文摘
Mesothelial-to-mesenchymal过渡(MMT)是一种autoregulated生理过程在控制条件下的组织修复,如腹膜透析(PD),会导致腹膜纤维化。僵化的最大表达腹膜综合症(SPS)是封装腹膜硬化(EPS)不存在特定的治疗。SPS包括一个广泛的腹膜纤维化出现逐渐被认为是一个可逆过程,虽然每股收益不。EPS是一种PD的严重并发症,其特征是累进腹腔炎症过程,导致缰绳和严重的纤维组织形成涵盖和收缩内脏。最近的研究表明,transdifferentiated间皮的细胞与PD废水和临床事件关联很好腹腔积血的数量和腹膜炎等,以及与PD(降低超滤和高Cr-MTC)的函数。此外,在PD患者腹膜活检,MMT和解剖学变化相关很好(纤维化和血管生成)。然而,途径达到每股收益从SPS尚未完全和完全建立。在此,我们提供重要的证据指向该多频段微型收发器,存在于最初的腹膜纤维化阶段,它是永恒的随着时间的推移,至少理论上的可能性,MMT发起fibrosing过程达到每股收益。
1。介绍
腹膜透析(PD)是一种肾替代疗法使用腹膜膜(PM)作为交换透屏障有毒物质和水。这种技术增加了在过去的几年,在平行于其并发症。目前,长期生存在PD已经达到由于技术进步,尿毒症并发症的预防和早期诊断。DP的基本目标是长期保存的点函数。PM由单层排列的MCs上皮细胞的特性和作为渗透屏障,超滤和扩散。长期暴露在高渗的,hyperglycaemic和低pH值的透析方案和反复急性腹膜炎或腹腔积血造成伤害的腹膜,逐步成为剥蚀MCs和发生纤维化和新血管形成1]。这种结构的改变被认为是超滤失败的主要原因1,2]。在这种情况下,建议当地生产的血管内皮生长因子(VEGF),一个强有力的proangiogenic细胞因子,在帕金森病中起着重要的作用过程导致腹膜血管生成和功能下降(2- - - - - -5]。最近,它已经认可的角色分化转移间皮的细胞(MMT)腹膜纤维化,血管生成,下午lymphangiogenesis,失败。这个过程是由转化生长因子-β(TGF -β细胞形式是myofibroblast)和代表。TGF -β可能刺激合成葡萄糖,并通过腹膜leucocyte-derived因素和感染,它被认为是主分子组织纤维化(6,7]。腹膜纤维化的最大表达或僵化的腹膜综合症(SPS)引起的PD液体是封装腹膜硬化(EPS)是一种严重的并发症PD (8,9]。SPS传统上被认为是一个可逆过程,而每股收益不是。新兴证据表明MMT总是出现在腹膜纤维化的初始和结束阶段(10- - - - - -12]。此外,其重要的封锁减少腹膜损伤引起的PD体液,包括肝纤维化、血管生成(13,14]。这些发现表明,之间有链MMT和SPS。但从SPS EPS尚未完全建立。这里我们回顾MMT之间可能联系当前数据,SPS,每股收益,考虑该多频段微型收发器作为一种新型过程PD可能参与下午的恶化阶段。
2。在PD腹膜膜纤维化
腹膜纤维化(硬化)是一个广泛的术语,它包括腹膜结构改变,从轻度炎症严重硬化性腹膜炎和最复杂的表现,封装性腹膜炎硬化(EPS) [8,9,15]。简单硬化(SS)、腹膜纤维化的一个中间阶段,是最常见的腹膜病变患者中发现几个月后PD和能代表硬化性腹膜炎的初始阶段综合症(SPS)。鲁宾et al。16)描述的正常腹膜厚度20μ米,几个月后PD可能达到40μ米(SS)。SPS是一个逐步硬化的特点是一个戏剧性的腹膜增厚(最高可达4000μ米)并伴有炎性浸润,钙化,新血管形成,血液和淋巴管扩张,是最常用的增厚病理标准鉴别诊断(17- - - - - -19]。在某些情况下,粒状组织观察到浸泡在含有纤维蛋白渗出液和大细胞,可能反映慢性炎症。腹膜纤维化由ECM积聚的蛋白(胶原蛋白我,第三,V, VI,纤连蛋白,tenascin)间质,与增强纤维母细胞的数量,其中一些染色特性,和单核细胞浸润。在基底膜通常是IV型胶原蛋白和层粘连蛋白聚糖,积累和多糖和糖蛋白也细胞外8,9,15]。2003年,我们的团队发现,MCs经历分化转化的过程,是所谓的上皮间充质转变(EMT)或间皮的间充质转变(MMT)的负面影响PD液体(10]。
