出生体重对成年肾脏发育和肾脏疾病的影响:实验和临床证据

摘要

一些临床和实验研究支持这一假设，即胎儿编程是成年期肾病、高血压、冠心病和2型糖尿病的重要决定因素。在这篇文章中，胎儿程序的肾脏反应被强调，并讨论了生理病理机制。肾脏疾病的规划是基于肾脏发育和功能参数的发现。

1.介绍

胎儿的生长既复杂又脆弱。发育的这一关键阶段不仅取决于基质的可用性，还取决于确保营养物质和氧气向胎儿转移所必需的生理过程的完整性。宫内生长环境在关键时期的损害可能导致发育紊乱，其特点是宫内生长受限(IUGR)和低出生体重(LBW)。事实上，英国南安普敦的David Barker教授和他的同事们最初提出了一种假说，认为几种成人慢性疾病可以在生命的早期被规划[1]．这个编程概念是基于这样一种想法:在这些发育的关键阶段，一些刺激或损伤会导致永久性的生理和代谢变化，并在整个生命中产生持久的影响[1，2]．此外，黑尔斯和巴克建议节俭的表现型假说解释胎儿起源假说的生物学基础。在这种情况下，胎儿环境的损害可能导致一种生理适应反应，这种反应促进早期生存，而损害后期健康[3.]．这些胎儿对不理想的宫内环境的适应性反应优化了关键身体器官的生长，从而损害了其他器官，并导致了出生后代谢的改变。这一假设的主要依据是，当早期营养缺乏和后期营养摄入之间存在显著差异时，有害影响更为明显[3.，4]．在过去的几十年里，一些临床和实验研究证实并扩展了这些假设，表明LBW与高血压、心血管疾病和2型糖尿病的发展显著相关[1- - - - - -6]．

2.肾脏发育和肾脏疾病的胎儿规划

在人类，肾发生大约在妊娠32 - 34周完成，因此，出生时存在的肾元不足将持续一生。先天性肾元数减少的肾脏功能储备更少，更容易发生随后的肾损伤和功能下降。有证据表明，有LBW病史的个体存在先天性总肾元量不足[7- - - - - -11]．这些观察结果表明，在肾脏发育期间，肾脏可因宫内环境的改变而受到相当大的影响，从而导致肾脏发生损害。事实上，一项超声波研究表明，在低体重人群中，正常长度的肾脏似乎更薄，这表明肾元数量减少[8]．其他研究表明出生体重和肾元数量有直接关系，出生体重每增加一公斤，每个肾脏的肾小球就增加25万个。9，12]．除了这些发现，在小胎龄(SGA)婴儿中观察到早期追赶性肾脏生长，提示这些婴儿的肾成熟进程加快或早期代偿性肾脏肥大[13]．此外，Orskov等人[14]发现LBW与常染色体显性多囊肾病患者肾脏疾病进展中的表型变异性有关。另一项研究表明，患有先天性慢性肾病(CKD)的儿童比患有遗传性或获得性CKD的新生儿有更高的早产率和低体重率[15]．其他作者也报道了类似的结果，他们观察到LBW受试者对糖尿病肾病的易感性增加，肾病综合征、慢性肾盂肾炎和IgA肾病进展更快[11，16- - - - - -18]．也有越来越多的证据表明IUGR对儿童和成人肾功能损害的影响[19- - - - - -24]．肾功能的评估对于检测肾病的扩展和进展是很重要的。之前对不同人群的研究，如澳大利亚土著和皮马印第安人，报告了低体重人群中蛋白尿的患病率更高[16，20.，21]．此外，最近的一项研究表明，平均18个月大时，IUGR中的微量白蛋白尿水平明显高于正常婴儿[22]．有报道称，低体重新生儿出生第一天的阿米卡星肾脏清除率较低，提示IUGR损害出生第一天的GFR [23]．此外，在cystatin C水平高的SGA儿童中，有证据显示LBW对肾功能的影响[24]．在这种情况下，LBW似乎与早期肾功能损害有关，这种关联与胎儿生长受限的肾元低数量高发生率是一致的。

