胎儿增长既复杂又微妙。这个关键阶段的发展不仅由衬底可用性,也取决于所必需的生理过程的完整性,确保胎儿营养和氧气的转移。宫内生长环境的障碍可能导致重要时期扰动的发展,特点是子宫内限制增长(IUGR)和低出生体重(激光焊)。事实上,大卫·巴克教授和他的同事们在南安普顿,英国,最初提出的假设一些慢性成人疾病可以通过编程在生命早期( 1]。这个编程的概念是基于这个想法,一些刺激或损伤在这些关键阶段的发展会导致永久性生理和代谢变化和一生中产生持久的影响 1, 2]。此外,黑尔斯巴克暗示 节俭的表现型假说解释胎儿起源假说的生物学基础。在这种背景下,损害胎儿的环境会导致生理适应性反应,促进早期生存在以后健康的损害 3]。这些胎儿适应性反应不佳宫内环境优化经济增长的关键器官的损害他人,导致产后代谢改变。这一假设的主要基础是有害的影响更加明显,早期营养不良是一个重要的区别,后来营养摄入量( 3, 4]。在过去的几十年里,一些临床和实验研究已经证实和扩展这些假设,表明激光焊的发展显著相关高血压、心血管疾病和2型糖尿病 1- - - - - - 6]。

在人类中,nephrogenesis完成大约在32 nd-34th周妊娠,因此,肾元赤字出席出生会持续一生。肾脏与先天肾单位减少数量少功能储备和变得更容易受到后续肾损伤和功能下降。有证据表明,个人与历史的激光焊有先天性缺陷的肾元总额( 7- - - - - - 11]。这些观察表明,在肾脏发育时期,肾脏也会显著地影响子宫内环境的改变,导致nephrogenesis减损。事实上,超声波的研究表明,在激光焊个人似乎瘦了肾脏的正常长度,建议减少肾单位数量( 8]。其他研究显示出生体重之间的直接关系,肾单位的数量,与250000多每公斤每肾脏肾小球出生体重增加( 9, 12]。除了这些发现,早期追赶观察肾脏增长small-for-gestational-age (SGA)婴儿,建议加速肾成熟过程或在这些婴儿早期补充肾脏肥大( 13]。此外,Orskov et al。 14]发现,激光焊导致表型变异患者的肾脏疾病进展的常染色体显性遗传多囊肾疾病。另一项研究表明,先天性儿童慢性肾脏疾病(CKD)有较高的速度比新生儿早产和激光焊与遗传性或获得CKD [ 15]。类似的结果已经被其他作者观察报告对糖尿病肾病的易感性增加,肾病综合症的迅速发展,慢性肾盂肾炎,IgA肾病中激光焊的科目( 11, 16- - - - - - 18]。也有越来越多的证据提供关于IUGR的影响肾功能的损伤在儿童和成人 19- - - - - - 24]。肾脏功能的评估是重要的检测扩展和肾病的进展。先前的研究在不同的人群,如澳大利亚原住民和皮马印第安人,报道,蛋白尿的发生率高于人激光焊( 16, 20., 21]。此外,最近的一项研究表明,微量白蛋白尿水平明显高于正常婴儿相比,IUGR的平均年龄18个月( 22]。据报道,肾清除率的阿米卡星的第一天生活在激光焊新生儿低,这表明IUGR损害肾小球滤过率(GFR)的第一天生活( 23]。此外,证据突出描述了激光焊对肾功能的影响与高水平的半胱氨酸蛋白酶抑制物C (SGA的孩子 24]。在这种背景下,激光焊似乎与早期肾功能损害和本协会是一致的高发病率低的肾单位数量在胎儿生长受限的情况下。

