文摘
大量的证据表明,蛋白尿是发病的重要因素,引起炎症,氧化应激和慢性肾脏疾病的进展,心血管疾病的发展。导致蛋白尿的过程是复杂的,涉及因素如肾小球血流动力学、管状吸收和扩散梯度。改变各种不同的分子途径和交互可能导致相同的临床终点的蛋白尿和慢性肾脏疾病。肾小球疾病包括范围广泛的免疫和多发地的侮辱,可能目标,从而损害肾小球滤过屏障的一些组件。在很多情况下,肾内脏上皮细胞(足细胞)对损伤定义路径,这或许可以解释结果临床和组织学变化。最近发现的分子的狭缝隔膜组件,专门podocyte-podocyte交互结构,一直是一个重大突破在理解肾小球上皮细胞层的关键作用的障碍和蛋白尿的发病机制。原理概述和更新在肾小球滤过屏障的结构和功能和蛋白尿的发病机制,突出足细胞的作用在此设置。此外,当前antiproteinuric治疗方法简要评论。
1。介绍
蛋白尿是主要影响全球几亿人的医疗问题。此外,蛋白尿是一个敏感的肾功能障碍的标志,它被认为是心血管疾病的独立危险因素(CV)发病率和死亡率1]。
此外,人们普遍认为微蛋白尿(尿白蛋白排泄30 mg - 300毫克/天)是最早知道肾参与糖尿病、肥胖、代谢综合征。有趣的是,虽然微蛋白尿是预测的简历终点比肾端点,macroalbuminuria(总蛋白尿排泄> 500毫克/天)已经证明更与到达肾脏结束点(2]。
然而,微量白蛋白尿往往进步明显的蛋白尿导致10 - 50%的患者终末期肾脏疾病的发展,最终需要透析或移植。同样重要的是观察,即使是白蛋白水平下微蛋白尿阈值(所谓的“正常”)与风险增加有关简历的结果(3]。因此,减少或预防尿蛋白排泄是非常可取的。
值得记住的是,当前慢性肾脏疾病(CKD)分期系统主要是基于估计的肾小球滤过率与较低的表皮生长因子受体(eGFR)与不良结果的风险更高。此外,死亡风险,心肌梗塞,发展为慢性肾功能衰竭与给定水平的表皮生长因子受体相关独立增加蛋白尿的患者更高水平。事实上,重型患者蛋白尿但没有明显异常的表皮生长因子受体似乎更糟糕的临床结果比适度减少eGFR但没有蛋白尿(4]。尽管蛋白尿也与不良肾功能状况,当前的指导方针已经被批评,因为他们不包含信息的存在和严重性蛋白尿,CKD的一个重要标志是与[不良预后相关5- - - - - -8]。
蛋白尿的测量和取样程序评估尚未标准化,这是临床重要的考虑到不同类型的尿蛋白,白蛋白,实验室技术和尿液取样方法为了个体病人的最佳方法。
总尿蛋白可以评估使用试纸、降水、和电泳方法。尿白蛋白,主要的尿蛋白在大多数proteinuric肾疾病,可以使用一个评估albumin-specific试纸,免疫化学技术和凝胶排阻高效液相色谱法。此外,尿液白蛋白可能immune-reactive, immune-unreactive,支离破碎,和修改,生化反应和各种实验室技术变量的能力来检测不同类型的白蛋白。
尿液标本蛋白尿评估可以获得从一个定时收集或尿液样本。然而,目前发现尿蛋白或albumin-to-creatinine比率更愿意24小时尿液样本在日常实践中。此外,尿比率也有助于监测慢性肾病患者的蛋白尿程度的变化(4]。而对糖尿病肾病患者蛋白尿的评估是至关重要的,蛋白尿和蛋白尿测试都有一个角色在非糖尿病患者肾脏疾病和一般人群筛查(9]。
似乎普遍认为proteinuric肾病进展独立于他们最初的攻击类型导致不可逆转的实质损害和终末期肾病如果否则无人值守。
足细胞的分子机制,导致蛋白尿和抹杀知之甚少了很长一段时间;因此,靶向治疗已缺乏。幸运的是,一个有趣的身体已经出现在这一领域的数据在过去的几年里10]。足突细胞基因的发现缺陷,构成一些遗传proteinuric综合症已经改变了我们对组件的相对贡献的理解肾小球过滤。此外,在足细胞致病通路激活蛋白尿已确定。基于这种情况,治疗策略控制尿蛋白排泄,这可能导致肾小球滤过率(GFR)推迟或停止损失,获得临床意义。
2。蛋白尿的生理病理学:机制和肾脏疾病的进展
