亚洲印度人CKD-EPI半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和肌酐肾小球滤过率估算公式的比较

摘要

背景．慢性肾脏疾病(CKD)是通过估算肾小球滤过率(eGFR)在普通人群中确定的，这是由血清肌酐为基础的方程，即慢性肾脏疾病流行病学合作方程(CKD- epi)计算得出的。联合使用血清胱抑素C可提高eGFR的准确性。我们在亚洲印度人群中评估了新的CKD- epi方程，其中纳入了胱抑素C，通过体重指数、糖尿病和高血压状况对CKD进行分类。方法.我们从新加坡印第安人眼科研究的2877名年龄在40-80岁的亚裔印度人队列中检索标准化血清肌酐和血清胱抑素C数据，并计算eGFR（在 mL/min/1.73 M²)采用新的CKD-EPI方程和仅血清肌酐方程。后果. 仅肌酐方程的平均eGFR（88±17）与使用样条对数胱抑素C（88±22）相似。通过样条对数cystatin C-年龄、性别和体重方程获得最低平均eGFR（81±21）。仅肌酐方程组中eGFR<60的参与者最少（7.1%），而C-年龄、性别和体重方程组的参与者最多（16.1%）。结论使用血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C导致eGFR广泛变化，这显著影响慢性肾脏疾病的分类。

1.导言

慢性肾脏病是利用公式[计算估计肾小球滤过率（EGFR）在普通人群中鉴定1]．以血清肌酐为基础的方程，如肾脏疾病饮食调整研究方程[2]慢性肾脏病流行病学协作（CKD-EPI）方程[3.]，通常用于临床护理和研究。然而，血清肌酐水平受非GFR因素的影响，如肌肉质量（身体成分）、饮食和药物[4]．已经显示的是，使用另一种过滤标记，例如血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C中，与预测方程血清肌酸酐组合，GFR估计的精度提高[5- - - - - -7].使用血清胱抑素C估计GFR可能受到肥胖（体脂分布）的不同影响。CKD-EPI小组最近公布了血清肌酐和胱抑素C方程以及其他基于血清胱抑素C的方程的组合，其中包括其他变量，如体重或糖尿病[8]．在这项研究中，我们使用这些方程评估了亚裔印度人的GFR估计，并检查了他们的表现与体重指数、糖尿病和高血压的关系。

2.方法

2.1。研究人群

本研究利用了新加坡印第安人眼睛研究（SINDI）的数据。SINDI是一项基于人群的横断面研究，于2007年至2009年对3400名年龄在40-80岁之间的印度人进行研究，详细方法见其他地方的报告[9]．简单地说，从内政部提供的计算机随机生成的11616个印度名字中，采用按年龄分层的随机抽样方法选出了6350个成年人。在4,497名符合条件的参与者中，3,400人参与了这项研究，应答率为75.6%。在这项分析中，我们纳入了血清肌酐和血清胱抑素C测量数据(）.

2.2。实验室化验

我们检索了储存的血清和尿液样本，以便在中心临床实验室进行分析。在适用的情况下，使用制造商提供的校准器可追溯到标准参考物质。肌酐浓度通过贝克曼DxC800分析仪上的Jaffe法测定，使用制造商提供的校准器rs可追溯至SRM 967。使用可追溯至ERM-DA471/IFCC的材料校准的粒子增强免疫比浊法测定血清胱抑素C的浓度，并在西门子ADVIA 2400平台上使用PEG增强免疫比浊法测定尿白蛋白(http://www.siemens.com）.

2.3.协变量的测量

年龄定义为检查时的年龄，分为两组:40-65岁和>65岁。体重指数(BMI)的计算方法为体重(公斤)除以身高(米)的平方(公斤/米)²).BMI分为<20、20-25、25-30（超重）和≥30 千克/米²（肥胖）。Diabetes mellitus was defined as a casual plasma glucose ≥200 mg/dL (11.1 mmol/L) or self-reported physician-diagnosed diabetes or use of glucose-lowering medication. Hypertension was defined as systolic BP ≥ 140 mm Hg or diastolic BP ≥ 90 mm Hg or self-reported previously diagnosed hypertension.

