肾小球滤过屏障:组件和相声

文摘

肾小球滤过屏障是一个高度专业化的血液过滤界面,显示一个高电导小型和中型大分子溶质在等离子体但保留相对不渗透性。其完整性维护的物理化学和信号相互作用等三个核心成员能够成为肾小球内皮细胞、基底膜和内脏上皮细胞(足细胞)。理解继承和收购的pathomechanisms人类疾病以及实验的损伤模型这一障碍有助于解开这个相互依存。关键在干扰的影响肾小球滤过屏障的完整性是尿液中出现大量的蛋白质。蛋白尿与肾脏疾病进展和心血管死亡率。与特定的参考蛋白尿在人类和动物疾病表型,以下评论探讨了内皮细胞的角色,肾小球基底膜和足突细胞并试图突出的例子基本相声在这个障碍。

1。蛋白尿

尿蛋白排泄正常成年人小于150毫克/天。持久蛋白排泄大于这个优点进一步评估。蛋白尿是与肾脏疾病的进展密切相关1]。此外,蛋白尿已被证明是一个独立的全因死亡率和心血管的危险因素(2]。蛋白尿可导致肾小球的损伤肾小球滤过器,管式管状低分子量蛋白质的吸收减少,overflow-where再吸收的能力被大大量的过滤蛋白质(3,4]。尽管一些研究已经表明,滤过屏障更渗透白蛋白比之前报道的5,6]因此把近端小管的一个更重要的角色在决定蛋白尿的大小,最近的研究已经有争议的发现和证实了经典测量肾小球筛分系数来源于micropuncture实验(7,8]。对于本文的目的,我们将限制我们的讨论的分子和结构pathomechanisms肾小球蛋白尿。

2。肾小球滤过狭缝隔膜:多组分装置

过滤装置是复杂的;其完整性维护所有参与细胞的相互作用和成分9]。肾小球滤过屏障(GFB)是自由渗透水,小型和中型溶质在等离子体,然而保持相当大的规模和负责蛋白质选择性和更大的分子。这一障碍有三个主要组件:有孔的内皮细胞,肾小球基底膜(GBM),足细胞和他们的“狭缝横隔膜”。在所有病理肾小球蛋白尿,增加过滤大分子(典型的是白蛋白)跨越这一障碍。伤害这个装置可以pathogenetically列为造成遗传和后天原因(表1)。继承了人类疾病与缺陷呈现GFB已被证明涉及异常蛋白质的重要足突细胞细胞骨架的维护10),肾小球基底膜完整性(11),和肾小球内皮功能12]。可能由于其特殊结构和丰富的血液流动,肾小球是特别容易受到免疫和血液动力学损伤(13]。除了讨论GFB单个组件的扮演的角色在肾小球功能在健康和疾病,我们将试图强调重要的相互依存和相互的越来越多的证据在这个单元(图1)。

3所示。足细胞的角色的

足细胞终末分化、高度专业化的间充质来源的上皮细胞位于GFB泌尿方面的。足细胞被阴离子glycocalyx覆盖的表面,构成主要由podocalyxin [14]。足细胞的特点是脚的过程,然后细胞网络扩展(小学,中学,和三级),它支持的肾小球毛细血管袢鲍曼的空间和交互的内脏方面专门的细胞间连接称为狭缝横隔膜(9]。缝横隔膜含有蛋白质,通常是紧密连接(即中找到。,带occludens-1 [15])以及(连环蛋白,P-cadherin[粘合连接处并且16])。的关键角色的整体蛋白质缝隔膜和脚过程强烈暗示了人类与家族性肾病综合症协会(表1)和肾表型观察到基因敲除的动物。足细胞在体外研究一直受到无法复制足细胞的体内细胞骨架在细胞培养中表型。Nephrin是一种跨膜蛋白的免疫球蛋白超家族蛋白成员狭缝中发现隔膜(17]。其与nephrin互动(同源)从一个相邻的足突细胞或neph-1(不同的)假设的“孔隙”缝隔膜(18]。的胞内域nephrin与podocin和其他调控蛋白促进肌动蛋白聚合(18,19]。聚合和肌动蛋白丝的具体安排是脚的关键流程架构。这是由遗传性肾病综合症与脚的识别过程异常产生的单基因突变的actin-binding蛋白质参与肌动蛋白聚合等α-actinin-4和反向甲酸精2 (20.,21]。