的显微镜架构“肾小球滤过屏障”是由三个不同的层次,肾小球内皮细胞、肾小球基底膜,发自肺腑的上皮细胞或足。虽然都是重要的保持正常肾小球功能,足细胞,肾小球最分化的细胞类型,似乎是必要的过滤单元(图的一部分1)。
2.1。肾小球内皮细胞(GEC)
通用电气的特点之一是大量的来袭。这些都是圆形或卵圆形transcellular洞最减毒GEC细胞质的一部分。因为这些机会远远大与白蛋白分子,大量的白蛋白可能通过它们。尽管如此,通用电气有一个细胞表面一层,即“glycocalyx”,在正常情况下阻碍自由白蛋白的泄漏以及其他蛋白质。这glycocalyx主要由蛋白聚糖和唾液蛋白(11]。生物物理模型表明,如窗的glycocalyx贡献50%的整体液压阻力的肾小球滤过屏障12]。因此,数量的变化或复合膜孔内的glycocalyx对肾小球滤过率(GFR)也有显著的影响。同意这个概念,一些实验研究报道称,通用电气缺陷glycocalyx与蛋白尿有关,这突显出这种复杂结构的重要性13,14]。
了多方面的证据表明,血管内皮生长因子(VEGF),最好的血管生成/ vasculogenic特征因素,是一个关键的“相声”蛋白质在肾小球滤过屏障的组件(15]。VEGF主要由足细胞合成,需要正常GEC函数作为临床与实验数据证明(16- - - - - -19]。然而,矛盾的数据来自动物模型或人类各种glomerulopathies肾活检。微小病变性肾病(m cn), VEGF及其受体,以及在糖尿病肾病,调节和与蛋白尿的严重程度相关20.,21]。在m cn和肾病综合症患者,尿VEGF水平增加,与蛋白尿程度呈正相关(22]。
此外,从膜性肾小球肾炎患者肾活检(MGN) membranoproliferative肾小球肾炎(MPGN) endocapillary肾炎,新月形肾炎呈现显著增加VEGF蛋白在足细胞23]。
因此,podocyte-derived VEGF的作用和/或交互肾小球健康和疾病仍然是公开辩论。
2.2。肾小球基底膜(GBM)
多年来,“绿带运动”一直被视为一个关键的角色在大分子的肾小球滤过。“绿带运动”的主要成分是IV型胶原蛋白,由通用电气在胎儿发育早期分泌(121),后来换成了更健壮的胶原网络的主要构成345 heterotrimers足突细胞(分泌的24]。nidogen GBM还包含层粘连蛋白,硫酸蛋白多糖,组件发现在所有的基底膜,但对于一些类,具体亚型出现在GBM非常不同于其他基底膜中找到。大多数这些蛋白质是由足细胞和少比例的通用电气(25]。
IV型胶原组织triple-helical分子的交联网络,主要提供结构支持肾小球毛细血管壁,使小贡献size-selectivity或charge-selectivity肾小球的过滤。强调这个概念,突变的基因编码GBM IV型胶原蛋白导致胶原蛋白5 (IV)变更,这导致Alport综合征,血尿与存在中度蛋白尿(26]。
蛋白聚糖是异构分子组成的核心蛋白质共价粘多糖侧链(笑话)。两个最好的研究蛋白聚糖GBM perlecan和微笑的。他们有硫酸乙酰肝素作为咽侧链提供至少一部分GBM电荷选择性与带负电荷的分子的通道进入尿液。有趣的是,尽管静脉管理heparanases导致肾小球通透性增加铁蛋白,这表明一个称职的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖在滤过屏障的作用,其他实验研究蛋白质的损失减到最小27,28]。
层粘连蛋白是heterotrimeric蛋白质在基底膜自组装成一个网络。Laminin-11 (,,链)存在于成熟的“绿带运动”和连接通过nidogen和entactin胶原IV。层粘连蛋白的常染色体隐性突变皮尔森综合症基因导致,特点是作为先天性肾病综合征伴有眼部和神经缺陷。大部分的皮尔森综合症患者被诊断为nephrotic-range蛋白尿ESRD快速开发和围产期死亡(29日]。