2.1。Mesothelial-to-Mesenchymal过渡(MMT)
MMT是一个复杂的,通常是可逆的过程,细胞间连接的破坏和损失的开始apical-basolateral极性,典型的上皮细胞,然后转换成纤维母细胞增加的迁徙,侵入性,纤维发生的功能。这个过程的目的是修复组织创伤通过促进上皮细胞的祖先的恢复功能。细胞迁移,细胞外基质的生产,和感应neoangiogenesis是主要的活动20.]。这个过程是由转化生长因子-β(TGF -β)。
2.2。TGF -β是主MMT和腹膜纤维化的分子途径
TGF -β是一种生长因子与因果代理在不同组织和器官的纤维化7]。这通常存在于组织中,潜在的和不活跃的形式,绑定到latency-associated肽(圈),它通过蛋白水解乳沟的血小板反应蛋白被激活,血纤维蛋白溶酶、组织蛋白酶D, furin,糖苷酶暴露在PD的解决方案(21]。其合成可能刺激葡萄糖酸的pH值,并通过腹膜leucocyte-derived因素和感染,其超表达相关糟PD的结果(22- - - - - -25]。
四个不同的胞内信号通路参与TGF -触发β其受体,最重要Smads级联(26- - - - - -30.]。临床上,刺激因素的TGF -β和SPS包括以下的起始。
(1)腹膜炎是一种最常见的致病因素SPS(调用8,9]。一些病因代理人已确定包括细菌金黄色葡萄球菌,Pseudomonasp。流感嗜血杆菌。这些病原体促进纤维蛋白原的凝固酶转化成一种分子的纤维蛋白特别耐分解血纤维蛋白溶酶(31日]。腹膜炎的机制促进发展为SP可能首先间皮的剥蚀,促进腹膜损伤bioincompatible化合物从PD的解决方案,提高腹膜通透性葡萄糖,支持非酶的糖基化的submesothelial结构蛋白和纤维蛋白溶解能力下降。此外,腹膜炎与腹腔内的增加有关。表达TGF -β和其他细胞因子和生长因子可能加速腹膜纤维化的过程(32]。
(2)时间在PD:一些作者(17- - - - - -19),但没有其他8,9),发现了一个月PD和SPS的发病率之间的关系。的主要因素似乎从PD长时间暴露于葡萄糖溶液(33),能够刺激TGF -β由MC和纤维母细胞生长因子(FGF)产品(22,34]。另外,我们观察到时间之间的相关性PD和MMT进展(10]。
(3)生物相容性差的透析液:高葡萄糖浓度、葡萄糖降解产物(gdp),晚期糖化终产物(年龄),乳酸低pH值、缓冲在当前的PD解决方案都是因素与腹膜纤维化(32,35,36]。这些化合物有关减少生产磷脂的MC,受损的巨噬细胞的吞噬能力,激活中性粒细胞减少(37)和淋巴细胞(38),而成纤维细胞的直接毒性。虽然PD流体组件SP(风险因素37,38),这并不总是可能确定的引发剂SP的进展。洗必泰、聚维酮碘,用来消毒PD连接和手术的准备,也一直与SP的发展(39,40]。腹膜透析导管以及袋和管是其他危险因素,可能会导致反应性纤维化(9]。低pH值、gdp和年龄显示有一个伟大的刺激TGF -的生产能力β(41]。
(4)另一方面,遗传易感性SPS的证据也被提出。事实上日本人口PD似乎更容易开发EPS (42]。类似于其他的疾病,遗传因素可能使某些PD患者开发EPS。在这种情况下,基因的遗传多态性与纤维化和炎症过程可能会触发EPS的重视。是这样的单核苷酸多态性(snp)启动子区域的白细胞介素- 6 (il - 6),已与运输状态(43]。然而,很少有研究对多态性及其与每股收益,由于大量的患者需要做这些研究和病理的低频。在这方面,有一个相关的研究,愤怒与EPS多态性;然而,由于较低的患者数量研究这种关系没有达到统计学意义(44]。
有许多可能的候选基因研究toll样受体多态性,炎性细胞因子,趋化因子,生长因子几个。目前已知在人类基因组中约240万个snp,据估计,可能会有数百万人。在未来,它将这些变异可能与EPS的发展或延续的SPS EPS这样病人可能有一个个性化的治疗试图阻止它的发展。