IUGR的假设会不合适的肾发展已经被实验证实。几个数据来源于动物研究表明,胎儿环境可能影响肾发育的变化。这个假设得到支持的观察全球营养和蛋白质怀孕期间限制,导致肾单位数量减少,肾功能受损的成年子女( 25- - - - - - 28]。事实上,Merlet-Benichou et al。 25)描述了一种减少肾单位数量的后代提交大量蛋白质限制在子宫内。另一项研究表明,50%的蛋白质限制在怀孕期间产生后代的肾小球数量减少,肾小球肥大,在成年后高血压[ 27]。此外,Langley-Evans et al。 26]在老鼠产前接触产妇饮食低蛋白在妊娠中后期诱发nephrogenesis受损和高血压在成年生活。Nwagwu et al。 28]表明,低蛋白饮食在子宫内诱导血尿素,增加尿输出和尿白蛋白排泄产生的后代。它也表明,IUGR的感应子宫胎盘机能不全产生显著减少在足月胎儿肾脏肾小球数量 4]。有人建议nephrogenesis的某些方面,12天左右开始妊娠并不完整,直到出生后8天,是不适应的过程导致高血压的后续发展。额外的证据来自于一些研究由卢卡斯et al。 29日- - - - - - 31日]。这些作者表明,当怀孕的老鼠受到50%食品限制在第一、第二个一半,或在他们的整个怀孕,他们的后代的肾功能受损出生后3个月。的形态学评价显示,肾小球的数量显著减少新生和成年子女,无论在限制被强加的。肾小球直径有显著提高每一个学习小组,在剩下的肾元特征一个代偿性肥大。这些发现让我们假设宫内营养不良可能是一个因素的早期出现肾小球硬化症在成年生活。在随后的研究中,当肾功能的研究都是在18个月大的老鼠提交宫内营养不良,显著降低肾小球滤过率(GFR)和肾血浆流量(RPF)水平。此外,肾脏组织学评价部分阻力指标病变也许可以显示肾小球硬化症显著增加,这些老鼠。免疫组织化学研究表明,加速肾小球硬化症的过程发生在这些老鼠,纤连蛋白表达水平高的,肌间线蛋白,和L-actin肾小球,鲍曼胶囊,和间质区域。这些发现使我们得出结论,age-induced肾功能变化可以加速这个IUGR模型,在生命的早期肾发生结构性变化。报告的数据Mesquita et al。 32证实了这个假设。这些作者发现IUGR的后代中足细胞增大,表明这些形态变化可以归因于一个适应肾单位数目减少,因此,在这些动物肾小球反渗透法和溢出。最近,Luyckx et al。 33)表明,加速肾脏衰老在激光焊更高老鼠和随后的快速的发展。这些观察表明,胎儿发育期间,肾脏可以被有害的影响很显著改变子宫内环境。这可以导致肾单位减少养老,后来,肾疾病。

完善,intrarenal肾素-血管紧张素系统(RAS)中扮演一个重要的角色在肾脏的正常形态发展 34]。事实上,所有组件的RAS表达在妊娠早期大鼠与人类内消旋- metanephrons [ 4, 10, 20., 34]。有相当多的证据表明intrarenal RAS受到不利的影响胎儿的环境。一些研究表明,肾肾素和血管紧张素ⅱ(Ang II) mRNA水平显著降低新生儿报低蛋白饮食 inutero,表明母体营养不良提升新生儿intrarenal RAS的抑制,这可能会影响nephrogenesis,导致较低的肾单位数量( 4, 35, 36]。另一项研究发现在早期胎儿生命₁受体表达增加,而在₂拒绝从IUGR大鼠肾脏孤立 37]。在成人IUGR的后代,intrarenal mRNA水平升高的血管紧张素转换酶(ACE),肾素,血管紧张肽原被发现,但没有改变intrarenal Angⅱ水平记录( 38]。研究已经证明,孕期蛋白质不足提升降低肾单位数量和增加₁而在₂蛋白质含量在大脑皮层,但没有重大改变的肾和我和Angⅱ水平在产后早期后代的生活( 39- - - - - - 41]。最近,Mesquita et al。 42]报道总缺席₂肾小球,这种受体相关优先插入细胞远端和收集的成年子女报低蛋白饮食 在子宫内。此外,作者还发现,在相同₁而在₂受体表达下调与改变JAK-2 / SOCS3途径在这些动物。周et al。 43]表明,过度活跃chymase可能导致增加intrarenal Angⅱ浓度IUGR肾脏。尽管引用之间的差异对于intrarenal RAS群体,这可能与使用不同的喂养协议,对营养不良的严重程度和持续时间和RAS编程在胎儿生命的变化可能是负责肾功能改变观察这些动物。