IUGR导致不适当的肾脏发育的假设已经被实验研究证实。一些来自动物研究的数据表明，胎儿环境的变化可能影响肾脏的发育。这一假设得到了妊娠期间全面限制营养和蛋白质的观察结果的支持，这些观察结果导致成年后代肾元数量减少和肾功能受损[25- - - - - -28]．事实上，Merlet-Benichou等人[25]描述了在子宫内受到大量蛋白质限制的后代的肾元数减少。另一项研究表明，在怀孕期间限制50%的蛋白质含量，后代的肾小球数量减少，肾小球增大，成年后高血压[27]．此外，Langley-Evans等人[26在大鼠实验中证实，在妊娠中后期暴露于低蛋白质的母亲饮食中，可导致成年期肾发生受损和高血压。Nwagwu et al. [28显示子宫内低蛋白饮食导致后代血尿素、尿排出量和尿白蛋白排出量增加。研究还表明，子宫胎盘功能不全诱发IUGR可显著减少足月胎儿肾脏的肾小球数目[4]．已经有人提出，肾脏发生的某些方面，开始于妊娠第12天左右，直到出生后8天才完成，是不适应的过程，导致随后的高血压的发展。其他证据来自Lucas等人的一些研究[29- - - - - -31]．这些作者证明，当怀孕的大鼠在前半期、后半期或整个怀孕期间限制50%的食物时，其后代的肾功能在出生3个月后受损。形态测量评估显示，不论限制时间长短，新生和成年后代的肾小球数量均显著减少。肾小球直径在每个研究组中都显示出显著的增加，其特征是在剩余的肾单位中存在代偿性肥大。这些发现使我们假设宫内营养不良可能是成人肾小球硬化早期出现的一个决定因素。在随后的研究中，当对18个月大的宫内营养不良大鼠进行肾功能研究时，观察到GFR和肾血浆流量(RPF)水平显著下降。此外，肾脏切片的组织学评估显示，这些大鼠的肾小球硬化和肾小管间质病变明显增加。免疫组化研究显示肾小球硬化过程加速，肾小球、鲍曼囊和间质区纤维连接蛋白、结丝蛋白和l -肌动蛋白高表达。这些发现使我们得出结论，在IUGR模型中，年龄诱导的肾脏变化可能会加速，肾脏结构的变化在生命早期就发生了。Mesquita等人报告的数据[32证实了这一假设。这些作者发现IUGR后代的足细胞增大，表明这些形态变化可能是由于适应了肾元数量的减少，从而导致肾小球高滤过和溢出。最近，Luyckx等人[33显示LBW大鼠肾衰老加速程度较高，随后迅速追赶生长。这些观察表明，在胎儿发育期间，肾可相当显著地影响有害的改变，在子宫内的环境。这就会导致肾元的减少，然后，肾脏疾病。

3.导致胎儿的可能途径肾脏疾病的规划:肾内肾素-血管紧张素系统、肾钠转运和细胞凋亡的作用

肾内肾素-血管紧张素系统(RAS)在肾脏的正常形态发育中起着重要作用[34]．事实上，RAS的所有成分都在妊娠早期在大鼠和人的中、后ephrons中表达[4，10，20.，34]．有相当多的证据表明肾内RAS受到不利的胎儿环境的影响。一些研究表明，在低蛋白饮食的新生儿中，肾素和血管紧张素II (Ang II) mRNA水平显著降低inutero,提示母亲营养不良促进了新生儿肾内RAS的抑制，这可能影响肾发生，导致肾元数降低[4，35，36]．另一项研究发现，在早期胎儿生命₁受体表达增加，而AT₂从IUGR大鼠分离的肾脏下降[37]．在成年IUGR后代中，发现肾内血管紧张素转换酶(ACE)、肾素和血管紧张素原mRNA水平升高，但未发现肾内Ang II水平的变化[38]．研究表明，怀孕期间蛋白质不足促进肾元数量减少和AT增加₁而在₂但在后代出生后早期的肾脏Ang I和Ang II水平没有显著变化[39- - - - - -41]．最近，Mesquita等人[42]报告完全没有AT₂在肾小球中，该受体优先与低蛋白饮食的成年后代远端和收集节段的嵌层细胞相关在子宫内．此外，同一作者还发现，AT₁而在₂在这些动物中，受体下调与JAK-2/SOCS3通路的改变相关。周等[43研究表明，过活性的凝乳酶可导致IUGR肾内Ang II浓度升高。尽管在被引用的组中肾内RAS存在差异，这可能与所使用的喂养方案的差异有关，营养缺乏的严重程度和持续时间以及在胎儿期规划的RAS的变化可能是这些动物观察到的肾改变的原因。