足突细胞缝隙隔膜的最后屏障是GFB过滤大分子。变形的脚过程架构导致脚过程抹杀(消防工程)或压扁在大多数情况下,观察到肾小球蛋白尿存在有一些明显的例外。这些异常(23,24)认为,脚过程抹杀既无必要,也不足以引起蛋白尿。最好的例子是preecclampsia肾病蛋白尿是无人陪伴或不定地伴随着抹杀25]。消防工程没有蛋白尿的报道的证据是不丰富的。肾小球上皮蛋白1 (GLEPP1)是一个足细胞表面受体酪氨酸激酶位于顶端。纯合子GLEPP1-knockout发达异常的小鼠足细胞与消防工程,但没有开发蛋白尿(26]。此外,即使在疾病抹杀在哪里遇到经典,其量化的形态测量学似乎并没有与蛋白尿的程度(27]。消防工程作为一个可逆的事件,引起注入聚阳离子和逆转的聚阴离子是经典中演示了老鼠(28]。消防工程的概念作为一个持续的过程可逆由足细胞对有害刺激从多个观测[重现29日,30.]。完全可逆性消防工程附近的最佳证据来自微小病变性肾病综合症(MCD)在儿童和成人治疗(31日]。消防工程在FSGS另一方面似乎代表了更多的不可逆转的事件(10]。这可能意味着消防工程发生损害结果,足细胞。这也可能表明,消防工程在不同疾病虽然形态相同的代表不同的超微结构和细胞骨架的实体。此外,消防工程似乎需要活跃的肌动蛋白丝重组的细胞内信号,可能不仅仅是一个被动的响应(32]。粘着斑激酶(FAK)不足,胞质酪氨酸激酶的肌动蛋白细胞骨架连接脚过程中必不可少的锚“绿带运动”,似乎保护足细胞从发展中消防工程针对有限合伙人podocyte-specific FAK-knockout老鼠(22]。Upregulation足细胞的组织蛋白酶L,蛋白质与上皮细胞迁移也被观察到与消防工程(33]。这一发现可能会建议采用的细胞骨架由足细胞表型发生消防工程支持能动性,经常作为响应损伤(33]。

之间的交互α3 -β1整合素和β2层粘连蛋白,其链接到足突细胞肌动蛋白细胞骨架是podocyte-GBM交互的一个重要组成部分。Anti-Fx-1A抗体导致老鼠海曼肾炎的承认α3 -β1整合素,导致足细胞分离[34]。激活α3 -β1整合素导致招聘的激酶,integrin-linked激酶(亲属)。同类podocyte-specific方式删除时,老鼠发达蛋白尿与脚过程抹杀和肾小球硬化症35]。另一方面,阻塞TGF -β1或同类adriamycin-induced激活使用一个高度选择性小分子抑制剂保留足突细胞表型和改善蛋白尿(36]。在一起,这些发现表明,的规定α3 -β1整合素/同类最佳的足细胞和GFB可能是重要的功能。Urokinase-type纤溶酶原激活物受体(uPAR)是一个glycosyl-phosphatidylinositol (GPI)锚定蛋白是一个蛋白酶对尿激酶受体,在一起形成所需的机械的一部分细胞分解细胞外基质蛋白质和迁移。uPAR也已被证明能够参与nonproteolytic途径,主要通过其能力的形式和其他跨膜蛋白包括整合素信号复合物(37,38]。其中是αV -β3在足细胞整合素焦粘连的网站38,39]。UPAR基因敲除小鼠似乎是防止消防工程和LPS引起的蛋白尿。在足细胞诱导uPAR信号通过一个导致消防工程和蛋白尿αV -β3 integrin-dependent机制(39]。最近,循环可溶性uPAR (suPAR)被发现在66%的升高患者原发性FSGS和高水平似乎赋予强势FSGS移植后复发的风险。此外,老鼠高suPAR水平显示诱导消防工程和蛋白尿通过integrin-dependent机制(40]。