2.3。发自肺腑的上皮细胞(足细胞)
肾小球足细胞是最大的细胞;他们一直扩展从主细胞和细胞质过程分为个人脚过程(花梗)附加细胞“绿带运动”(图2)。相当数量的微管和微丝足细胞的胞质中,与肌动蛋白丝,尤其是丰富的脚流程(图1)。在正常情况下,相邻的脚过程之间的距离附近的“绿带运动”从25 - 60 nm不等。这个差距是由薄膜架桥创造了“狭缝隔膜”(图1)。
(一)
(b)
足细胞是固定组件通过跨膜细胞受体如底层的“绿带运动”-dystroglycan和整合蛋白heterodimeric蛋白质通常负责连接上皮细胞基底膜。整合素是最丰富的同种型出现在足细胞和局部专门到基底膜,与肌动蛋白细胞骨架(图1)。此外,链是肾小球毛细血管丛的发展所必需的。整合素的老鼠足细胞的基因灭活在发展显示生命第一周内大量的蛋白尿和电子显微镜显示了完整的脚过程抹杀和广泛的纹理与突起的“绿带运动”(30.]。蛋白尿的机制,解释了存在integrin-deficient老鼠并不完全清楚。然而,自整合素是一个主要的层粘连蛋白受体,integrin-laminin复杂的干扰可能导致的削弱podocyte-GBM交互和进步的足细胞的分离,这是与蛋白尿有关。
Integrin-linked激酶(同类)似乎肾小球滤过屏障的重要作用。足突细胞的同类被发现在人类proteinuric调节肾小球疾病。此外,异位表达同类的足细胞上皮标记nephrin和ZO-1水平下降,诱导间充质标记如肌间线蛋白、纤连蛋白、矩阵metalloproteinase-9 alpha-smooth肌肉肌动蛋白,促进细胞迁移,增加了paracellular白蛋白跨足突细胞单层膜通量(31日- - - - - -33]。中的另一个参与者podocyte-GBM接口tetraspanin CD151,具有强大的横向互动与整合素。这种交互是重要的粘附GBM CD151-knockout老鼠患蛋白尿出生几周内和电子显微镜检查显示存在的纹理的GBM峰值以及焦脚抹消过程,虽然与严重程度低于整合素基因敲除小鼠(30.]。值得一提的是,一个伸缩结构,由肌动蛋白、肌球蛋白,-actinin-4 vinculin和蛋白,存在于足细胞足突。这组蛋白质连接到GBM焦接触的整合素复杂(34]。
足细胞也被glycocalyx覆盖,主要podocalyxin,唾液黏蛋白CD34和endoglycan密切相关。通过交互与几个胞内蛋白和至少一个细胞外配体,podocalyxin调节粘附和细胞形态。发展中肾、podocalyxin中扮演着重要的角色在足细胞足突的形成和维护,和它的缺失导致围产期死亡率(35]。在嘌呤霉素aminonucleoside肾病和硫酸鱼精蛋白灌注研究,podocalyxin的负电荷中和,脚过程架构是中断,割开膜片流离失所或完全取代漏水的,不连续的连接(36]。
狭缝隔膜的主要障碍之一是蛋白质在肾小球滤过屏障渗透。因此,改变细胞骨架体系结构和/或裂隙膜蛋白的表达可以存在于大部分肾病疾病。近年来,发现的监管和功能的分子基础缝膜片结构及其与肾病综合征的遗传形式把足突细胞作为靶细胞与蛋白尿的发展。尽管如此,从临床的角度来看,它是区分蛋白尿相关的基因突变的狭缝隔膜蛋白的开发场景的动脉高血压、糖尿病和进步的慢性肾病。在这些特定的条件下,与损失的选择性glycocalyx GEC变更可能是第一个事件。这暴露了足细胞的有害影响白蛋白和其他大分子。值得强调的是,在代谢性疾病,如糖尿病、白蛋白可能进行糖化和硝化反应,导致大量的蛋白质结构和功能修改配置(37]。因此,连续博览会修饰白蛋白可能直接导致足细胞功能改变和狭缝膜片结构的混乱。