表1总结了TGF -的影响β进入腹膜。我们最近证明了TGF -β明确最重要的一个分子在PD的腹膜损伤的起始及延续。实验中,我们使用(14]策略来识别TGF -的主要角色β在腹膜损伤。首先,在我们的老鼠模型诱导PD MMT,纤维化,i型点故障注入液体葡萄糖丰富的PD 5周。两组患者都接受了相同的刺激和抑制剂的cotreatment TGF -β两个肽(P17和P144)。纤维化、血管生成和MMT减少治疗结束时还点功能保留。第二,老鼠感染腺病毒编码活跃TGF -β腹腔内注射,动物被杀害在感染后4天。我们回答所有的解剖和功能变化引起的PD液体也找到当地的内皮细胞的证据(CD31 +)转换成纤维细胞,加强TGF -的假设β和MMT键在PD PD液体诱导的损害。
2.3。从MMT SPS
MMT之间建立联系的重要性,SPS,每股收益是潜在的治疗和预防的作用,阻断这个轴。还新出现的证据表明,部分或全部堵塞的MMT防止早期点肝纤维化、血管生成和保存点函数14]。此外,目前的研究表明,TGF -β可能是最重要的分子点失败发展作用于单个分子,TGF -β和促进治疗方法14,45]。事实上,我们已经表明,封锁TGF -β显著减点失败引起的PD液体(14]。
最大的问题之一建立明确的SPS和每股收益,每股收益之间的联系动物模型尚未完全和正确发展。在我们的老鼠PD模型4或更多周达到典型的变化引起的PD液体在人类,用洗必泰腹膜纤维化模型结果太多的人工和非常积极的点。实验开发一个适当的每股收益模型是强制性的。可能最合适的EPS小鼠模型将维持长期(个月)PD SPS的根据我们的模型。一旦接受了这种限制,目前的数据表明MMT和SPS是过程的一部分。我们分析了连续点的老鼠在PD基线,15日和30天,我们找到了一个线性相关性的时间在PD,点的厚度和数量的MCs细胞角蛋白(+)和FSP-1 submesothelial地区(+)(未发表的数据,美国)。这种现象是伴随着局部渐进损失的间皮的单层这表明该多频段微型收发器的一个重要参与发展的腹膜纤维化和MCs迁移到submesothelial区域(未发表的数据,美国)。使用TGF -β腺病毒模型,我们发现早期MMT在刺激腹腔内注射后第四天下午与纤维化(14]。类似的发现被别人发现(45]。临床上,MCs连续分离和培养PD废水,PD的MMT在场逐渐随着时间的推移,与溶质运输障碍和超滤失败(46]。PM活检从35 PD患者稳定在前2年在PD,我们首先证明了腹膜形态变化出现由于PD submesothelial增厚部分由该多频段微型收发器引起的。这种表型改变与提高腹膜溶质传输独立于毛细血管的数量出现在组织(11]。达到这一点出现以下问题,可能没有MMT腹膜纤维化?或者更具体地说,可以TGF - MMT没有参与β吗?实验数据由美国(13,14)和其他(47]表明,阻止MMT在不同程度导致显著衰减结构和功能的变化点。使用腺病毒(TGF -β)和帕金森病小鼠模型,双submesothelial染色的细胞角蛋白(+)和FSP1(+)是积极的在大约37%的激活成纤维细胞,表明其上皮起源(14]。然而,腹膜纤维化是抑制在50%以上,表明TGF -的直接抑制作用βanti-TGF -β这个分子的肽抑制其他影响区域成纤维细胞活化。有前景的结果也已经获得了作用于免疫系统(48),在年龄积累,或肾素-血管紧张素系统(ACE, AR-II Paricalcitol) [49)和BMP-7也直接或间接调节TGF -β(13]。这些观点让我们得出这样的结论:TGF -β是一个关键的起始和可能不受控制的MMT的延续,导致纤维化和SPS(图1)。
2.4。从SPS每股收益
下一个问题如下:此时SPS变成了一个不可逆过程成为每股收益?“两面夹攻”假说解释了EPS作为PD损伤的结果。EPS的发病所需两个因素:一个诱发因素,如从持久损伤腹膜恶化引起的腹膜透析(第一个“打击”),和一个启动因素,如炎症刺激叠加在长期受伤腹膜(第二个“打击”)。腹膜恶化(包括间皮的剥蚀,间质纤维化,血管病变,血管生成)导致倾向增加等离子体含有纤维蛋白的分泌和凝固的因素。的纤维蛋白渗出导致的肠粘连和形成纤维蛋白胶囊。炎症刺激引起的传染性腹膜炎是叠加在受损的腹膜和作为一个启动触发EPS的发病因素。炎性细胞因子诱导激活和腹膜成纤维细胞的增殖,促进腹膜纤维化和肠粘连。