CKD 3-5期的磷酸盐代谢:饮食和药物控制

摘要

与透析患者（CKD 5D期）的可用信息相比，慢性肾脏病（CKD）透析前阶段的流行病学和钙磷代谢的适当治疗数据非常有限。当GFR降至30以下时，钙和磷酸盐水平的明显紊乱开始变得明显 在一些（但不是所有）患者中为mL/min。然而，在分析前CKD阶段，高磷血症可能是一个重要的发病率和死亡率风险预测因子。RIND研究评估了偶发性血液透析患者的冠状动脉钙化进展，间接证明CKD患者在透析阶段之前开始出现血管钙化过程，这可能与钙和磷稳态的早期和不可见的紊乱密切相关。对钙和磷酸盐处理的病理生理学的新见解，如FGF23和其他磷素的发现，表明有必要对磷酸盐平衡进行更复杂的评估，可能包括测量磷酸盐排泄分数和磷脂酸水平，以便适当评估肾脏疾病早期的代谢紊乱。因此，可能必须为处于CKD 3-5期的患者制定早期和预防性治疗方法，以阻止CKD-MBD的进展。

1.介绍

磷酸盐的可用性对许多正常的身体生理功能，包括骨骼发育、细胞膜完整性(磷脂含量)和能量转移(线粒体代谢)至关重要。因此，在正常人群中，正常的磷酸盐稳态维持在0.8到1.45 mmol/L之间。在这条线上，在大多数情况下，含高磷酸盐的膳食并不会急剧提高血清磷酸盐水平，因为磷化尿可能会因尚未确定的机制而加重[1].此外，血清磷酸盐水平表现出与摄入不平行的昼夜节律（磷酸盐峰值出现在清晨）[2].在健康情况下，肾脏排泄约三分之二的每日膳食磷酸盐负荷，即使CKD患者的肾功能恶化，该排泄率仍保持相对良好[3.］．急性的“非生理的”口服磷酸盐摄入可能是由所谓的磷脂或过滤负荷的适应性控制的[3.，4］．为了避免高磷血症的发生，身体似乎激活了一些有效的系统。

2.CKD患者高磷血症的流行病学研究

Kestenbaum和他的同事首次发表了一项大型观察性研究的数据，该研究在CKD队列中研究了血清磷酸盐水平与预后之间的关系[5］．超过6000名CKD患者可以进行横断面分析，其中3490人在过去18个月进行了血清磷酸盐测量。主要结果是，在GFR达到30 mL/min之前，血清磷酸盐水平处于正常范围;只有从那时起，平均磷酸盐水平开始上升，超出了正常范围的上限，并开始与GFR呈负相关，而目前尚不清楚在CKD中，血清磷酸盐水平何时倾向于“在”正常范围内上升[6］．在Kestenbaum的研究中，血清磷酸盐水平高于3.5 mg/dL已经与死亡率显著相关。此外，随着血清磷酸盐水平每增加0.5 mg/dL，死亡风险逐步增加。在一项前瞻性的，基于社区的，非介入性的前瞻性队列研究(SEEK研究，(CKD患者)，Levin和他的同事在“可见”高磷酸盐血症的发生率方面能够证明类似的发现——在CKD 4期受试者中，磷酸盐血清水平明显上升[7］．因此，这两项研究都支持这样一种假设，即高磷血症可能只是先前磷酸盐平衡失调的最终指标(冰山一角)。

3.CKD中的磷酸盐稳态

据估计，健康人士每日摄取的磷酸盐中，高达80%(20毫克/公斤体重)由肠道吸收，并循环进入“细胞外磷酸盐池”[3.］．如果骨代谢在生理上达到平衡，那么在这个虚拟水池和骨骼之间每天会交换3毫克/公斤的磷酸盐。每日摄入的磷酸盐有三分之二通过健康的肾脏排出，另外三分之一通过粪便排出，形成中性磷酸盐平衡。肾脏疾病干扰排泄磷酸盐负荷的能力;然而，直到CKD晚期，排泄仍然保持惊人的稳定。