同时,CD2AP (CD2-associated蛋白质)和NCK(图1)链接器蛋白质连接缝隙隔膜足细胞的肌动蛋白细胞骨架。CD2AP直接与肌动蛋白(f -肌动蛋白)和synaptopodin交互,一个actin-bundling蛋白质。此外,CD2AP还与nephrin和podocin缝隔膜(图1)。CD2AP的突变可能导致局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)根据其严重程度38]。交互与CD2AP在稳态情况下可能占主导地位,而与NCK蛋白质相互作用可能是重要的在受伤和发展。
使用不同的技术,分离、免疫荧光和immunoelectron显微镜,紧密连接蛋白等结粘附分子,阻塞,区occludens-1 (ZO-1)也被认为是在狭缝隔膜(39]。
缝隔膜包含跨膜蛋白如nephrin Neph1,独有的足细胞,以及蛋白质如脂肪1、P-cadherins,和连环蛋白,这是典型的一个结。
Nephrin属于免疫球蛋白超家族成员参与信息附着力。Nephrin有一个重要的角色在维护足突细胞裂隙膜的结构,如图所示,nephrin-deficient老鼠患蛋白尿和脚抹消过程(40]。此外,注入anti-nephrin抗体在动物也会导致脚过程中忘却,和nephrin突变患者观察芬兰类型的先天性肾病综合征(41,42]。
人们认为nephrin结合整个结本身或类似的蛋白质称为NEPH1 (43,44]。这个cross-junctional绑定已经假定形成一个物理创建一个size-selective孔隙的筛缝隔膜(45)(图1)。
Podocin (NPHS2, 604766年人类),stomatin蛋白家族的一员,只表示在足细胞和本地化的插入狭缝隔膜(图1)。这种蛋白质,比如nephrin associates脂质筏和新兵nephrin CD2AP在这些筏确保一个稳定和正常运转滤过屏障。Podocin功能障碍导致改变缝隔膜总成和蛋白尿的实验模型。老鼠发展与扩大蛋白尿和大规模的系膜硬化和局部并足细胞迅速发展与老化硬化(46]。在人类中,podocin突变主要是抗类固醇肾病综合症(反应与常染色体隐性47]。
瞬时受体电位阳离子(TRPC)属于一个家庭的蛋白质参与Ca的规定2 +涌入。这些离子通道可以激活随后要么损耗的Ca2 +从内部商店或通过受体介导的过程48]。TRPC6(人类603652)局部足突细胞胞体,主要流程和在附近接近缝膜与nephrin和podocin交互(而不是CD2AP)。TRPC6也在系膜细胞中大量表达(49]。高葡萄糖会使TRPC6蛋白质,这可能导致受损的Ca2 +系膜细胞的信号。这种效应可以解释系膜收缩功能的改变由于减少了Ca2 +涌入中观察到糖尿病肾病(50]。
TRPC6在家庭还发现突变的一种常染色体显性形式FSGS [51]。这些突变可能引起的增益函数,因此一个增强的Ca2 +,特别是在G-protein-coupled AT1受体的激活血管紧张素ⅱ(Angⅱ),这导致一个改变航道治理或改变交互与其他缝隙隔膜蛋白如nephrin和podocin,导致蛋白尿。除了功能的影响的TRPC6基因的突变,也中野生型TRPC6蛋白水平升高的一些收购的肾小球疾病,如膜性肾病和嘌呤霉素aminonucleoside-induced蛋白尿,可能导致足细胞功能障碍(52]。最近,它已经表明,Angⅱ参与足细胞损伤增加TRPC6表达式通过NFAT-mediated正反馈信号通路。这一发现强调了TRPC6的至关重要的作用在足细胞损伤和蛋白尿的发病机制53]。
