估计之间的单例和控制。这些数据展示在表6。奇怪的是,不同的病人样本少,作为两种最常见的单体型的等位基因频率,TTT和公司治理文化,是70%(27.5%和42.2,分别地。),而在控制样品花了四个最常见的单体型,双塔,公司治理文化,,总部和TGT,达到相同的(23.4,18.6,15.6和12.6%,职责)。大多数的单等位基因的分布频率的单在临床变量显示组间无显著差异的异常对比不到五复发患者和患者超过五复发,见表6。在其他变量,只有到达目标时间和公司治理文化单等位基因频率高于10%的变量和合并后的这两个不同的等位基因频率在71和86.7%。


单体型	患者()		控制()		或(95%置信区间)
单体型		%		%	或(95%置信区间)

CTC	69年	42.2	46	23.4	0.42 (0.27 - -0.66)	0.002
TGT	45	27.5	36	18.6	0.60 (0.36 - -0.98)	0.0412
TTC	13	8.1	31日	15.6	2.18 (1.10 - -4.33)	0.0254
公司治理文化	7	4.5	25	12.6	3.28 (1.38 - -7.79)	0.0072
TGC	11	6.5	20.	10.0	1.58 (0.73 - -3.40)	0.242
资本利得税	7	4.2	15	7.8	1.86 (0.74 - -4.67)	0.1877
到达目标时间	2	1。3	15	7.7	6.71 (1.51 - -29.80)	0.0123
其他	9	5。7	8	4.3	0.73 (0.28 - -1.94)	0.5425

单体型	复发< 5 ()		复发> 5 ()		或(95%置信区间)
单体型		%		%	或(95%置信区间)

CTC	42	40.6	28	55.3	1.88 (0.95 - -3.71)	0.07
TGT	32	30.4	16	31.4	1.06 (0.51 - -2.91)	0.88
TGC	10	9.5	1	2。4	0.19 (0.02 - -1.54)	0.1205
TTC	6	6.2	2	4.2	0.68 (0.13 - -3.50)	0.64
资本利得税	2	2。0	2	4.0	2.13 (0.29 - -15.54)	0.4578
结论	3	3所示。2	1	2。6	0.69 (0.07 - -6.78)	0.7479
其他	8	8.1	0	0.0	0.11 (0.01 - -1.99)	0.1359

4所示。讨论

使役动词或疾病的发现修改底层INS是极大的兴趣和遗传因素可能产生深远的临床影响。在这项研究中,我们从八11单核苷酸多态性的基因基因以前学习与INS和proteinuric动物模型。我们比较了SNP频率在INS病人和控制以及INS子组的患者。很少变更检测单核苷酸多态性的分布之间的病人和控制,只有边际差异观察INS的子组Angptl4,GPC5,凋亡,和NR3C1基因。的基因型分布是一个例外凋亡GC snp的患者接受药物治疗和那些也得到T等位基因在后者更频繁。总结本研究的发现和比较其他近期研究可以在表中找到7。


基因	发现协会	当前的研究	引用的研究

GPC5	rs16946160 (c.325 + 1026376 g > A)
	协会与NS AA基因型	没有	是的(7]
	协会的一个等位基因与疾病发作	是的
	一个等位基因频率	0168年	0,08年(7]

使用IL13	rs848 (c。 526 c >)
使用IL13	协会的基因型分布和长期的结果	没有	是的(4]

MIF	rs755622 (C - 270 g > C)
	协会C等位基因和/或GC与NS基因型	没有	是的(5,是的6),(22]
	协会的CC基因型与GC阻力	没有	是的(5,是的6),(22]

nNOS	rs2662826 (c。 276 c > T)
	协会与NS TT基因型	没有	是的(8]
	协会的TT基因型与GC响应能力	没有	没有(8]

凋亡	rs1128503 (c.1236C > T)
	协会T等位基因和/或与药物需要TT基因型	是的
	rs2032582 (c.2677G > T / A)
	协会与NS基因型分布	没有	没有(9,是的11,是的12),(22]
	协会的CC基因型与发病的年龄	没有	没有(9),(11,是的12),(22]
	协会T等位基因和/或TT基因型与GC响应能力	是的
	协会T等位基因和/或与药物需要TT基因型	是的
	rs1045642 (c.3435C > T)
	协会T等位基因和/或与NS TT基因型	没有	是的(9,是的11,是的12),(22]
	等位基因频率的控制(C / T, %)	37.2/62.8	45岁的2/54,8 (9),66.4/33.6 (11),58.5/41.5 (12),42.0/58.0 (22),42.4/57.6 (30.]
	协会的CC基因型与发病的年龄	是的	没有(9),(11,是的12),(22]
	协会T等位基因和/或与药物需要TT基因型	是的
	哈普罗类型
	与GC响应能力	没有	是的(9,是的12,是的22),(30.]
	TGC单体型频率(例/控制,%)	6.5.2010	1。1(9),8.3/6.5 (117/18.6[],21日12),21.2/18 (22),1.1/2.3 (30.]