4所示。“绿带运动”的角色

研究使用代谢标记(实验argyrosis)已经证明,“绿带运动”合成需要的贡献足细胞和内皮细胞,在营业额与系膜细胞发挥作用41]。“绿带运动”的结构已经良好的形态和从分子的角度来看(42]。两个heterotrimeric蛋白质、IV型胶原蛋白(COL4)和层粘连蛋白,随着硫酸蛋白聚糖是卓越的“绿带运动”的成分。在体内平衡,β2-laminin主要构成了“绿带运动”而肾小管基底膜β1-laminin链(43]。同样,“绿带运动”COL4丰富α3、4和5链而其他基底薄层构成的α1和2链。在胚胎肾α1、2链仍然遇到“绿带运动”,但后来完全取代。缺乏COL4α5产生Alports综合症最严重的x染色体变异显示广泛的GBM薄层状,破碎,进行性肾小球硬化症(11]。蛋白尿,尽管遇到不是一个著名的阿尔波特氏综合征的致病特点。常染色体遗传COL4α3和α4链突变可能引起复发性血尿和只显示薄基底膜biopsy-akin薄基底膜疾病。在老鼠身上,突变α3链会导致缺乏α3/4/5链可能是因为heterotrimer形成α4 /α5链中断。这些老鼠开发GBM分裂,变薄,蛋白尿足消防工程(44]。β2-laminin GBM与和结合α3 -β1整合素的足细胞的基底膜正如上面所讨论的,反过来,这些整合素形成与足细胞肌动蛋白细胞骨架(33,34]。β2-Laminin人体缺乏导致家族性肾病综合征眼abnormalities-Pierson综合症(45]。有趣的是,突变小鼠β缺2-Laminin上调β1-Laminin给的外观结构正常的“绿带运动”但与足突融合发展蛋白尿(46]。这种交互的高特异性突出“绿带运动”的角色在维持GFB完整性和足突细胞超微结构。

使用各种各样地研究阳离子铁蛋白首先展示了阴离子性质的“绿带运动”(47]。以格状网络赋予的阴离子电荷主要是由硫酸粘多糖的半个组成蛋白聚糖(48]。基于渗透率的增加GFB heparanase治疗后铁蛋白,GBM最初认为是源的选择性的GFB [49]。这个假设在最近被质疑。球形聚蔗糖/聚蔗糖硫酸盐颗粒的不同负电荷没有任何charge-dependent滤过分数的变化在孤立的“绿带运动”准备50]。作者首选聚蔗糖与它的形状和结构可变电荷的变化,这与之前的研究曾使用radio-labelled肽(白蛋白)或右旋糖酐(51,52]。由于足细胞的合成硫酸乙酰肝素(HS),陈和他的同事使用一种Cre-loxP战略目标的足突细胞酶,HS聚合酶(EXT1) [53]。老鼠在他Cre重组酶表达由podocyte-specific, podocin启动子在人与动物杂交的第1外显子EXT1液氧。结果小鼠大幅减少(虽然不是缺席)海关染色的“绿带运动”。然而,尽管显而易见的亏损GBM电荷通过聚乙烯亚胺染色,他们开发了只有轻度蛋白尿和glomerulomegaly 8个月。也没有统计上的显著差异相比,身体重量控制(53]。虽然这个模型没有考虑内皮或系膜合成的商品,它确实表明GBM电荷可能不是核心GFB选择通透性。

说明podocyte-GBM相互依存的GFB已经出现在NS模型研究。Angiopoetin-like-4 (Angp4)是一个podocyte-secreted糖蛋白的转录水平观察调节nephrotoxic-serum肾炎模型。克莱门特等人继续生成转基因podocin-Angp4老鼠和老鼠podocyte-specific upregulation Angp4。这些老鼠发达与忘却的足突轻度蛋白尿。然而,纯合子小鼠显示显著的和选择性蛋白尿(100 - 500倍,90%白蛋白)与分散足突抹杀类似于人类的统治地位。在嘌呤霉素肾病肾小球损伤大鼠模型,Angp4在足细胞调节。此外,糖皮质激素似乎表达下调Angp4和改善临床参数。最有趣的是在这两种小鼠和大鼠,Angp4生产过剩与显而易见的GBM费用的损失。在人类MCD患者,过度Angp4通过免疫组织化学方法检测。Hyposialylation Angp4残留物是著名的和受影响的疾病显示改进后喂养动物唾液酸的前体sialylation正常化。 A parallel transgenic rat with adipocyte-specific Angp4 overproduction had no renal phenotype, excluding an effect from circulating Angp4 levels. Based on these findings, the authors hypothesize that podocyte-specific overproduction (with consequent hyposialylation) of Angp4 in response to inflammatory stimuli could progressively accumulate and interfere with GBM-to-podocyte signals causing foot-process effacement and proteinuria. The accumulation of Angp4 in the GBM may also reach the endothelial cells and affect signals to podocytes from them. Since mice which developed relatively mild disease had a similar degree of loss of GBM charge as rats, loss of anionic charge is unlikely to be the primary mechanism in this MCD model [54]。

5。肾小球内皮细胞

由于存在明显的来袭(50 - 100纳米大小;~ 20%的表面积),早期肾小球内皮是打折的网站GFB选择通透性。新研究将注意力重新集中在内皮及其涂层glycocalyx层主要由蛋白聚糖(55- - - - - -58]。Intralipid注射研究表明这个glycocalyx层扩展到200海里毛细管腔。开创性的工作涉及专业灌注和固定技术展示了glycocalyx“塞”,似乎覆盖这些小窗56]。破坏这种glycocalyx层由透明质酸酶和阿霉素诱导蛋白尿(57]。最近,在大鼠肾动脉高渗盐水合位移的共价结合粒子层显示增加过滤白蛋白十二倍的58]。

