IJN 国际肾脏病学会杂志 2090 - 2158 Hindawi出版公司 505197年 10.4061 / 2012/505197 505197年 评论文章 器官的炎症机制相声在缺血性急性肾损伤 白色的 劳拉E。 1 哈桑 Heitham T。 1、2 卡马拉 尼尔斯·奥尔森Saraiva 1 外科学系 卫理公会医院和研究所 休斯顿,德克萨斯州77030 美国 methodisthealth.com 2 卫理公会DeBakey心脏和血管中心 休斯顿,德克萨斯州77030 美国 methodisthealth.com 2012年 19 04 2011年 2012年 15 01 2011年 10 03 2011年 2012年 版权©2012劳拉e .白色和Heitham t·哈桑。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

急性肾损伤)是一种常见的并发症住院病人住院期间,和临床结果仍然贫穷,尽管肾脏替代治疗的进步。阿基设置的多器官功能衰竭(MOF)仍然是一个艰巨的挑战,临床医生和带来的死亡率高得令人无法接受。肾缺血再灌注损伤(IRI)煽动炎性级联,释放细胞和可溶性介质与系统性影响远程器官损伤。证据从临床前模型引用机制器官相声在缺血性阿基包括细胞粘附分子的表达,淋巴细胞贩运,释放促炎细胞因子和趋化因子,修改宿主先天和适应性免疫反应系统。摘要肾脏IRI的影响在系统性炎症和遥远的器官损伤将会检查。最近的实验数据和发展概念器官相声在缺血性阿基也将详细讨论。

 1。介绍

尽管肾脏替代治疗的进步,急性肾损伤(AKI)是一种常见的并发症对危重病人有严重的影响。发表对重症监护室患者死亡率阿基范围30 - 70%,和阿基仍然是一个即使调整人口死亡率的独立危险因素和疾病的严重程度 1, 2]。肾缺血再灌注损伤(IRI)发生在各种临床设置包括休克、败血症、器官移植、血管手术。阿基,然而,很少发生在隔离。变得明显,临床的高病人死亡率可以归因于全身炎症反应综合征(SIRS)的发生和发展为多个器官功能衰竭(MOF)。

自1950年代以来,临床医生已经确定了在慢性肾功能衰竭患者胸片异常。肺功能障碍被认为源于“拥挤的肺毛细血管的渗透性增加,”,这是被称为“尿毒症肺”[ 3]。然而,甚至在急性肾脏功能障碍直接导致远程器官损伤的发病。例如,增加肾脏缺血时间复杂主动脉手术不仅急性和慢性肾功能衰竭有关,但也增加远程器官损伤和死亡的发生率[ 4- - - - - - 6]。

临床和转化实验室研究已经证明了受伤的之间的相互作用的相关性肾脏和遥远的器官,肾脏受伤和复杂的机制之间的串扰和远程器官如肺、肝、心脏、内脏、大脑和血液系统已确定。最近的数据突显出先天和适应性免疫反应的重要性,激活炎性级联与转录事件的改变在遥远的器官缺血性阿基。本文的目的是审查的新兴概念器官串扰和最近的实验数据对促炎通路的激活和系统性表现在缺血性阿基。本文使用的缩写的完整列表,请参阅表 1。

缩写词。

α-MSH α促黑激素
阿基 急性肾损伤
阿里 急性肺损伤
AP-1 激活蛋白1
ARDS 急性呼吸窘迫综合征
中枢神经系统 中枢神经系统
g - csf 粒细胞集落刺激因子
GFAP 胶质原纤维酸性蛋白
HSC 肝星状细胞
ICAM-1 细胞间粘附molecule-1
il - 1 Interleukin-1
Il1r2 Interleukin-1受体II型
IRI 缺血再灌注损伤
KC 角化细胞化学引诱物
KC /处于受控 Keratinocyte-derived趋化因子
MIP-2 / CXCL-2 巨噬细胞炎性蛋白
财政部 多器官功能衰竭
NF - κB 核因子- κB
Ngp 中性粒蛋白质
Saa3 血清淀粉样蛋白A3
先生们 全身炎症反应综合征
细胞受体 t细胞受体
TLR toll样受体
TNFR1 肿瘤坏死因子receptor-1
肿瘤坏死因子 α 肿瘤坏死因子- α
2。缺血性阿基

