缺血性急性肾损伤中器官串扰的炎症机制

摘要

急性肾损伤(AKI)是住院患者住院期间常见的并发症，尽管肾替代治疗取得了进展，但临床结局仍然很差。在多器官衰竭(MOF)的情况下，AKI仍然是临床医生的一个艰巨的挑战，并导致不可接受的高死亡率。肾缺血再灌注损伤(IRI)引发促炎级联反应，释放细胞和可溶性介质，对远端器官损伤具有系统性影响。来自临床前模型的证据引用了缺血AKI期间器官相互干扰的机制，包括细胞粘附分子的表达，淋巴细胞运输，促炎细胞因子和趋化因子的释放，以及宿主固有和适应性免疫应答系统的修饰。本文将研究肾脏IRI对全身炎症和远处器官损伤的影响。本文还将详细讨论缺血AKI期间器官串扰的最新实验数据和发展概念。

1.介绍

尽管肾脏替代治疗的进展，急性肾损伤(AKI)是一个常见的并发症，严重影响危重患者。重症监护室AKI患者的公布死亡率在30 - 70%之间，即使在对人口特征和疾病严重程度进行调整后，AKI本身仍然是死亡率的独立危险因素[1，2］.肾缺血再灌注损伤(IRI)发生在各种临床环境中，包括休克、败血症、器官移植和血管手术。然而，AKI很少单独发生。很明显，临床上高患者死亡率可归因于全身炎症反应综合征(SIRS)的发病和多器官衰竭(MOF)的进展。

自20世纪50年代以来，临床医生已经在慢性肾衰竭患者中发现了异常胸片。肺功能障碍被认为是“充血的肺毛细血管通透性增加”的结果，这被称为“尿毒症肺”[3.］.然而，即使在急性情况下，肾功能不全也直接导致远端器官损伤的发生。例如，复杂主动脉手术中肾脏缺血时间的增加不仅与急性和慢性肾功能衰竭有关，而且还与远处器官损伤和死亡发生率的增加有关[4- - - - - -6］.

临床和转化实验室研究已经证明了伤肾和远处器官，并且如肺，肝，心脏，肠，脑和血液系统伤肾和远程器官之间的串扰的复杂机制之间的相互作用的相关性已经确定。最近的数据凸显了天生都和适应性免疫应答，促炎症级联的激活，并在远程器官转录事件的缺血性AKI中的改变的重要性。本文的目的是审查关于激活和炎症通路的系统性表达缺血性AKI期间器官串扰和最近的实验数据的新兴概念。对于本文中使用的缩写的完整列表，请参阅表1．

2.缺血性阿基

肾IRI仍然是自然器官和移植器官发生AKI的主要原因，除了肾替代疗法外，缺乏特异性治疗。肾IRI的局部效应开始于器官最脆弱的区域，之后微血管炎症的级联传播。虽然25%的心输出量有助于肾血流，但只有一小部分最终到达肾延髓直血管，大多数到达肾皮质[7］.因此，即使是肾总血流量的轻微改变也可能导致髓质缺氧损伤，导致肾小管功能障碍、盐消耗和通过肾小管肾小球反馈的肾小球血管收缩[8，9］.

肾IRI激活炎症反应，导致内皮细胞活化、白细胞粘附和包埋，并影响微血管血流[10.］.缺血后肾脏的炎症引发白细胞粘附分子、toll样受体和下游转录因子的上调，这些都有助于破坏肾血管内皮的完整性[11.］.粘附分子如整合素和选择素以及促炎细胞因子不仅在局部肾小管上皮细胞中传播细胞损伤，而且还传播到遥远的器官，在那里损伤的基因组标记上调和表型损伤发生[12.］.不幸的是，选择性抑制细胞因子和粘附分子如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和细胞间粘附分子(ICAM-1)均未能证明缺血性AKI实验模型中局部和远端器官损伤的整体衰减[13.- - - - - -16.］.然而,α促黑激素(α-MSH)是一种具有广泛抗炎、抗细胞毒性和抗凋亡特性的细胞因子，已成功地治疗啮齿动物的炎症表型。在这个模型中，处理α-MSH可减轻缺血性AKI期间的肾和肺损伤[13.，17.］.