虽然nephrin, podocin、VEGF和synaptopodin是众所周知的足突细胞标记,其他肾小球足细胞中表达蛋白质,如肾小球上皮蛋白1 (GLEPP-1)和podoplanin也参与了大量的肾小球疾病。减少GLEPP-1已经找到相关podocytopathies不仅IgA肾病患者的活检和FSGS [54与子痫前期(女性),但也55]。此外,GLEPP-1足突细胞被认为是一个贡献者的脚结构调控过程。GLEPP-1是132 kDa与大量细胞外膜蛋白酪氨酸磷酸酶域包含八个fibronectin-type-III-like重复,疏水跨膜段,和一个protein-tyrosin磷酸酶域。Podoplanin、43 kDa积分膜表面糖蛋白本地化鼠足细胞,表达下调在嘌呤霉素肾病(56]。此外,在自发proteinuric达尔党卫军老鼠,节段podoplanin表达式伴蛋白尿和之前的损失普遍足突细胞改变数周(57]。
哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR),在足细胞自噬
mTOR是一种进化保守蛋白激酶(58]。mTOR形成两种截然不同的功能multiprotein激酶复合物,称为TOR复杂1 (TORC1)和TORC2 [59),相互使磷酸化不同基质和调节一系列重要的细胞过程包括翻译、转录和自噬。mTOR活跃在几种类型的癌症和扮演一个角色在各种严重的人类疾病,包括糖尿病、神经退行性疾病,多囊肾疾病。
最近的研究表明,mTORC1抑制雷帕霉素或everolimus可以积极修改肾小球疾病,如微小病变性(60),局灶节段性肾小球硬化症61年),膜性肾病(62年,63年),新月形的肾小球肾炎(64年),和糖尿病肾病65年]。糖尿病动物的雷帕霉素可以防止GBM增厚,肾小球肥大,系膜扩张,肾巨噬细胞(65年]。尽管mTORC1活动变弱的抑制病理表型不同肾脏疾病在动物模型中,雷帕霉素治疗与蛋白尿有关人类[66年,67年]。最近的研究表明,自噬途径的中断可能发挥作用在患者蛋白尿的发病机理mTOR [68年]。
自噬是一个重要的体内平衡和质量控制机制,维护细胞完整性和已被证明是必不可少的长寿postmitotic细胞,如足细胞(69年]。自噬的过程是指自甘堕落的细胞成分蛋白质和细胞器胞质双层膜囊泡内隔离和修改,自噬小体,随后运送到溶酶体(70年]。
尽管mTOR调节自噬的机制仍不清楚,自噬的诱导mTORC1抑制主要是负责的饥饿对细胞的影响大小,和雷帕霉素诱发自噬在各式各样的细胞种类和物种通过抑制mTORC1的活动(71年]。
而生理水平的抑制mTOR活动在足细胞自噬,mTOR复活允许autophagolysosomal改革和自噬的循环来完成本身。另一方面,抑制mTOR扰乱了自噬通路在两点。首先,它能缓解慢性镇压,导致激活和增强的自噬。此外,抑制mTOR也将导致改革的抑制溶酶体,自噬体,最终导致的积累autolysosomal泡破坏细胞内的细胞器如线粒体和细胞死亡(68年]。
由于自噬最近被确定为肾小球维护和肾小球老化的重要因素(69年),很合理的假设自噬可能是一个有趣而新颖的治疗目标治疗glomerulopathies。然而,在任何企图操纵足突细胞自噬在治疗上,这将是重要的考虑的动态特性的变化发生在自噬系统和相关的蛋白质降解途径在肾小球疾病。
APOL1和足突细胞
最近,使用映射的策略外加剂连锁不平衡(MALD),两组确定MYH9基因的潜在ethnicity-driven健康差距在终末期肾病(ESRD) [72年]和FSGS [73年]。
MYH9变化估计约占70%的非糖尿病非裔美国ESRD患者(74年]。经进一步检查,然而,这是暗示ESRD的真实与载脂蛋白l - 1基因(APOL1),由于较强的统计与基因和缺乏识别因果功能变体MYH9 [75年- - - - - -77年]。
本地化足细胞内的APOL1证明使用immunofluorescent共焦显微镜colocalize APOL1足细胞的标记(GLEPP1和synaptopodin)在正常的人类肾脏部分(78年]。