GLCCI1	rs37972 (C - 1473 t > C)
	协会的基因型分布与GC响应能力	没有	没有(16]
	rs37973 (c - 1106 g > A)
	协会的基因型分布与GC响应能力	没有	没有(16]
	协会等位基因的患者超过五复发	是的
	协会与药物需要等位基因	是的

只有控制。

Angptl4是一种分泌蛋白参与脂类代谢及其增加表达已经观察到人类和实验INS(足细胞和循环24,25]。外显子6中的基因变异SNP rs1044250导致氨基酸改变p。T266M and the homozygous C genotype of this variant has been associated with lower plasmaAngptl4水平(26]。最近,克莱门特et al。2)发现,增加循环Angptl4减少蛋白尿,但诱导高甘油三酯血症的成本。在我们分析p。T266M genotype was not associated with the occurrence of INS disease or clinical severity of the disorder. However, the C allele was more frequent [72 versus 54%] in patients who received IS drug medication instead of GCs only.

最近,Okamoto et al。7glypican-5)确定变量之间的关联(GPC5)基因和后天NS(局灶节段性肾小球硬化症,proteinuric IgA-nephropathy)通过全基因组关联分析研究和复制。他们表明glypican-5本地化足细胞表面膜,基因型(AA)的风险GPC5SNP rs16946160与更高的表达式。在我们的研究中,我们观察到一个rs16946160等位基因和疾病之间的联系开始(16 5%),但我们没有发现这个SNP和INS之间的关联。值得注意的是,然而,没有一个病人,只有一个控件的AA基因型。Okamoto等人发现的等位基因频率控制和dbSNP (0.168http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/)将在0.161。在我们的研究中,只有0.08。因此,它是可能的,由于频率差异群体之间的关联风险基因型和INS在我们的病人是不可见的。

Alasehirli et al。8)发现,在nNOS基因多态性rs2682826 TT基因型与INS但不与GC响应能力。没有变弱肾和各种形式的许多功能号表达在肾,但没有在肾脏疾病中的作用尚不清楚。在我们的研究中,我们没有发现一个协会rs2682826基因型与INS或与任何疾病的临床特征。

我们的结果的两个细胞因子,IL-13和MIF,与NS相关的基因变异,也是负面的。而魏et al。4)报道,3′UTR snpIL-13基因与INS的长期结果,我们没有看到任何关联分析SNP和复发的数量,对药物治疗,或任何其他特性。MIF是由糖皮质激素和counterregulated rs755622 snp研究与NS。Vivarelli et al。6)发现C等位基因的频率是在意大利病人比在控制和高耐类固醇NS (SRNS)比类固醇敏感NS (ssn)。同样,Berdeli et al。5]发现GC基因型和C等位基因在控制和患者高于CC基因型在SRNS比患者更频繁的ssn。另一方面,崔et al。22)没有看到这种联系韩国的病人。同样,我们的研究没有揭示任何关联rs755622 SNP和INS或任何的临床参数。

MDR-1基因编码的一种膜P-gp,耐多药转运体近端小管细胞中表达。某些单核苷酸多态性凋亡基因被认为影响基因的表达或活性的蛋白质编码。常见的外显子的SNP rs1045642 26引来了很多的关注。同义变体,它已经表明它不是因果关系本身,而是与另一个多态性或会影响DNA或RNA结构稳定性(12]。其他的两个常见snp包含在本研究rs2032582并导致氨基酸的改变,Ala899Ser /刺。这种变化可能会增加细胞的耐药性(27,28]。这些snp的意义上的数据从不同的研究是矛盾的。rs2032582基因型的分布被发现在健康对照组相比明显不同的病人在印度和埃及的人口(11,12]在波兰和韩国研究对象没有发现协会(9,22]。