CKD中高磷发作延迟的事实可能是基于FGF23和PTH的反调节作用[8- - - - - -11］．当这两种激素水平升高时，就会导致磷化尿，并在CKD第3期就明显受到刺激，这与维生素D状态和膳食磷酸盐摄入有关。在动物模型和人类研究中，研究表明血清FGF23水平的增加与肾脏相对磷酸盐排泄的增加平行，抵消了磷酸盐滞留和随后的高磷血症的增加[8- - - - - -11]目前认为，正磷酸盐平衡触发骨细胞“磷酸盐传感器”向FGF23释放信号。在这种情况下，还不清楚磷酸盐本身是否是循环信使，或者例如肠磷脂酸是否可以作为FGF23诱导剂[3.］．此外，FGF23和甲状旁腺激素的分泌可能相互关联。FGF23能有效抑制骨化三醇的合成，从而拮抗一种重要的甲状旁腺激素抑制机制[9，10］．因此，机体采用两种不同的激素系统来保护机体免受磷酸盐积累的影响，即高磷血症。也有数据表明PTH和FGF23的分泌直接相关，也就是说，FGF23通过刺激甲状旁腺的二聚体klotho/ fgf受体抑制PTH的释放[12]PTH可能反过来抑制骨细胞释放FGF23[12］．

考虑到这一点，问题就出现了:急性饮食磷酸盐摄入如何影响CKD中的磷酸盐、FGF23和PTH调节?Isakova等人研究了一组CKD患者(GFR 20-45 ml/min)与摄入磷酸盐含量为500 mg磷酸盐的膳食的健康个体[1].在摄入后4小时内，他们发现两组的血清磷酸盐水平均未增加，但健康对照组的磷酸盐排泄分数迅速增加，而CKD队列的尿液排泄基线水平已经是对照组的两倍，且无进一步增加的显著趋势。这种磷尿反应并不伴有FGF23或PTH水平的增加，而在基线检查时，CKD组与健康对照组相比，这两个参数也已显著升高。这项研究有一些局限性，包括没有提供干预的确切时间。然而，这种反应排除了FGF23作为调节磷酸盐排泄的主要“急性期”磷脂酸，但FGF23可能作为“记忆激素”和正磷酸盐平衡的长期调节器发挥作用。这种行为可能与糖尿病控制的标志蛋白HbA1C更具可比性，FGF23不仅具有额外的特性，而且还作用于磷酸盐控制。因此，这些见解表明，磷酸盐平衡还存在其他急性调节因素，这些因素在未来仍有待确定。

4.透析前CKD中磷酸盐潴留的治疗:饮食

旨在降低磷酸盐(即血清水平和磷酸盐负荷)的治疗方法包括通过饮食修饰减少磷酸盐的口服摄入，以及使用磷酸盐结合剂减少肠道吸收。在设计限磷饮食时，应避免同时出现蛋白质营养不良。在这种情况下，有一些研究支持至少适度的磷酸盐限制在大多数个体中是良好的耐受性。在CKD 3-5期(包括CKD 5D期)患者的治疗中，限制磷酸盐饮食与口服磷酸盐结合剂的使用已得到广泛应用。最近在更大的透析患者队列中进行的流行病学研究明确表明饮食磷酸盐限制与生存益处之间的关联[13，14］．

有两项前瞻性研究专门评估限制磷酸盐饮食对CKD患者的影响。Zeller等人在一项针对35例伴有相关肾病的I型糖尿病患者的研究中发现，饮食蛋白质加磷酸盐摄入的限制具有良好的耐受性，并将营养参数维持在令人满意的范围内[15]在此，发现与接受对照饮食的受试者相比，蛋白质/磷酸盐限制组的尿磷酸盐排泄量显著减少。本次调查中未对其他CKD MBD相关参数进行评估。拉法格·普鲁斯特及其同事在另一项研究中报告说，该研究采用了非常严格的低蛋白、低磷饮食（补充必需氨基酸及其酮类），经过五年的随访，10名患者的骨形成率正常或较高，其余6名患者的骨形成率较低，没有观察到任何参与者的低蛋白相关营养不良[16］．