肾脏IRI的仍然是一个主要原因阿基在本机和器官移植和缺乏一个具体的治疗除了肾脏替代治疗。当地的影响肾脏IRI开始在最脆弱地区的器官,之后一连串的微血管炎症传播。尽管25%的心输出量导致肾血流量,只有一小部分最终到达直管的肾髓质,绝大多数达到肾皮质( 7]。因此,即使轻微的改变总肾血流量可能导致缺氧损伤在髓质,导致肾小管功能障碍,通过tubuloglomerular反馈盐浪费和肾小球血管收缩( 8, 9]。

肾脏IRI激活炎症反应导致内皮细胞激活,白细胞粘附和诱捕,妥协微血管血流量( 10]。在肾脏缺血后炎症触发upregulation白细胞粘附分子,toll样受体,和下游转录因子,导致破坏的肾血管内皮的完整性( 11]。粘附分子等整合蛋白和selectins促炎细胞因子传播细胞损伤不仅在肾小管上皮细胞还前往遥远的器官损伤基因标记的调节和表型发生损伤( 12]。不幸的是,选择性抑制肿瘤坏死因子等细胞因子和粘附分子- α(肿瘤坏死因子- α)和细胞间粘附分子(ICAM-1)未能证明全球本地和远程的衰减器官损伤实验模型中缺血性阿基( 13- - - - - - 16]。然而, α促黑激素( α-MSH),与广泛的抗炎细胞因子,anticytotoxic,凋亡特性,表明成功治疗炎性表型在啮齿动物。在这个模型中,治疗 α-MSH肾和肺缺血期间的伤害都有减毒阿基( 13, 17]。

基本上不成功的努力改善财政部与特定的抗炎疗法强调系统性反应的复杂性肾脏IRI。从这些早期的实验研究,有可能是多个炎症通路激活在每个器官系统代表了一个独特的缺血性阿基反应。尽管缺乏数据,不同的病理生理的反应缺血性阿基在偏远的器官已确定(图 1)。在心脏,增加肿瘤坏死因子的表达式 α与肌细胞凋亡(il - 1)是相关的。在大脑中,增加表达的趋化因子包括角化细胞化学引诱物(KC,大脑引发同系物)和粒细胞集落刺激因子(g - csf)与血管渗透性增加。额外的反应肺、肠道和肝脏被发现,而这些个体器官反应将在后面详述。现在我们将专注于移动介质,特别是那些参与先天和适应性免疫系统,可以连接本地缺血性阿基与遥远的器官损伤。

安琪和器官相声。阿基诱发心中遥远的器官损伤,脑、肺、肝、肠道涉及多个炎症通路,包括增加的可溶性促炎介质的表达,先天和适应性免疫,细胞凋亡,生理紊乱和基因变化。

 2.1。先天免疫

先天免疫系统起着重要的作用在调节炎症反应在脑缺血。传统上,先天免疫抒发立即,预排程序的响应组织损伤缺乏免疫记忆。它由血浆蛋白(补充),细胞(中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞),和身体上的障碍。提出了先天免疫反应在IRI的发起人包括toll样受体的激活(通常)和活性氧的释放(一氧化氮、超氧化物阴离子)和线粒体产品( 18]。补充系统,特别是替代途径,激活,刺激细胞因子的释放和随后的中性粒细胞的激活,内皮细胞和巨噬细胞 19]。