实验研究支持这样一种假设，即胎儿编程也与钠转运体的调节相关[44，45]．事实上，阿瓦塞尔和阿什顿[46]描述了Na的缺席⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶-α1催化亚基在IUGR后代出生后早期的肾脏，而其他作者显示了蛋白和mRNA的表达上调1,钠的1个亚基⁺/ K⁺- atp酶[32，47]．这些改变可能导致高容量的盐和水的保留和扩张的血管腔室。众所周知，Ang II是一种强大的钠保留激素，直接作用于肾小管运输。事实上，有证据表明，通过AT2受体，Ang II是一种有效的Na抑制剂⁺/ K⁺atp酶(40]，在IUGR后代中观察到的该受体的下调可能导致Na缺乏抑制⁺/ K⁺- atp酶，解释了钠排泄率低的原因。此外，Manning等人[48]显示，成年IUGR子代的增厚上肢和远曲小管中肾脏bumetanide敏感共转运体(NKCC2)、噻嗪类敏感共转运体(NCC) mRNA和蛋白水平升高。然而，这些作者也注意到钠的蛋白质浓度⁺/小时⁺交换器3 (NHE3)和所有的ENaC(上皮钠通道)亚基蛋白在这些后代中没有变化，提示近端小管钠转运和由该交换器介导的钠排泄比例不受胎儿编程的影响[48]．实验模型提供了IUGR后代肾钠转运的广泛概述，并表明在肾元的特定节段中有两种钠转运蛋白的上调。因此，当肾脏被程序化时，肾元的肾钠转运体调节不当，这就导致了钠处理的改变。这些改变导致尿钠排泄和钠潴留率降低。是否有其他肾元节段或其他钠转运体受到胎儿编程的影响尚不清楚;然而，这一课题为未来的研究提供了一个很有前景的领域。

一些研究表明，肾脏发育过程中细胞增殖和凋亡之间完美平衡的重要性及其对胎儿程序设计的潜在作用[49- - - - - -51]．肾脏发育是一个复杂的“分支形态发生”过程，涉及多种信号分子、转录和生长因子;这一关键过程中的任何失调都可能导致细胞增殖、凋亡和肾发生受损。临床和实验研究已经指出，出生时肾脏变小与配对盒基因2 (PAX2)和蛋白酪氨酸激酶受体(RET)的遗传多态性之间存在显著关联[52，53]．这些参与肾分支形态发生的基因的共同多态变异的存在，可以使LBW个体高度易感性发展肾脏疾病。

IUGR的实验模型与肾小球细胞、间质细胞和小管上皮细胞凋亡的增加有关[36]．这一过程可能是由于抗凋亡因子如PAX-2或Bcl-2的下调和/或促凋亡因子如Bax和p53的上调[50，51]．Welham等人进行的研究[50，51显示IUGR大鼠后肾发育开始时肾元数量减少，前体缺失增多。这些作者还描述了在IUGR大鼠中Bax和Bcl-2的高表达，并且这种表达在促凋亡基因(Bax)中的增加大于抗凋亡基因(Bcl-2)，这导致后肾前体细胞的死亡增加。此外，妊娠期子宫动脉双侧部分结扎导致p53低甲基化，Bax和p53表达升高，Bcl-2 mRNA表达减少[54]．促凋亡因子和抗凋亡因子比值的增加促进这些后代肾细胞凋亡[36，54]．表观遗传途径可能是一种机制，胎儿编程改变一些基因的甲基化状态和转录率，包括Bcl-2和Bax，导致胎儿肾细胞凋亡和肾小球永久丢失[32，55]．

4.结论

有强有力的证据表明，在胎儿时期，肾脏会受到有害变化的影响。临床和实验数据表明，不适当的宫内环境可能永久性地改变肾脏的结构。这种改变不仅表现为肾元数目的减少，还表现为肾发生受损时肾内发生的代偿性不适应改变。必须认识到，与胎儿编程相关的肾脏疾病高风险可能是肾脏发生受损的直接后果，或者是叠加在2型糖尿病和/或心血管疾病上的累积过程。未来的研究需要阐明这一现象所涉及的分子途径。

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