第一次和第二次的程度之间的关系可以证明“打击”。腹膜损伤的程度(第一次“打击”)与腹膜透析的持续时间增加。EPS的发生取决于总强度的病变:腹膜损伤和炎症刺激。 For the onset of EPS, the total intensity must be greater than a given threshold. The extent of the inflammatory stimuli (the second “hit”) required for the onset of EPS therefore decreases as the duration of peritoneal dialysis increases [42,50]。
在这两种情况下(急性和慢性腹膜损伤),TGF -β被激活与随后的起始及延续MMT及其有害的影响(纤维化、血管生成等)。然而,很难建立腹膜病变临床的临界点,因为i型点衰竭患者通常与其他可能恢复功能和组织损伤腹膜(51]。在实验动物,纤维化可逆性数据不可用。不幸的是,初始点纤维化程度已经决定在很少情况下(腹膜活检不可用)。最后一个基因组件不能统治(43,44]。
2.5。从MMT每股收益
在两者中,实验动物(14,45)和人类腹膜活检在PD患者2年内(11),显然,MMT是早期现象能够确定腹膜纤维化的程度和未来的点。但没有信息MMT在PD患者长期或EPS可用的诊断。可能MMT可能的初始现象,几乎没有迹象表明它是在严重的纤维化(图阶段1)。然而,在缰绳和手术后的粘连,我们发现MMT迹象(未发表的数据,美国),和肠道坚持可能代表一个中间程度SPS和EPS(未发表的数据我们),鼓励进行研究旨在发现和EPS MMT腹膜。这些发现是重要的证据表明两个过程,但间接证据也可能明显。在人类研究[10)在实验动物(未发表的数据),我们的研究表明PD MMT和时间之间的直接关系。同样,一些研究显示,每股收益和时间之间的平行PD (52,53]。另一个重要的事实是,腹膜功能研究还表明MMT的高频MCs之间的平行,Cr-MTC高,低超滤。我们确实观察到更高频率的间皮的成患者表现型类型Cr-MTC > 11毫升/分钟(54]。此外,众所周知,EPS与SPS甚至显示这些患者显示出类似的功能点恶化[9,55,56]。另一个间接的这两个事件之间的联系是腹膜炎。Yanez-Mo和同事(10)发现nonepithelioid MC的频率与腹膜炎的事件,这意味着腹膜炎导致该多频段微型收发器。在每股收益的情况下,有一些研究文献中,腹膜炎事件联系在一起。先前的研究表明,腹膜炎可能使每股收益,尤其是如果这是由于金黄色葡萄球菌、真菌和/或假单胞菌(9,57]。还有一个持续性感染之间的联系,如结核性腹膜炎和EPS (58]。尽管腹膜炎和EPS是高度相关的几项研究也知道,尤其是在长期情况下,每股收益可能发生腹膜炎。此外,病人遭受更多的腹膜炎的发生率较高的事件MMT和每股收益,这再次表明,这些过程是相关的。最后,我们分析了10多个腹膜活检患者从每股收益,我们发现了大量的间皮的细胞(CK +)在腹膜submesothelial地区,这表明,尽管重要的剥蚀腹膜MCs单层持续和MCs紧凑的区域(图中重要的迁移2)。
3所示。结论
TGF -β似乎是最重要的分子MMT和腹膜纤维化的起始。MMT存在从腹膜纤维化的早期阶段,随着时间的延续。当前数据支持MMT和SPS之间的联系。然而,从SPS跳到EPS和MMT和每股收益之间的联系还没有完全建立。我们得出结论,该多频段微型收发器可以治疗目标,封锁的可能是一个利益特别是在初始阶段的过程。
确认
这项工作是由格兰特saf2010从Ministerio de隐藏y Competitividad - 21249 m . Lopez-Cabrera格兰特S2010 / bmd - 2321从马德里Comunidad m . Lopez-Cabrera和r . Selgas这项工作也是部分赠款支持π09/0776从洋底de Investigaciones疗养地a·a·佩拉尔塔和RETICS 06/0016 (REDinREN,洋底费德,欧盟)r . Selgas。