值得注意的是,在肾活检的人类FSGS HIVAN,减少在足细胞APOL1表达式之前减少GLEPP1和synaptopodin [78年]。APOL1似乎是既定的。一些报告表明APOL1扣押磷脂酸,而且心磷脂和促进autophagocytic细胞死亡(79年]。由于自噬在调制的重要性足突细胞衰老的80年),APOL1在足细胞内环境稳态和生存可能有实质性的作用。重要的是,APOL1表达式通过培养足细胞也可以诱导炎症介质,如肿瘤坏死因子-和脂多糖,表明潜在的调制系统的影响(78年]。
未来的研究重点APOL1基因型的临床意义的设置glomerulopathies hypertension-associated肾病以及探索APOL1-associated疾病的细胞和分子机制可能有助于澄清这些最新发现从而导致新的治疗方法。
2.4。足细胞和血管活性的分子
除了形成分子肾小球滤过屏障,足细胞调节过滤表面通过抵消intracapillary压力。后者属性与一个成熟的系统,收缩蛋白表达在这些上面提到的细胞。此外,足细胞不仅表达受体的血管活性的因素,包括心房利钠肽(ANP)、一氧化氮(NO)和Angⅱ,但也能产生一些激素(81年]。此外,足细胞呈现多种第二信使系统包括环磷鸟苷和磷脂酶C /肌醇1,4,5-triphosphate系统(82年]。所有这些强烈建议至少部分足突细胞的功能可能是由血管活性的物质。
一些实验表明,Angⅱ与系统交互产生血管活性的因素,提高或得罪他们的活动(83年- - - - - -85年]。此外,Angⅱ在一氧化氮的调节效应和ANP-dependent cGMP代也被报道86年- - - - - -88年]。在足细胞,Angⅱ可以抑制ANP-stimulated cGMP的生产(89年]。
在培养足细胞的合成cGMP调制通过或at₂AT1受体(Angⅱ82年)(图3)。
2.5。是肾小球滤过屏障真的有效吗?
多少蛋白质穿过肾小球障碍呢?换句话说,透水肾小球的障碍是如何?毫无疑问,这最后一个问题的主题主要争论了很长时间。然而,值得一提的是,大多数可用的信息支持,在生理条件下,肾小球的障碍是一个功能结构的大小和电荷选择性[90年]。与这个概念,一些研究[91年,92年]假设一个肾小球筛分系数(GSC)白蛋白的0.034,这是远远高于最初报道的(0.0006)90年]。此外,这些实验描述,肾脏滤过的白蛋白nonproteinuric老鼠此前测量几次大于过滤和紧随其后的是快速近端小管细胞内吞作用。这些发现表明,正常肾小球过滤漏在肾病白蛋白水平和功能障碍的检索途径导致蛋白尿。然而,这个假设已经遭到严重质疑megalin-cubilin光的研究,没有检索完整的白蛋白。过滤白蛋白结合megalin-cubilin复杂的近端小管细胞和内化,退化和释放到血氨基酸(93年,94年]。此外,方法论反对这种所谓的白蛋白检索假说也完成后后生理实验使用不同的技术(95年,96年]。因此,只有极少量的白蛋白通常跨越障碍,但金额可以大大增加如果有屏障的缺陷。
2.6。蛋白尿阻力指标反应也许可以和
在过去的几年,有一个广泛的辩论是否管白蛋白重吸收和随后的溶酶体降解可能由于蛋白质过载导致肾小管损伤。肾小管重吸收尿液蛋白质体内平衡的作用似乎对CKD的发展至关重要97年]。在正常生理条件下,所有过滤蛋白质受体有效内化的复杂megalin / cubilin amnionless(飞行员)近端小管上皮细胞,从而导致几乎protein-devoid尿液(98年]。近端肾小管细胞的溶酶体中的蛋白质降解和维生素等物质运输基础以便重用。然而,在肾小球损伤的情况下,过滤低分子量蛋白质的增加和更大的蛋白质开始穿透肾小球滤过屏障。然后,在近端小管细胞从而接触更多,和新的蛋白质过载受体结合位点,从而导致蛋白尿。此外,肾小管细胞的溶酶体降解无法处理内化蛋白质数量的增加,导致protein-clotted溶酶体。尽管在大多数情况下引起肾损害的主要事件是肾小球损伤,人们普遍认为管状的严重性和间质改变的司机纤维化病变的发展,最终导致迹象。
