主要Hyperoxaluria 1型18个孩子:基因分型和结果

文摘

背景。主要hyperoxaluria属于一组罕见的常染色体隐形遗传代谢紊乱。基因突变的结果AGXT基因,更常见的是由于更高的血亲利率在发展中国家。临床特征表示异类甚至在儿童来自同一家庭;这个研究来确定的临床特点、类型的AGXT突变,结果孩子被诊断为PH1在阿曼的三级转诊中心。方法。回顾性研究的儿童被诊断为PH1在阿曼的三级医院从2000年到2013年。结果。共有18个孩子被确认。女性由61%的孩子表示中位数年龄为7个月。严重肾功能衰竭是首次报告了39%和22%肾钙质沉着症和/或肾脏结石。家庭筛选诊断病人的39%。百分之五十的儿童接受了血液透析。28%的儿童接受器官移植。儿童最常见的突变在阿曼是c。33-34insC突变的AGXT基因。结论。由于血缘关系,PH1 ESRD的常见原因在阿曼的孩子。基因测试建议帮助家庭咨询,帮助减少发病率和疾病负担;它还可以用于婚前检查。

1。介绍

主hyperoxaluria (PH)属于一组罕见的代谢紊乱与常染色体隐性遗传1]。1型PH值(PH1)基因突变的结果AGXT基因编码酶肝酶,丙氨酸:glyoxylate-aminotransferase (AGT)。AGXT是唯一已知基因编码AGT,到目前为止,大约146突变与PH1[有关2- - - - - -4]。没有AGT活动,乙醛酸转化为草酸,增加尿草酸排泄导致进步intrarenal晶体沉积和肾功能恶化1]。最终的结果是系统性oxalosis [1]。PH1的估计患病率在欧洲每百万人们(1 - 3例1,5,6],最初的演讲时的平均年龄是4到7岁,但从早期新生儿期第六十年(1,6,7]。临床特征表示是异构的,包括复发性血尿、腹部疼痛和尿路感染,肾钙质沉着症、肾结石,甚至终末期肾病(ESRD),从而未能系统性oxalosis发展(8]。然而,PH1可以检测到沉默的疾病,只有在家庭筛选[9]。阳性家族史的组合之间的兄弟姐妹和表兄弟,超声发现肾钙质沉着症或肾结石,并暗示实验室功能应该提醒医师诊断。保守治疗措施应尽快启动PH1怀疑防止intrarenal晶体沉积和缓慢进展的迹象。这些措施包括高液体摄入量,吡哆醇,柠檬酸等尿结晶抑制剂(1,10]。

这个研究来确定的临床特征、类型AGXT突变,结果孩子被诊断PH1在阿曼的三级转诊中心。

2。方法

本研究回顾性分析阿曼孩子< 13岁被诊断出患有PH1皇家医院,马斯喀特,阿曼,从2000年1月至2013年12月。皇家儿童医院是主要的三级转诊中心与肾病在阿曼。包括在本研究儿童被诊断为患有PH1基于临床特征,家族史、高草酸尿,肝酶测定AGT或变异的分析AGXT基因。这项研究是皇家医院伦理委员会批准和书面知情同意了从法律监护人。

电子医疗记录收集的数据包括性别、年龄、类型的演讲中,尿草酸发现,AGT活动的结果,AGXT基因分析(如果执行),类型的保守治疗,年龄ESRD的发展,类型的透析,和结果(即。慢性肾脏疾病(CKD)移植,或死亡)。

儿童肾钙质沉着症或肾脏结石疑似PH值或者是兄弟姐妹PH1患者血液调查肾功能,肾超声和24小时尿草酸。

Hyperoxaluria被定义为尿液草酸> 0.5更易与1.73米²/天(11]。在孩子出现严重肾功能衰竭和低尿草酸水平,草酸等离子体水平。

确认诊断和PH值类型,冻一个病人的肝脏样本在每个家庭评估AGT活动在伦敦大学学院医院,伦敦,英国。在四个家庭中,AGXT突变分析7例肾脏学中心和代谢紊乱,Weisswasser,德国。