2.4。统计数据

我们使用CKD-EPI方程估计GFR (eGFR)，其中Scr为血清肌酐，Scys为血清胱抑素C，所有研究参与者被视为“白色”[3.，8]．

（1） 血清肌酐2009方程式（年龄、性别和种族）[3.]．考虑哪里κ0.7为女性和0.9，男性，α是−女性和女性为0.329−0.411对于男性，最小值是Scr的最小值/κ或1，最大值为Scr的最大值/κ或1。

（2） 血清胱抑素C 2012方程式（年龄和性别）[8]．考虑，其中min表示可控硅/的最小值κ或1和max表示最大Scys/κ或1。

（3） 血清肌酐与胱抑素C 2012方程式的结合（年龄、性别和种族）[8]．考虑]， 在哪里κ0.7为女性和0.9，男性，α是-0.248为女性和-0.207男性，分钟表示最小的Scr /κ或1，最大值表示Scr的最大值/κ或1。

血清肌酐（4）平均和血清胱抑素C方程[8]．肾小球滤过率(GFR)也与其他半胱氨酸蛋白酶抑制物C估计方程的辅料样条日志格式的方程和附加理算师年龄、性别、种族、糖尿病史,和体重,敏表示最小的标准化是为了/ 0.8或1和马克斯表示最大的标准化是为了/ 0.8或1。胱抑素C、年龄和体重的单位分别为毫克/升、年和公斤[8]．

（5） 样条对数C方程[8]．考虑．

(6)样条对数胱抑素C、年龄、性别和种族方程[8]．考虑．

（7）样条日志胱抑素C，年龄，性别，糖尿病和等式[8]．考虑．

(8)样条对数胱抑素C、年龄、性别和体重方程[8]．考虑．

首先，我们使用卡方检验或方差分析比较了研究参与者的BMI类别的特征。其次，我们通过所有估计方程估计了BMI类别的平均eGFR。使用BMI类别作为线性回归模型中的顺序变量，对BMI类别间的线性趋势进行检验。第三，我们比较了糖尿病和高血压状态下所有方程的eGFR平均值，并评估了学生的差异的显著性t-第四，与CKD-EPI肌酐2009方程相比，我们估计了各种方程的eGFR的平均差异。第五，我们计算了每个eGFR类别的参与者比例（>90、60-90、30-60、15-30和<15） mL/min/1.73 M²最后，以CKD-EPI肌酐2009方程为参照，比较了所有其他方程式所定义的CKD范畴的一致性，并比较了不和谐范畴中EGFR变化的方向。研究方程，因为研究人群基于普通人群，包括CKD和无肾病的健康人群。此外，使用MDRD研究方程的GFR估计值只能报告为>60 mL/min/1.73 M²对于那些功能更好的。本研究的一个重要功能是将估计GFR的变化视为整个估计范围内的连续变量。显著性为5%。所有统计分析均使用STATA版本12.0（美国德克萨斯州）进行。

结果

56.7%的参与者是超重(39.6%)或肥胖(17.1%)(表1)肥胖的参与者更可能是年轻、女性、身材矮小、血清肌酐水平较低、血清胱抑素C水平较高、收缩压（SBP）较高、糖尿病和高血压患病率较高。体重指数<20的人 千克/米²（175，6.1%）年龄较大，SBP水平较低，舒张压（DBP）较低，糖尿病和高血压患病率较低。

肌酐2009方程的平均eGFR与使用样条对数半胱氨酸蛋白酶抑制剂C相似，两者的平均eGFR最高为88 mL/min/1.73 M²eGFR肌酐的标准差为17，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的标准差为22。然而，在肥胖类别中（BMI>30 千克/米²)，样条对数cystatin C表示eGFR( mL/min/1.73 M²)显著低于肌酐2009年平均eGFR( mL/min/1.73 M²) (）.最低平均eGFR ( mL/min/1.73 M²)采用样条对数cystatin C-年龄、性别和体重方程得出。在所有BMI类别中，20-25岁BMI受试者的平均eGFR较高 千克/米²类别和所有方程式肥胖者比例较低，除了2009年肌酐（)和样条对数胱抑素c年龄、性别和体重方程(）.Compared to BMI in the 20–25 kg/m²在BMI < 20 kg/m时，平均eGFR也较低²类别。通常，血清的包含半胱氨酸蛋白酶抑制剂C导致的eGFR了比使用肌酸酐2009除了花键登录半胱氨酸蛋白酶抑制剂C方程更低。