最近的研究集中在如何肾小球损伤tubulointerstitium传播,目前,正在讨论四种可能的机制是:(1)阻塞尿极,(2)proteinuria-induced近端小管的过载,慢性缺氧(3),(4)炎症引起的球管反馈循环。图4显示了不同分子参与发展的潜在机制肾tubulointestitial损伤引起的蛋白尿(99年]。
在管理蛋白尿患者治疗方法
人们普遍认为许多类型的损伤的足突细胞是目标不管他们的自然机制。因此,足细胞的损失导致肾小球硬化症的发展。其中,侮辱与足膜抗原在膜性肾病和微小病变性肾病的结果产生的血流动力学损害减少肾元足突细胞损伤有关的原因都是与数量。此外,已经提到突变基因的肾小球滤过barrier-participating蛋白(TRPC6 nephrin,层粘连蛋白,α-actinin-4 CD2AP, IV型胶原等)以及代谢混乱的巨大影响(尤其是糖尿病和血脂异常)与足细胞病变(One hundred.- - - - - -103年]。一些蛋白质等其他病因过载状态,药物/毒素(NSADs,阿霉素),传染性疾病,而且还不明原因包括原发性FSGS也承认导致肾小球内脏上皮细胞损伤的原因。
毫无疑问,抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城)与最大减少蛋白尿和长期肾功能降低风险以及长期renoprotection。大量的临床和实验研究已经证明降低或控制蛋白尿通过使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素ⅱ受体阻滞剂(ARB)作为单一疗法或双老城[的封锁104年- - - - - -108年]。个人风险因素,然而,由于一些病人出现变量响应这些治疗药物。值得强调的是,饮食限制钠和利尿剂治疗同样有效改善antiproteinuric行动抑制的老城。因此,两者的结合低钠饮食和利尿剂治疗可能导致最高减少蛋白尿。最近,直接肾素抑制已经包括在老城封锁的广谱药物。Aliskiren,一个新的直接肾素抑制剂,减少蛋白尿明显在一项大型研究表明,在proteinuric病人的顶部洛沙坦治疗取得了更好的控制蛋白尿(109年]。醛固酮的封锁螺内酯或eplerenone一起和ACEI或ARB已被证明有有利影响患者的蛋白尿,尽管血钾过高的潜在风险增加(110年,111年]。
虽然对老城的交互是当前治疗蛋白尿患者的第一行,其他药物可以降低蛋白尿独立于老城的行动已经成为极大的兴趣。在这个意义上,考虑一些病理生理机制,新策略,如维生素D受体活化剂和单核细胞趋化蛋白1拮抗剂以及内皮素拮抗剂成为潜在的替代品在这个设置。此外,这些药物的联合治疗与老城抑制可能加强antiproteinuric效果,从而进一步发挥肾脏的保护。
新的治疗前景在控制领域的肾小球损伤,VEGF的对抗出现作为一个潜在的选择。基于初步实验研究与VEGF抗体streptozotocin-diabetic鼠肾功能的改善(112年),VEGF对抗被假定为糖尿病肾病的治疗的一个有前途的工具。加强这一概念,在db / db肾病小鼠被血管生成的小分子抑制剂(减毒113年)和VEGF酪氨酸激酶抑制剂(114年]。然而,倾斜的平衡对VEGF可能造成伤害。慢性VEGF抑制可能恶化间质纤维化,抗VEGF抗体治疗与夸张囊性响应囊性大鼠近端小管的和严重的肾损伤,肾脏VEGF和高HIF-1较低有关水平(115年,116年]。因此,一个广泛的大部分工作仍需要自信地评估VEGF的真正有益的机制和安全对抗蛋白尿。目前,抗vegf治疗肾脏病学会场景仍然是一把双刃剑。
考虑的重要性肾小球滤过屏障的完整性,更合适的治疗方法,以停止或,至少,实现大量减少蛋白尿仍然是一个大的临床挑战。
信息披露
j . e . Toblli属于承运人研究员阿根廷的国家研究委员会(国家)。
利益冲突
没有利益冲突,金融或否则,由作者声明。
承认
作者感谢Jaquelina Mastantuono,全面回顾了本文的风格。