通常是一个家庭的跨膜蛋白作为主要的模式识别受体,结合广泛的微生物产品和内源性配体受伤的结果公布。TLR-dependent信号作为快速反应机制,当地组织损伤和牵连的早期激活先天免疫反应在肾脏IRI ( 11, 20.]。肾小管上皮细胞结构上表达TLR2和TLR4,并在这些通常的选择性upregulation IRI的结果。肾脏IRI的实验研究已经证明肾脏结构和功能损伤的衰减TLR2 /−−和TLR4−−老鼠,暗示TLR2和TLR4信号在肾损害 21, 22]。TLR2也可能发挥作用在减少渗透移植耐受的T细胞,树突状细胞和巨噬细胞 23]。

T细胞可能在早期IRI尽管缺乏alloantigenic刺激,挑战传统的T细胞功能为独家介质的适应性免疫反应 19]。重要的证据来支持T细胞在肠道的作用,心脏,肺缺血再灌注损伤( 24- - - - - - 28]。同样,实验数据也指向antigen-independent t细胞活化在缺血性阿基通过巨噬细胞和树突状细胞分泌细胞因子,趋化因子、氧自由基和补充系统( 7, 19, 29日]。

特定人群的T细胞可能导致损伤以独特的方式。例如,老鼠缺乏CD4 +和CD8 +细胞和小鼠无胸腺的证明从实验性缺血性阿基保护;然而,只有过继转移的CD4 + T细胞类型恢复这伤害 30., 31日]。然而,并不是所有的T细胞,使炎症损伤在缺血性阿基;一些人口IRI后T细胞具有肾脏保护作用,尤其是Th2表型的CD4 + T细胞和T调节细胞 32]。更多最近的实验数据特征的特定人群T淋巴细胞贩运到远程可能促进器官相声在缺血性阿基的器官。在肾脏IRI的啮齿动物模型,不同的涌入CD3 +细胞(T)与主要的CD8 + T细胞亚群被确认后24小时内实验肾脏IRI。这些肺T细胞的表达增加获得激活标记表明缺血性阿基诱导贩卖激活T细胞,导致肺损伤,特别是细胞凋亡( 33]。亚种群的特定作用的T细胞缺血性AKI的发病机理仍然是一个刺激的话题当前和未来的调查,在先天和适应性免疫反应肾脏IRI。

 2.2。适应性免疫

适应性免疫系统依赖于抗原的特异性受体B和T细胞对数以百万计的各种抗原分子结构。一旦刺激抗原,B细胞(体液免疫)产生特定抗体,进行调理素作用促进吞噬作用,激活补体系统。t细胞受体(TCR)响应呈现抗原肽通过激活巨噬细胞杀死吞噬微生物,直接破坏感染细胞通过释放细胞因子,促进进一步反应(细胞免疫)。

Antigen-dependent已经证明了t细胞激活肾IRI的实验模型 34, 35]。例如,限制细胞的小鼠细胞剧目受到更少的伤害,促进肾IRI期间减少炎症反应。此外,无胸腺的老鼠,随后经历了与这些TCR-restricted T细胞过继转移未能恢复伤势严重如见过野生型T细胞的转移( 36]。T细胞在长期肾修改也发挥了作用,作为一个数量的增加激活和effector-memory T细胞在缺血后观察肾脏只要IRI(后4 - 6周 37]。实际上这些T细胞识别抗原在肾脏IRI和随后发布目标的肾脏自身免疫反应,导致肾脏功能障碍的长期发展。这个假设被证实在小鼠过继转移模型中,天真的老鼠接到小鼠T细胞人肾IRI和后来出现蛋白尿(后4 - 6周 38]。对肾IRI的B细胞的作用;然而,B-cell-deficient老鼠证明肾保护实验IRI的早期阶段( 39]。

总之,先天和适应性免疫反应中扮演关键的角色缺血性AKI的病理生理学。抗原刺激后或促炎趋化因子和氧自由基的存在,早期T细胞进行激活和作为适应性和先天免疫之间的桥梁。这个特定的宿主免疫反应肾IRI促进遥远的器官串扰以及可溶性促炎介质和将进一步讨论在接下来的段落。