根据所有方程，糖尿病患者（除C型糖尿病患者外）和高血压患者的平均eGFR较低（表1）2（b） ）。无论糖尿病或高血压状态如何，通过样条对数cystatin C-年龄、性别和体重方程始终获得最低平均eGFR。非糖尿病患者的最高平均eGFR通过肌酐2009方程获得( mL/min/1.73 M²)和最低平均eGFR( mL/min/1.73 M²)由样条对数cystatin C-年龄、性别和体重方程得出(）.在糖尿病患者中的最高平均EGFR（ mL/min/1.73 M²）用花键登录半胱氨酸蛋白酶抑制剂C方程与使用花键登录半胱氨酸蛋白酶抑制剂C-年龄，性别和体重等式的最低平均EGFR（获得 mL/min/1.73 M²，）.非高血压参与者的平均eGFR较高(范围从来 mL/min/1.73 M²)而高血压患者的平均eGFR最低(来 mL/min/1.73 M²) (根据所有方程式）。

肌酐2009方程式中eGFR<60的参与者比例最小（7.1%） mL/min/1.73 M²和样条日志半胱氨酸蛋白酶抑制剂C-年龄，性别和体重方程具有最大的比例（16.1％）（表3.)纳入血清肌酐用于GFR评估的方程式中eGFR<60的参与者比例最低 mL/min/1.73 M²(肌酸酐2009年= 7.1%，肌酸酐-胱抑素C = 9.2%，平均肌酸酐和胱抑素C = 8.8%)。cystatin c2012方程中eGFR <60 mL/min/1.73 m的患者比例(14.6%)增加了一倍以上²与2009年的肌酐方程(7%)相比。

当我们比较不同cystatin C方程与CKD- epi肌酐2009方程分类的CKD分期的一致性时(表)4(a))，一致性最高的是2009年的肌酐和2012年的胱抑素C的平均值(78.1%)，其次是2012年的肌酐-胱抑素C的年龄、性别和种族(77.3%)，最低的是样条对数胱抑素C的年龄、性别和体重(59.3%)。总体上，各方程在eGFR水平较低时一致性较高。表格4（b） 显示了eGFR类别的运动方向，比较了胱抑素C方程和CKD-EPI肌酐2009方程在不同人群中的差异。向较高类别的移动范围为5.9%（2009年肌酐平均值和2012年胱抑素C平均值）至14.8%（样条曲线记录胱抑素C平均值）。向较低类别的移动范围为16%（2009年肌酐平均值和2012年胱抑素C平均值）至31.5%（样条曲线记录胱抑素C年龄、性别和体重）。在>90类别下，13.2%至22.8%最初被归类为>90，并根据胱抑素C方程转移到较低类别。在60-90组中，5%至12.5%的参与者最初被归类为60-90组 mL/min/1.73 M²类别和30-60岁年龄组的0.9%至2.1% mL/min/1.73 M²类别具有eGFR变化，导致重新分类为更高GFR类别。

与肌酐2009方程相比，使用“cystatin c2012方程”时eGFR的中位数差异比使用“肌酐联合cystatin c2012方程”时更大(图)1）.差异有中老年人（> 65岁），女性，肥胖（BMI> 30），和非糖尿病参与者最大的。

4.讨论

这是印度人比较使用各种单独纳入血清肌酐，血清胱抑素C单独或与其他变量（年龄，性别，糖尿病和体重）的各种组合方程的GFR估计的人群队列的最大规模的研究。通常，使用血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C GFR估计导致了较低的估计（除了使用花键登录半胱氨酸蛋白酶抑制剂C方程）。包括胱抑素C作为预测导致所有参与者下估计肾小球滤过率除与花键登录方程的形式（这没有考虑其他预测年龄，性别和种族）。添加的年龄和性别作为预测到花键登录方程降低平均表皮生长因子受体。“糖尿病”的地位提高平均EGFR，而“重”的预测对表皮生长因子受体平均一个变量的影响。