通过特异性抗炎疗法改善MOF的努力基本上不成功，这凸显了肾IRI系统反应的复杂性。从这些早期实验研究来看，每个器官系统中激活的多个炎症通路可能代表了对缺血性AKI的独特反应。尽管缺乏数据，但已经确定了远端器官缺血性AKI的几种不同的病理生理反应(图)1）.在心脏，TNF表达增加α白细胞介素-1 (IL-1)与心肌细胞凋亡有关。在大脑中，随着血管通透性的增加，包括角化细胞趋化剂(KC，一种脑IL-8同源物)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在内的趋化因子表达增加。肺部、肠道和肝脏的其他反应已经被发现，这些单个器官的反应将在本文后面详细介绍。我们现在将重点研究细胞介质，特别是那些参与先天和适应性免疫系统的细胞介质，它们可能将局部缺血性AKI与远处器官损伤联系起来。

２.１.先天免疫

先天免疫系统在介导缺血性AKI炎症反应中发挥重要作用。传统上，先天免疫对缺乏免疫记忆的组织损伤产生直接的、预先设定好的反应。它由血浆蛋白(补体)、细胞(中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞)和物理屏障组成。提议的IRI先天性免疫反应启动因子包括toll样受体(TLRs)的激活和活性氧物种(一氧化氮和超氧阴离子)的释放和线粒体产物[18.］.补体系统，特别是替代途径被激活，刺激细胞因子的释放和随后中性粒细胞、内皮细胞和巨噬细胞的激活[19.］.

tlr是一个跨膜蛋白家族，作为主要的模式识别受体，结合广泛的微生物产物和内源性配体释放的损伤后果。tlr依赖信号作为局部组织损伤的快速反应机制，并与肾脏IRI中先天性免疫反应的早期激活有关[11.，20.］.肾小管上皮细胞组成性表达TLR2和TLR4, IRI导致这些TLRs选择性上调。肾IRI的实验研究表明，TLR2−/−和TLR4−/−小鼠肾脏结构和功能损伤均减轻，提示TLR2和TLR4信号通路在肾损伤中起作用[21.，22.］.TLR2还可能通过减少T细胞、树突状细胞和巨噬细胞的浸润而在移植耐受中发挥作用[23.］.

尽管缺乏同种异体抗原刺激，但T细胞可能在早期IRI中发挥作用，这挑战了T细胞作为适应性免疫反应的独家介质的传统功能[19.］.显著的证据支持T细胞在肠，心脏和肺缺血再灌注损伤[中的作用24.- - - - - -28.］.同样，实验数据也指出，在缺血性AKI中，通过巨噬细胞和树突状细胞分泌的细胞因子、趋化因子、氧自由基和补体系统，不依赖抗原的t细胞活化[7，19.，29.］.

特定的T细胞群可能以独特的方式导致损伤。例如，CD4+和CD8+细胞缺乏的小鼠和无腺小鼠对实验性缺血AKI具有保护作用;然而，只有CD4+型T细胞过继转移才能恢复这种损伤[30.，31.］.然而，并不是所有的T细胞都能在缺血性AKI期间持续炎症损伤;一些T细胞群体在IRI后对肾脏有保护作用，尤其是Th细胞₂CD4+ T细胞和T调节细胞的表型[32.］.另外，最近的实验数据表明，在缺血AKI期间，特定人群的T淋巴细胞转移到远端器官，可能会促进器官串音。在鼠肾IRI模型中，在实验肾IRI 24小时后发现CD3+ (T)细胞明显内流，CD8+ T细胞亚群占主导地位。这些肺T细胞获得了增加的激活标记物表达，提示缺血性AKI诱导活化T细胞的转运，从而导致肺损伤，特别是凋亡[33.］.在肾IRI的先天和适应性免疫应答中，T细胞亚群在缺血性AKI发病机制中的具体作用仍然是当前和未来研究的一个令人兴奋的话题。

２.２.适应性免疫

适应性免疫系统依赖于抗原受体的特异性的B和T细胞上数以百万计的各种抗原性的分子结构的响应。一旦通过抗原刺激的细胞，B细胞（体液免疫）产生特异性抗体，进行调理作用，以促进吞噬作用，和激活补体系统。T细胞受体（TCR）响应于所呈现的抗原肽通过活化巨噬细胞杀微生物吞噬，直接破坏感染的细胞和通过释放细胞因子，以促进进一步响应（细胞介导的免疫）。

抗原依赖性T细胞活化已被证明在肾IRI [实验模型34.，35.］.例如，限制TCR细胞群的小鼠在肾IRI期间受到的损伤较小，炎症反应也大大减弱。此外，随后采用这些tcr限制性T细胞过继移植的无胸腺小鼠未能像野生型T细胞移植那样严重地恢复损伤[36.］.T细胞也在长期的肾脏修饰中发挥作用，因为在缺血再灌注损伤后的肾脏中观察到激活和效应记忆T细胞数量的增加[37.］.事实上，这些T细胞可能识别肾脏IRI释放的抗原，并在自身免疫反应中靶向肾脏，导致肾功能障碍的长期进展。这一假设在小鼠过继转移模型中得到证实，naïve小鼠接受来自肾IRI 6周后出现蛋白尿的小鼠的T细胞[38.］.B细胞在肾IRI中的作用尚不清楚;然而，b细胞缺陷小鼠在实验IRI的早期表现出肾保护[39.］.