描述性统计提出了百分比,意味着,中位数。

3所示。结果

总共18来自4个不同家庭的孩子被诊断出患有PH1在研究期间从2000年1月至2013年12月。表1主要总结了病人的人口统计数据。有61%是女性,18例(11)。平均年龄在演讲是7个月(范围1-60个月)。低于5岁的儿童和61% 18例(11)低于1年的年龄表示。肾钙质沉着症和/或肾脏结石是常见的在22%的人群表示18 (4)。18百分之三十九(7)的患者有严重肾功能衰竭;多数低于1年的年龄。在4的18个孩子,PH1的初步诊断是不清楚。两个病人最初诊断为肾小管酸中毒肾钙质沉着症,但他们后来发达肾脏结石复发和石头检查显示24小时尿草酸升高。另外两个病人最初临床诊断为常染色体隐性多囊肾疾病。 The first child presented with ESRD, started on peritoneal dialysis, and was only retrospectively diagnosed with PH1 after other siblings were diagnosed with PH1. The second child’s diagnosis was reevaluated after developing recurrent renal calculi; stone workup showed high 24-hour urinary oxalate levels. 39% (7 out of 18) of the patients were diagnosed after family screening of confirmed PH1 siblings.

支持性疗法如柠檬酸和吡哆醇在所有患者(表开始2)。高液体摄入量建议ESRD患者没有达到。三个孩子都在慢性肾脏疾病的不同阶段,与当前估计的肾小球滤过率(GFR)如表所示2严密随访。肾脏替代治疗的形式间歇性血液透析(HD)所需的50%的儿童(9 18)。腹膜透析是执行3婴儿出现肾功能衰竭和随访期间死亡。两名患者没有接受肾脏替代治疗由于家人拒绝,后来死于系统性oxalosis。只三个患者接受肝移植,2例接受肝和肾移植。病人活动花絮接受肾移植两次;失去了第一次肾移植由于复发虽然肝脏移植工作。研究中百分之五十的患者PH1包括死亡。

关于肝活检结果,AGT免疫反应性在两个病人和AGT -酶活性很低在所有儿童接受了肝脏活组织检查(表3)。基因检测行政审批完成后7例4科。五个病人从3家庭有一个c。33-34insC homozygous frame shift mutation in theAGXT基因。两个孩子从家庭四世C.346 G >突变AGXT基因如表所示3。在所有四个家庭血缘关系被确认。

4所示。讨论

这是第一个报告PH1的阿曼的孩子。我们确定了18影响来自4个不同家庭的孩子,每个家庭都有不止一个孩子的影响。本研究因此,PH1血亲率是100%。有很多类似的报告从不同的中东国家显示PH1利率升高与血缘关系(增加有关12- - - - - -15]。Mbarek等人报道了57 PH1患者从40个不同的家庭。在他们的队列,超过一个家庭成员的影响和血缘关系报告率为75%15]。在我们的研究中,所有病人诊断为PH1 < 5岁,中位年龄在最初出现症状PH1是7个月。这个年龄较低比其他报告。在荷兰,最初出现症状PH1的中值年龄是6年(范围0-50年)(5在日本,发病的年龄中位数是13年(16]。然而,Mbarek等人报道,年龄中位数在突尼斯表示对病人携带33-34insC突变孩子3岁(范围5个月- 61年),而那些孩子携带1244 t突变长大,13年的年龄中位数(范围3 months-38年)(15]。

在阿曼PH1患者临床特征的表现类似以前的报告中描述(5,15,17]。我们在研究中发现ESRD早发性;18 39%(7)面对严重的小儿PH1 ESRD和发展在生活的第一年。总的来说,年龄中位数在ESRD发展大约4年。在一项由范Woerden et al。5平均随访7.7年,33%的荷兰成人和儿童PH1 ESRD患者随访期间ESRD表示和16%发达。虽然有九名婴儿婴儿PH1,五ESRD患者发达,四个九个孩子的敏感吡哆醇,在随访中三个显示改善肾功能或减少肾钙质沉着症,和一个后保存肾功能吡哆醇管理。

一群222 PH1患者罕见肾结石财团(RKSC)注册表显示肾存活率89% 10岁和75%的20岁18]。我们发现两个AGXT在我们的病人基因突变:c。33-34insC in Families I, II, and III and a C.346 G>A mutation in Family IV. The 33-34insC mutation has been described before in many studies [15,19,20.];这是由于microinsertion的主要或次要的等位基因AGXT基因(21]。儿童这种突变纯合状态显示没有免疫反应性的蛋白质和催化活性(22]相对于其他突变由于peroxisome-to-mitochondrial mistargeting。例如,AGXT突变Gly170Arg和phe15Ile等带来不同程度的催化活性和更好的结果,因为病人保持良好的响应性吡哆醇(23,24),而之前报道33-34insC突变可能仅保留一些响应吡哆醇(24,25]。C.346 G >突变是一个错义突变AGXT基因;这也是前面描述的(20.,26]。然而它是罕见而33-34insC突变。在55岁患者的遗传分析使用的完整测序整个美国AGXT编码区,Monico等人报道,这个群体中最常见的突变G170R然后c。33-34inC但C.346 G >只是发现在一个病人20.]。在我们的研究中,所有的孩子都很年轻的表示和多数ESRD进展迅速,尽管支持措施,包括吡哆醇管理。然而,混杂因素是治疗依从性问题和故障,定期评估吡哆醇反应。