根据所使用的变量，GFR的估计有很大的不同。肥胖患者可能肌肉质量相对减少，导致血清肌酐水平降低，从而导致eGFR较高。然而，我们知道，肥胖患者也更有可能患糖尿病和高血压，这些疾病与肾脏疾病和功能障碍有关[10]高血压和糖尿病也与胱抑素C水平升高有关[10，11]因此，在预测方程中使用血清胱抑素C可能导致eGFR更能反映肥胖患者的“真实”GFR。这突出了不同的方程预测因子（标记物浓度的非GFR决定因素）可能对最终的eGFR产生实质性影响。体重和肥胖是非GFR决定因素，它们对GFR标记物水平的影响可能是由于与种族相关的身体成分差异（身体脂肪百分比和瘦肌肉质量）[12- - - - - -16]．Serum cystatin C concentrations may be affected by body composition (fat mass) as the largest differences in GFR estimates occur in the obese (BMI >30 kg/m²)，女性和年龄>65岁的参与者。相对于肌肉质量，女性通常比男性有更多的体脂（影响血清肌酐浓度）.同样，年龄较大的参与者肌肉质量减少，身体脂肪比例相对较高。血清肌酐浓度较低导致GFR估计值较高；而女性和年龄较大的参与者血清胱抑素C浓度较高，使用基于胱抑素C的方程式导致GFR估计值较低，从而加剧了差异全球森林覆盖率估算中的不确定性。

由于eGFR差异很大，CKD的识别和分期受到显著影响。临床实践指南表明eGFR的持续性<60 mL/min/1.73 M²持续时间超过3个月可视为CKD;不同的胱抑素C预测方程导致CKD检测的患病率不同(8.8%至16.1%)，这与仅用肌酐方程检测的患病率(7%)不同[1]．Cystatin C >1 mg/L is associated with an increased incidence of adverse outcomes despite having creatinine-based eGFR >60 mL/min/1.73 m²［17]，这可能与eGFR不准确导致的风险评估不完整有关[18]因此，添加胱抑素C作为GFR的预测因子（在本研究中通常会降低平均eGFR）可能改善CKD的识别。这对个体患者CKD的识别和治疗以及公共卫生管理层面CKD管理医疗资源的规划和分配都有影响。因此，进行纵向研究以评估绩效非常重要通过将临床结果（终末期肾病和死亡）联系起来，特别是在亚洲不同种族的人群中，这些GFR估计方程的有效性[13，19- - - - - -23]．

我们研究的优势包括一个大规模的基于人群的单一种族队列，系统收集了人口统计学数据、临床病史、血清和尿液样本。该研究受到缺乏参考标准GFR测量的限制，因此无法确定这些方程的“真实”准确性。

综上所述，我们发现在评估方程中使用血清胱抑素C作为GFR的预测因子会导致eGFR的广泛变化，从而显著影响慢性肾病的识别和分类。需要进一步研究将这些方程与其他亚洲人群的纵向临床结果联系起来。

利益冲突

作者声明，他们在论文发表方面没有潜在的利益冲突。

作者的贡献

Boon Wee Teo和Charumathi Sabanayagam构思、监督和实施了这项研究。黄天贤招募了参与者。廖杰民分析了数据。Boon Wee Teo和Charumathi Sabanayagam解释了这些数据。Sunil Sethi、Sharon Saw、Qi Chun Toh和Boon Wee Teo监督标本的实验室测量。文伟特奥、查鲁马蒂·萨巴纳亚加姆和齐春陀撰写了论文的初稿。作者对论文进行了审阅和编辑。

承认

本研究获得新加坡国立大学荣禄林医学院教研委员会授予Sunil Sethi教授的教育部学术研究基金(T1-2012Feb-01)资助。

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