综上所述，无论是先天免疫和适应性免疫反应在缺血性AKI的病理生理过程中发挥关键作用。任一抗原刺激后或在促炎性趋化因子和氧自由基的存在下，T细胞经历早期激活，并作为自适应和先天免疫之间的桥梁。这个特定的宿主免疫响应于肾脏IRI便于远处器官的串扰与可溶性促炎介质沿与将在下面的段落中进一步讨论。

3.缺血性AKI期间器官串扰概念的演变

３．１．Kidney-Lung相声

AKI合并急性肺损伤(ALI)仍然是临床医生护理危重患者的一个巨大挑战。在MOF的情况下，AKI和ALI同时发生的频率高于任何其他器官系统的组合，预测死亡率接近80% [40，41］.这种极高的死亡率不能仅仅归因于容量超载;白细胞运输、尿毒症毒素和氧化应激机制都可能导致这种毁灭性的临床综合征。就本文而言，ALI表示P_一个O₂/ FiO₂美国-欧洲急性呼吸窘迫综合征(ARDS)共识会议定义的无心脏充盈压力升高的急性双侧浸润胸部x线表现[42］.

尽管缺血性AKI诱导的ALI机制仍然不完全理解，一些研究指出朝向具有促炎和促凋亡途径的激活的自传播的周期（图2）.AKI导致肺损伤和炎症，而ALI及其伴随的低氧血症和高碳酸血症因高呼气末正压机械通气而恶化，导致肾脏血流动力学和功能下降。缺血AKI期间的肺损伤表现为明显的肺血管通透性、肺毛细血管中的红细胞淤积、间质水肿、局灶性肺泡出血和炎症细胞浸润[12.，43，44］.肺泡液清除率降低的机制包括缺血AKI期间肺上皮盐和水转运蛋白(包括ENaC、Na、k - atp酶和水通道蛋白)的下调[43- - - - - -45］.这种特异性反应可能有助于微血管通透性的增加和临床肺水肿，这在缺血性AKI和MOF中经常遇到。

3.1.1。细胞因子、趋化因子和白细胞转运的作用

实验研究发现，缺血性AKI诱导的肺功能反应和基因组特征不同于单纯尿毒症诱导的肺功能反应。一份全面的基因组图和本体论分析显示，许多顶级差异表达基因参与了促炎和促凋亡途径。在缺血AKI后6和36小时早期和持续激活的基因包括中性粒细胞颗粒蛋白(Ngp)、血清淀粉样蛋白A3 (Saa3)和白细胞介素1受体II型(Il-1r2) [12.］.

Deng等人的进一步研究[13.]也发现了快速激活转录因子NF-的早期肺部炎症反应κB和AP-1在缺血AKI中的作用。4小时后，TNF-在肺内表达αICAM-1导致肺中性粒细胞聚集。白细胞在ALI的发展中起着基础性的作用，一些研究已经记录了实验性AKI过程中肺白细胞的激活和转运，伴有早期和持续的中性粒细胞隔离[46，47］.Klein等人的额外实验表明，在缺血AKI期间，中性粒细胞趋化因子、角质形成细胞源性趋化因子(KC/CXCL1)和巨噬细胞炎症蛋白(MIP-2/CXCL-2)的早期表达以及肺髓过氧化物酶活性和肺微血管通透性的增加[45］.作者还检测了白细胞介素-6，这是一种中性粒细胞招募趋化因子，此前通过在缺血性AKI全肺组织中优先表达被确定为候选基因[48，并确定其对影响淋巴细胞转运和肺通透性至关重要[45］.