内皮损伤诱导的例子主要损害GFB更好阐明在过去十年。内皮细胞的激活被认为是一个组件的许多免疫介导性肾小球疾病(55]。从人类疾病表型,肾小球内皮似乎特别容易complement-mediated受伤。在体内平衡,尽管低级自体激活备用和经典途径的补充,它是保护可溶性和膜结合监管机构补充(59]。后天不足或灭活突变的可溶性监管机构、特别是因子H (CFH),相关光谱的肾小球疾病,从一端致密物沉积病在其他非典型溶血性尿毒症12]。CFH是一种含有20 150 KD血浆蛋白质同源重复(Complement-control蛋白质域)。虽然氨基CFH似乎房子C3b结合位点,c端负责内皮细胞的相互作用。氨基端CFH变异抗体针对这一部分出现诱导致密物沉积病表型而c端突变和抗体引起溶血尿毒综合症的发展表型(12,59- - - - - -62年]。此外,膜辅助因子蛋白(MCP;CD46)是一个广泛的跨膜补充监管机构表示,他们缺乏内皮细胞表面也会引起溶血性尿毒综合征(63年]。这又带来了仔细的调节作用内皮维护GFB在体内平衡的关键。

必要的组件内的合作一直在强调GFB血管内皮生长因子(VEGF)的作用。VEGF-A足细胞分泌到细胞的膜和足突64年,65年]。在培养小学和人类足细胞永生化,福斯特等人观察到自分泌VEGF对钙稳态的影响,细胞存活和分化(64年]。然而,podocyte-specific VEGF-receptor-2 (VEGFR-2)基因敲除小鼠有正常的肾小球发育和功能而产后全身VEGFR-2删除导致肾小球内皮细胞标记和微脉管系统异常与蛋白尿(66年]。因此,更大的意义似乎是依附于旁分泌影响它发挥在内皮细胞上,对过滤的方向扩散。VEGF-knockout老鼠死在早期胚胎发生本身由于血管形成的失败,甚至nephrogenesis之前(65年]。Podocyte-specific淘汰赛与肾小球VEGF造成积水,肾功能衰竭表现明显减少内皮细胞迁移。此外,系膜细胞缺席表明肾小球系膜细胞需要VEGF-A迁移。肾小球损伤,内皮肿胀的形式(endotheliosis)和蛋白尿,很明显在杂合子暗示VEGF-A剂量依赖性的作用[67年]。此外,这些小鼠足细胞去分化的证据。在成人肾小球,VEGF-A似乎也是必不可少的维护的小窗65年,67年]。

VEGF-mediated交互的重要性在肾小球疾病已经显而易见的肾小球病变伴随preecclampsia,综合症的蛋白尿、高血压和不良fetomaternal结果(25]。可溶性fms-like酪氨酸激酶,一种分泌VEGF受体(sflt-1或VEGF-R1)竞争性抑制VEGF的绑定的膜结合受体的形式。过表达在pre-ecclamptic胎盘组织和提高这些患者的血清。在分娩后血清sflt-1水平下降(25]。一般来说,影响患者的肾小球显示endotheliosis(“血液”肾小球),皮下纤维蛋白沉积与足细胞足突的相对保存。两个优雅的实验模型显示的关键作用podocyte-secreted VEGF-antagonism创世纪这些肾小球病变。梅纳德等人怀孕的老鼠注射人类妊娠怀孕中期(近似)和腺病毒编码sFlt-1模仿系统性sFlt-1生产过剩。这些大鼠肾小球endotheliosis发展,表现出高血压和蛋白尿白天17(早期怀孕后期)68年]。Eremina等人开发了一个tetracycline-inducible, podocyte-specific VEGF-knockout鼠标使用Cre-loxP系统。在刺激与四环素这些老鼠发达蛋白尿和肾小球的病变(69年]。贝伐单抗人源化单克隆抗体中和所有人类VEGF-A亚型(70年]。7系统分析试验表明,蛋白尿开发的20 - 60%和高血压Bevacizumab-treated 3 - 36%的患者(71年]。其他VEGF-A拮抗剂也被牵连72年]。报道患者,那些可用的组织学和显示变量保存的足细胞足突。这可能表明一个连续的损伤开始在这些患者的内皮细胞足突细胞VEGF-A的损失或减少。足突细胞去分化的观察VEGF-null老鼠和消防工程中遇到的一些人类活检可能会意味着缺乏VEGF-dependent内皮信号适当的足突细胞功能所必需的。