我们没有发现任何差异在芬兰rs2032582基因型患者和控制。瓦西et al。9),魔法师et al。11),而约瑟夫et al。12)发现rs1045642与NS (T等位基因和基因型患者TT更高),而崔et al。22)没有。所有受试者在这些研究来自不同人群;因此有可能结果的差异是由于遗传异质性群体之一。优素福et al。12]rs1045642等位基因频率在埃及的对照组相比,发现频率(C 66.4%, T 33.6%)在非洲人口已经与之前报道的频率一致,但不同频率在白种人,亚洲,和印度的人口11,29日]。在我们的研究中,这些频率几乎是相反的(T C 37.2%, 62.8%)的由约瑟夫et al。12]。这可能影响rs1045642基因型之间的关系和NS,埃及人口而不是芬兰人口中观察到。同样,在我们的研究人群,凋亡SNP rs1045642 CC基因型显示与高发病的年龄(20和0%)。优素福等人报告了类似的协会snp rs2032582 rs1045642。其他的研究并没有显示这个协会(9,22]。

在我们的研究中,所有三个凋亡snp显示与治疗选择,T等位基因和TT基因型在病人需要的是更常见的药物相比,那些只有药用GCs,这表明T和TT与更复杂的形式的疾病。令人惊讶的是,只有rs1045642显示显著的基因型分布和GC响应之间的联系(T等位基因在不良反应者更频繁),尽管它必须指出,只有十GCs病人没有反应;这个小群体大小可能影响这些结果。

我们进行单体型分析的三个凋亡变体。在以前的研究中,瓦西et al。9]报道重大协会与类固醇单体型频率响应时间。类似的观察协会崔et al。22和优素福等。12),但是,有趣的是,大单体型与这个属性之间的变化的研究。我们的研究没有发现这种联系和Cizmarikova et al。30.得出类似的结论。发现在我们的研究中两个主要的单体型的TTT和公司治理文化。这两个主要的患者样本的等位基因频率为70%。剩下的30%是其他八个单之间的分布,他们都没有达到10%的频率。控制病人到达目标时间和公司治理文化但也最常见的单体型分布更为多样化,五个单频率高于10%。以前的研究也表明,到达目标时间和公司治理文化普遍存在单在患者和对照组(9,12,22,30.]。有趣的是崔et al。22和优素福等。12)发现单体型TGC频率等于TTT公司治理文化,协会类固醇响应而Cizmarikova et al。30.]发现TGC的频率低于3%的病人,在控制和没有关联任何临床属性。我们的结果类似于后者研究TGC频率达到控制样品中只有10%和6.5%的病人。差异可能是由于单体型频率差异数量。

NR3C1编码糖皮质激素受体(GR)可以影响很多生物功能的规定,包括响应GC,其功能变化可能在GC治疗反应中发挥作用。在这项研究中,我们分析了NR3C1SNP rs41423247好奇地发现,超过五复发患者进行更频繁的GC杂合的基因型比不到五复发(68 33%)。CC和GG的数量该在这些频繁relapsers减弱。组间等位基因分布在五岁以下和复发显示没有区别。在一些先前的研究,G等位基因(尤其是作为一个部分的基因内区B three-SNP单体型)已经增加GC敏感性[31日,32)当别人无法证实协会(14]。目前还不清楚如何适应这些研究结果。类似的增加部分杂合的基因型是严重疾病的患者相比,那些温和的课程(63 34%)。

一个有趣的新基因在INS的背景下GLCCI1。Tantisira et al。33)第一次表明,snp rs37973 rs37972,连锁不平衡,与不良反应在哮喘患者GCs有关。不久,Nishibori et al。15)表明,Glcci1-protein肾小球足细胞中高度表达,其不足导致蛋白尿。基于这些发现,畅et al。16想看看这些snp在GC反应发挥作用在NS,但找不到协会。同样我们的结果显示等位基因和基因型之间没有直接关联的SNP或GC响应能力。然而,尽管rs37972显示与任何临床特征没有显著关联,rs37973一个等位基因的频率更高的患者超过五复发(70 52%)和病人的药物相比,那些只收到了GC药物(67 50%)。据我们所知这协会其他研究中尚未考虑。

5。结论

研究基因变异的小角色在芬兰的NS患者。一个显著的例外是凋亡的单核苷酸多态性基因型和等位基因分布显示不同的药物重要协会制度。GC的遗传背景敏感性非常异种的,不同民族之间,这可能时要考虑对个别患者制定治疗策略。需要做更多的工作来发现其他贡献分子遗传学之前类固醇NS的反应可以理解。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

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