 3所示。进化的概念器官在缺血性AKI相声 3.1。Kidney-Lung相声

阿基的结合与急性肺损伤(ALI)仍然是一个艰巨的挑战,临床医生照顾危重病人。在财政部的设置,安琪和阿里一起发生更频繁地比其他任何器官系统的组合,并预测死亡率接近80% ( 40, 41]。这非常高死亡率不能仅仅归结容量超负荷;白细胞贩运、尿毒症毒素和氧化应激机制都有可能造成这一毁灭性的临床综合症。对于本文的目的,阿里代表一个P一个O2/ FiO2比< 300结合胸部x光发现急性双边浸润在没有心脏充盈压升高,America-European共识会议上所定义的急性呼吸窘迫综合征(ARDS) [ 42]。

而缺血性AKI-induced阿里的机制仍不完全清楚,几项研究指向一个自动传输的周期与促炎和proapoptotic通路的激活(图 2)。阿基导致肺损伤和炎症,反过来,阿里和随之而来的低氧血症和高碳酸血症恶化高呼气末正压机械通气导致减少肾血流动力学和功能。肺损伤在缺血性阿基特性明显肺血管通透性、红细胞沉积在肺毛细血管,间质水肿,局部肺泡出血,炎症细胞浸润( 12, 43, 44]。的差别减少肺泡液体间隙机制包括对这些肺上皮包括钠盐和水运输车,Na, K-ATPase,水通道蛋白在缺血性阿基( 43- - - - - - 45]。这个特定的反应可能有助于提高和临床肺微血管通透性水肿经常遇到在缺血性AKI的设置和财政部。

病理安琪和阿里之间的轴。阿基诱发肺部病理生理的影响通过细胞和可溶性介质。阿里,反过来,通过代谢和生化紊乱加剧肾脏功能障碍。

 3.1.1。细胞因子,趋化因子和白细胞贩卖

实验研究已经发现了一个明显的肺功能反应和基因签名诱导缺血期间阿基这不同于单独引起尿毒症。一个全面的基因组地图和本体分析显示这些差异表达基因参与促炎和proapoptotic通路。基因在早期和持续激活6和36小时后缺血性阿基包括中性粒蛋白(Ngp),血清淀粉样A3 (Saa3)和白介素受体的II型(Il-1r2) [ 12]。

进一步的调查由邓et al。 13)还与快速识别早期肺部炎症反应激活转录因子NF - κB和AP-1在缺血性阿基。4小时,肺部肿瘤坏死因子的表达 α和ICAM-1导致肺中性粒细胞的积累。白细胞在阿里的发展,发挥着基础性的作用和一些研究已经证实,肺白细胞激活和贩卖在实验与早期和持续的中性粒细胞封存(阿基 46, 47]。额外的克莱因等人的实验已经证明了早期中性粒细胞趋化因子的表达keratinocyte-derived趋化因子(KC /处于受控)和巨噬细胞炎症蛋白(MIP-2 / CXCL-2)肺髓过氧物酶活动增加和肺微血管通透性在缺血性阿基( 45]。作者还研究了白细胞介素- 6,neutrophil-recruiting趋化因子优惠事先发现作为一个候选基因表达在整个肺组织缺血性阿基( 48),并确定关键影响淋巴细胞贩运和肺通透性( 45]。

当中性粒细胞等肺外的ALI模型中的关键调解人败血症和肠系膜IRI,他们的角色在缺血性AKI-induced阿里还有待阐明。尿毒症的中性粒细胞也演示了一个保护作用在阿里的设置 49]。显然,白细胞贩运和先天免疫反应中扮演一个复杂而重要的角色调解在肾IRI肺部炎症反应和功能障碍。