的另一个例子podocyte-secreted信号作用于内皮细胞基质细胞衍生因子1 (SDF-1或CXCL12)。肾小球内皮细胞表达趋化因子受体CXCR4 SDF-1的同源受体。缺乏趋化因子受体CXCR4或SDF-1产生相同的和致命的小鼠的表型。在发展中肾元,SDF-1生产足细胞和CXCR4-expressing内皮细胞似乎一致彼此相邻。进一步,从endothelium-specific肾小球,CXCR4-knockout老鼠大量内皮细胞分离表明SDF-1 / CXCR4信号的关键作用在正常glomerulogenesis [73年]。最近,观察记录重大upregulation CXCR4在培养人类微血管内皮细胞与志贺氏痢疾杆菌在回应toxin-1 (STX) diarrhea-associated HUS的病原体。记录患儿大肠杆菌O157: H7感染后来继续发展为溶血尿毒综合症SDF-1水平4倍高于感染个体没有出现溶血性尿毒综合征。此外,老鼠接受SDF-1抑制剂连同STX曝光,显示改善生存和废除溶血性尿毒综合征表型相比控制老鼠(74年]。这意味着SDF-1 / CXCR4通路diarrhea-associated HUS的发展是很重要的。

6。足细胞的间质细胞:相声在肾小球疾病

系膜细胞是专门的周的主要功能是提供结构支撑,调节血流量的肾小球毛细血管的收缩活动,和控制系膜基质的营业额。系膜细胞合成转化生长因子-β(TGF -β)——肾脏疾病进展的重要中介。他们表达的受体和应对包括血管紧张素ⅱ作用于血管的物质,和许多细胞因子包括TGF -β(75年]。实验,在肾小球系膜细胞发展的核心作用隐含了血小板源生长因子(PDGF)不足或PDGF -β受体缺陷小鼠,缺乏开发肾小球系膜细胞和失败的塔夫茨大学(76年,77年]。鼠兔antithymocyte血清处理顺序发展严重complement-mediated系膜细胞死亡(与其它intraglomerular细胞则很少参与其中)其次是系膜增殖,标记矩阵扩张,和肾功能衰竭78年]。此外,系膜细胞和系膜扩张矩阵的扩散是许多肾小球疾病的标志(79年]。

系膜基质扩张是典型的间质细胞在糖尿病性肾小球硬化症暗示的作用。在血糖损伤的体外模型,系膜细胞,high-glucose媒体似乎增加胶原蛋白的合成我和IV。这种效应似乎是由系膜以自分泌的方式控制TGF -β合成和被anti-TGF抗体(80年]。此外,骨髓(BM)细胞转移从糖尿病小鼠db / db辐照天真B6小鼠诱导间质矩阵扩张和蛋白尿。重要的是这些老鼠没有自己开发糖尿病或糖耐量受损。作者得出结论,BM-derived系膜细胞祖细胞负责将糖尿病肾病表型天真的老鼠表明系膜细胞产生关键影响这种疾病(81年]。

系膜细胞和足细胞之间的相互作用最终蛋白尿、最进步的IgA肾病肾功能衰竭是最好的例证。聚合物hypo-galctosylated IgA分子似乎IgA肾病中心(82年]。聚合物IgA分子从IgA肾病患者引起表型,分泌和系膜细胞增殖的变化83年]。TGF -β肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和肾素血管紧张素醛固酮轴系膜细胞中基因调节聚合物IgA治疗(83年]。然而,这些IgA-molecules无法直接诱发足文化的变化。相反当从系膜细胞培养介质的存在聚合物IgA足细胞的添加到文化,它引起的足突细胞分化标记的表达下降。此外,同样讲究的足细胞表明TNF的表达——明显增加α和肿瘤坏死因子-α受体1和2 (84年]。肿瘤坏死因子-αTGF -β和血管紧张素ⅱ是细胞因子间质纤维化的进展的重要性IgA肾病(83年,85年]。mesangio-podocyte交互的在一起,这些例子可以帮助设计在这些疾病,治疗策略主要集中在间质细胞。总之,我们试图强调主成分之间的相互依存的肾小球滤过装置对其完整性至关重要。伤害这些单个组件或组件之间的关系的中断似乎显示出特定的和常见的疾病表型常常表现为肾小球蛋白尿。更好的表征的关键分子参与人类疾病与基因打靶研究实验动物大大帮助我们理解这一至关重要的持续intraglomerular相声,最终可能使可能的具体针对这些途径来缓解和/或治疗肾小球疾病。

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