范Woerden et al。5,19)之前进行突变分析33 PH1病人从一群57病人和报道,33 insc突变是第三个最常见的突变和儿童AGXT突变纯合状态(ESRD在早期开发阶段与高死亡率(19),类似于我们的发现。研究结果由Mbarek et al。15也符合我们的发现。他们认为33-34insC突变是第二个最常见的AGXT突变,这种突变患儿显示PH1的严重形式,死亡率很高。我们注意到没有genotype-phenotype相关性两个突变在我们群的相似之处严重的早期表现和糟糕的结果。我们的病人有严重疾病早期的演示和基因突变被发现从每个家庭至少有一个病人。因此φi不太可能诊断在我们群。

关于ESRD治疗,大部分患者接受HD和一些管理腹膜透析。许多病人开发系统性oxalosis这是归因于多种因素包括以下。首先,我们患者特定的突变与贫穷相关的结果有多个兄弟姐妹家庭内部的影响。然而,先前的报道27,28]显示可怜的基因型和表现型之间的相关性,甚至兄弟姐妹有相同的突变可以显示不同的临床特征和预后不同。一些研究显示好的结果相比508 g >突变纯合子33 insc突变(19,25]。第二,更密集的透析方法如每日高清或高通量HD和腹膜透析不经常练习在我们的机构。这些更密集的透析方法更好的结果与常规透析相比,由于提高草酸去除(7,29日]。第三,也许最重要的是观察到的高死亡率的原因可能是由于有限的访问我国器官移植肾脏和肝脏;这个观察是指出在其他发展中国家15]。

五个孩子在我们的研究中进行器官移植。两个病人living-related双重肝肾移植,ESRD living-unrelated肝移植,两个孩子和一个病人与正常肾功能有先发制人的living-related肝移植手术。在随访中,一个病人死了,第二个孩子疾病复发时,需要第二次肾移植。因此,我们群的整体存活率谁接受器官移植是80%。欧洲和美国的研究表明,结合肝脏和肾脏移植是目前最好的治疗PH1患者(29日,30.]。欧盟注册报道,1 - 5,和10年期病人存活率分别为86%,80%,和69%,分别为(30.]。美国肾脏数据系统报道PH1病人5年存活率> 80%和death-censored移植后移植物存活率为76%,8年(31日]。我们选出一个先发制人的肝移植患者,尽管他只显示肾钙质沉着症与正常的肾功能。这是决定,并有很强的家庭支持,因为他已证实基因突变和历史两兄弟姐妹去世同样的疾病。先发制人的孤立肝移植可以被认为是在选定的情况下,但可以提高伦理问题针对PH1异质性疾病的进展和改进的保守管理这些病人在过去十年(7,29日]。

5。结论

PH1 ESRD的常见原因在阿曼的孩子由于血缘关系率高。PH1筛选应该在任何礼物的孩子与ESRD不明原因的原因。基因测试建议确定基因突变,这有助于在家庭咨询并最终减少这种疾病的发病率。保守的测量应立即开始,因为他们可能会延迟发展,与常规的密切监测响应。孩子进步ESRD应该更激进的透析和肝肾移植早期的计划。这份报告是有限的,一个回顾性研究小样本大小。建议进一步的研究来确定当地基因突变并帮助调整相应的治疗方法。总之,这份报告是第一个从阿曼海湾地区;这凸显了巨大的疾病负担的常染色体隐性突变和家庭筛选和遗传咨询的重要性。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢马托内格尔博士,肾脏学中心和代谢紊乱,Weisswasser,德国,基因分析,吉尔Rumsby博士,临床生化、伦敦大学学院医院,伦敦,英国,AGT活动评估,Anisa Al Maskary博士和Lekha Hrishikesan帮助患者的评估和管理。

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