 3.1.2。肺癌细胞凋亡

虽然不是传统上与促炎反应有关,肺细胞凋亡中起关键作用的基因和表型对缺血性AKI的回应。细胞凋亡的肺上皮细胞和内皮细胞白细胞凋亡延迟发生在阿里( 50- - - - - - 52]。肺细胞凋亡破坏拘束部队参与细胞间和cell-to-extracellular矩阵相互作用,导致内皮屏障功能的丧失和增加血管通透性 53]。在啮齿动物模型中,我们实验室有caspase-dependent肺细胞凋亡特征由政府废除广谱半胱天冬酶抑制剂。半胱天冬酶不仅抑制减弱肺功能损伤,但proapoptotic应对缺血性阿基似乎是通过TNF介导receptor-1 (TNF-R-1)依赖的途径 54]。

我们的研究也证明了在缺血性AKI T-cell-dependent肺细胞凋亡。随着识别激活T细胞贩运到肺部在缺血性阿基,我们发现肺细胞凋亡后来减毒T-cell-deficient动物( 33]。进一步追求的具体途径为T细胞和TNFR1-dependent肺细胞凋亡仍然是一个活跃的研究实验室未来调查的焦点。

 3.2。与其他遥远的器官肾脏相声

心血管崩溃是最常见的死因之一阿基的设置,但机制不完全理解 55]。凯利已经证明左心室扩张,增加左心室舒张和收缩末期直径,增加了弛豫时间,减少部分缩短缺血性阿基的实验模型( 56]。在缺血性心肌损伤机制阿基包括心脏肌细胞凋亡和嗜中性粒细胞浸润,已被归因于增加心脏和全身肿瘤坏死因子 α、il - 1和ICAM-1表达式( 56, 57]。当肾脏缺血时间减少,心肌il - 1和ICAM表达式,以及肌细胞坏死,减少相应的( 56]。

缺血性阿基对中枢神经系统(CNS)明显临床精神状态改变时发展。值得注意的是,肾脏替代治疗未能完全纠正这种中枢神经系统表现的肾功能衰竭( 58]。尿毒症毒素当然有助于许多脑病的症状;然而,细胞和可溶性炎症介质也受到牵连。临床前数据确定增加KC, g - csf和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)在大脑皮层和海马的大脑,这可能为招募中性粒细胞神经元损伤的网站( 59]。这可能导致局部神经元增产或血脑屏障的改变;进一步的研究需要描绘源。细胞介导炎性反应也被确认激活的小胶质细胞(脑巨噬细胞)在缺血性阿基( 59]。

缺血性阿基也与氧化应激、炎症、细胞凋亡,肝细胞和组织损伤。肝星状细胞(hsc)调节白细胞贩运和趋化因子的分泌,如引发和相声肝星状细胞之间可能发生通过c-Jun n端激酶途径( 60]。氧化应激在缺血性阿基引起肝丙二醛,脂质过氧化作用的指数,增加总谷胱甘肽,一种抗氧化剂,减少 61年]。促炎细胞因子肿瘤坏死因子 α表达和肝细胞凋亡也很明显在缺血性阿基( 61年]。

先前的研究人员和临床医生标记肠道的财政部的“马达”,因为它能够放大系统性众位响应环境的冲击和肠道灌注不足( 62年- - - - - - 64年]。这些机制包括肠道通透性增加,主机之间的相互作用和细菌病原体,毒素传播到遥远的器官通过淋巴系统( 63年, 65年)和缺血性阿基期间可能会扮演一个角色。临床研究早就证明了结肠和直肠的分泌增加钾的反应阿基( 66年),和最近的文学channel-inducing因素有关,钾通道监管机构发现肾脏和结肠癌、缺血性阿基( 67年, 68年]。这可能提供解释为什么血钾过高并不普遍发生在阿基。肠道的作用在应对器官相声缺血性阿基仍然是一个迷人的未来调查的主题。

 4所示。结论

阿基在住院病人常见的并发症,严重影响MOF的设置。缺血性阿基发起一连串的促炎的途径,并通过可溶性介质的释放和激活宿主先天和适应性免疫系统,促进器官相声和远程器官损伤。作为我们的理解在调节器官缺血后肾脏的角色相声继续发展,进一步远程实验室调查机关应对这种毁灭性的损伤可能揭示未来潜在的治疗靶点。

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