实验研究支持的假设胎儿编程也与监管的钠转运蛋白( 44, 45]。事实上,Alwasel和阿什顿( 46Na)描述的缺失⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶- α1催化亚基的肾脏IUGR的后代在产后早期生活,而其他作者显示的upregulation蛋白质和mRNA的表达 α 1, β 1亚基的Na⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶在成年期( 32, 47]。这些改变可能导致一个高容量保留盐和水和扩张血管内的隔间。众所周知,Angⅱ是一种强大的sodium-retaining激素,它直接作用于肾小管运输。事实上,证据显示,Ang II,通过at₂受体,是一种Na的有效抑制剂⁺/ K⁺atp酶( 40),这种差别可能对这些受体在IUGR的后代可能导致缺乏抑制Na⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶,解释他们的低钠排泄率。此外,曼宁et al。 48]表明,肾bumetanide-sensitive转运蛋白(NKCC2) thiazide-sensitive转运蛋白(NCC) mRNA和蛋白水平增加厚提升肢体和远曲小管的成人IUGR的后代。然而,这些相同的作者还指出,蛋白质浓度的Na⁺/小时⁺换热器3 (NHE3)和所有的钠(上皮钠通道)亚基蛋白在这些后代持平,这表明近端小管钠运输和钠排泄分数由这换热器不影响胎儿编程( 48]。实验模型提供了一个广泛的概述肾钠运输IUGR的后代并指出upregulation两钠转运蛋白在肾单位的特定部分。因此,当肾脏编程,肾元有不合适的肾钠转运的规定,这有助于改变钠处理。这些改变导致尿钠排泄率较低和钠潴留。是否有另一个肾元段或其他钠转运蛋白影响胎儿编程仍不清楚;然而,这一主题为未来的调查提供了一个有前途的领域。

一些研究表明完美的重要性在肾脏细胞增殖和细胞凋亡之间的平衡发展及其对胎儿的潜在作用编程( 49- - - - - - 51]。肾脏发育是一个复杂的过程叫“分支形态发生,”涉及许多信号分子和转录和生长因子;任何失调在这个至关重要的过程会导致细胞增殖的变化,细胞凋亡,nephrogenesis受损。临床和实验研究已经指出一个重要联系减少出生时肾脏大小和paired-box遗传多态性的基因2(我们)和蛋白质酪氨酸激酶受体(RET) [ 52, 53]。常见的多态变异的存在,这些基因参与肾分支形态发生,可以带来高易感性在激光焊个人开发肾脏疾病。

IUGR的实验模型与增加细胞凋亡有关的肾小球细胞,间质细胞,小管上皮细胞( 36]。这个过程的差别可能是由于对这些凋亡因素(如PAX-2或bcl - 2,和/或upregulation proapoptotic因素,包括伯灵顿和p53 [ 50, 51]。研究由Welham et al。 50, 51)表明,IUGR大鼠肾单位数量的减少和高架删除体细胞的后肾的发展。这些作者也描述了高表达的伯灵顿和bcl - 2在IUGR大鼠,这增加更大proapoptotic基因(巴克斯)凋亡基因(bcl - 2),导致增加后肾的前体细胞的死亡。此外,两国的部分结扎子宫动脉在怀孕期间导致p53 hypomethylation和伯灵顿和p53的表达升高以及减少bcl - 2 mRNA ( 54]。增加的比率proapoptotic和凋亡因素促进肾细胞凋亡在这些后代( 36, 54]。表观遗传途径可能是胎儿编程机制改变某些基因的甲基化状态和转录率,包括bcl - 2和伯灵顿,导致胎儿肾细胞凋亡和永久丧失肾小球( 32, 55]。

有强有力的证据表明,在胎儿肾脏可以受到有害的改变生活。临床和实验数据表明,不恰当的子宫内的环境可能永久地修改肾脏的结构。这个修改是证明不仅通过减少肾单位数量,但也补偿不适应的改变发生intrarenally当nephrogenesis妥协。必须承认,肾脏疾病的高风险与胎儿编程可能是一个直接后果nephrogenesis受损或累积过程叠加在2型糖尿病和/或心血管疾病。未来的研究应该进行阐明这一现象所涉及的分子途径。