虽然中性粒细胞是几种肺外ALI模型的关键介质，如脓毒症和肠系膜IRI，但它们在缺血aki诱导的ALI中的作用尚不清楚。尿毒症中性粒细胞甚至在ALI的环境中显示了保护作用[49］.显然，白细胞转运和先天免疫反应在介导肾IRI的肺部炎症反应和功能障碍中发挥了复杂而重要的作用。

3.1.2。肺癌细胞凋亡

肺凋亡虽然传统上与促炎反应无关，但在缺血性AKI的基因组和表型反应中发挥着关键作用。ALI过程中肺上皮和内皮细胞凋亡伴白细胞凋亡延迟[50- - - - - -52］.肺细胞凋亡破坏细胞与细胞和细胞与细胞外基质相互作用的栓系力，导致内皮屏障功能的丧失和血管通透性的增加[53］.在一个啮齿动物模型中，我们实验室描述了caspase依赖的肺凋亡，通过使用广谱caspase抑制剂可以消除这种凋亡。caspase抑制不仅减轻了肺功能损伤，而且对缺血性AKI的促凋亡反应似乎是通过TNF受体-1 (TNF- r-1)依赖途径介导的[54］.

缺血性AKI在我们的研究还表明T细胞依赖肺细胞凋亡。随着活化的T细胞投放到缺血性AKI期间肺部的识别，我们已经发现，肺细胞凋亡是在T细胞缺陷型动物[随后衰减33.］.进一步研究T细胞和tnfr1依赖的肺凋亡的具体途径仍然是我们实验室未来研究的积极方向。

３.２．肾与其他远处器官相声

心血管虚脱是AKI患者最常见的死亡原因之一，但其机制尚不完全清楚[55］.在缺血AKI的实验模型中，Kelly证实了左室扩张，左室舒张末期和收缩末期内径增加，舒张时间增加，缩短分数降低[56］.缺血性AKI心脏损伤的机制包括心肌细胞凋亡和中性粒细胞浸润，这被认为是心脏和全身TNF增加的原因α、IL-1和ICAM-1的表达[56，57］.当肾脏缺血时间减少时，心肌IL-1和ICAM表达相应减少，心肌细胞坏死也相应减少[56］.

缺血性AKI对中枢神经系统(CNS)的影响在临床表现明显时，精神状态发生变化。值得注意的是，肾脏替代疗法未能完全纠正这种肾衰竭的中枢神经系统表现[58］.尿毒症毒素肯定有助于脑病的许多症状;然而，蜂窝式和可溶性炎症介质也被牵连。临床前数据中识别KC，G-CSF的增加，和神经胶质在脑的大脑皮质和海马，其可用于招募嗜中性粒细胞的神经元损伤的位点[原纤维酸性蛋白（GFAP）59］.这可能是由于局部神经元产生的增加或血脑屏障的改变;需要进一步的研究来确定其来源。在缺血AKI期间，细胞介导的促炎反应也被证实与小胶质细胞(脑巨噬细胞)的激活有关[59］.

缺血性AKI还与肝细胞的氧化应激、炎症、凋亡和组织损伤有关。肝星状细胞(hsc)调节白细胞运输和IL-8等趋化因子的分泌，hsc之间的串音可能通过c-Jun n -末端激酶途径发生[60］.缺血AKI期间的氧化应激导致肝脏丙二醛(一种脂质过氧化指数)升高，而总谷胱甘肽(一种抗氧化剂)降低[61］.促炎细胞因子肿瘤坏死因子α在缺血AKI中表达和肝细胞凋亡也很明显[61］.

先前的研究人员和临床医生已经将肠道标记为MOF的“马达”，因为它能够在休克和肠道灌注不足的情况下放大全身SIRS反应[62- - - - - -64］.这些机制包括增加肠道通透性，宿主和细菌病原体之间的相互作用，以及毒素通过淋巴系统传播到远处的器官[63，65并可能在缺血性AKI中发挥作用。长期以来的临床研究表明，结肠和直肠对AKI的反应中钾的分泌增加[66]，以及最近的文献将通道诱导因子(一种在肾脏和结肠中都发现的钾通道调节剂)与缺血性AKI联系起来[67，68］.这可能解释了为什么在AKI期间高钾血症并不普遍发生。在缺血性AKI期间，肠道在器官串扰反应中的作用仍然是未来研究的一个迷人话题。

4.结论

AKI是住院患者中常见的并发症，在MOF设置中具有严重的影响。缺血性AKI引发了一系列的促炎途径，通过可溶性介质的释放和宿主固有和适应性免疫系统的激活，促进了器官串音和远端器官损伤。随着我们对缺血后肾脏在介导器官串扰中的作用的认识不断发展，对这种毁灭性损伤的远端器官反应的进一步实验室研究可能会揭示潜在的未来治疗靶点。

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版权所有©2012 Laura E. White和Heitham T. Hassoun。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。