目前，一种关于磷酸盐限制的新观点是基于自然产生的磷酸盐和食品中的磷酸盐补充剂之间可能存在显著差异的考虑而形成的[17- - - - - -19］．天然磷酸盐主要以有机酯或植酸酯(六磷酸肌酸酯)的形式存在于食品中，这种结合的磷酸盐最多只能被吸收40-60% [20.- - - - - -22］．相比之下，含磷酸盐的食品添加剂包括多磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐、磷酸钾、磷酸钙等，而这种“游离”的磷酸盐很容易被吸收[19］．最近，从“慢性肾功能不全队列”(CRIC)队列的纵向观察中可以明显看出，当最低收入分位数与最高收入分位数比较时，轻度至中度肾功能不全患者发生高磷血症(> 4,6 mg/dL)的风险增加了2.5 - 2.7倍。尽管摄入的磷酸盐量相同(1,156毫克/塔格与1,190毫克/塔格)[23］．这种差异只能用“磷酸盐质量”的差异来解释，低收入群体摄入的所谓“快餐”(富含磷酸盐添加剂)更多。

5.透析前CKD中磷酸盐滞留的治疗:磷酸盐结合剂

当高磷血症变得明显时，磷酸盐结合剂可以实际应用于透析前患者，但是，开始治疗的阈值有很大的差异，而且大多取决于医生个人的偏好。2009年KDIGO指南(表1)建议将3-5期CKD患者的血清磷酸盐水平维持在正常范围[24，但轻度高磷血症在透析前患者中仍被认为是一个认识不足和低估的现象。在透析前阶段，含钙结合剂作为磷酸盐结合剂治疗的一线选择可能在全球范围内发挥主要作用，因为它们相对便宜，而且这些患者的钙血清水平往往低于或甚至低于正常范围。

由于许多CKD患者的矿物质密度很低，所以也有一个问题，无论如何都必须避免负的钙平衡，但无害甚至有益的钙摄入量是可以允许的，目前还没有答案。然而，我们也很清楚，增加钙暴露，或正净钙平衡，可能使CKD患者易患心血管钙化的风险[25，26］．

值得注意的是，在许多欧洲国家，除了碳酸钙外，磷酸盐黏合剂治疗通常是在这些CKD阶段的适应症外使用，直到最近才被大多数权威机构所接受。然而，在2009年，sevelamer carbonate被EMA批准用于在欧洲治疗磷酸盐血清水平高于1.78 mmol/L且未进行透析的CKD患者。几个月后，同样的标签也被批准用于碳酸镧。

关于磷酸盐粘合剂在透析前患者中的应用，目前只有很少的出版物可用。由于磷化尿的减少可能会减弱循环中磷酸盐水平的变化，因此降低磷酸盐的效果并不明显，这一事实进一步阻碍了这些研究。

最近，在北欧和澳大利亚的19个肾病中心进行了一项单组研究，并在研究后洗脱期对碳酸司维拉默用于透析前CKD患者的疗效进行了检查[27］．研究人员最初筛查了129名患者，其中41人完成了研究。招募受到筛选失败的严重影响，因为根据研究方案的权威要求，磷酸盐血清水平的临界值设定得非常高(5.5 mg/dL)，这也导致了CKD 5期患者的高纳入率。碳酸西维拉姆通过降低血清磷水平1.0 mg / dL ()进行为期八周的观察。70%的4期CKD患者达到正常的血清水平2.7-4.6 mg/dL。血清碳酸氢钠浓度从毫克当量/ L毫克当量/ L ()，考虑到CKD 4-5期患者代谢性酸中毒的高患病率，这可能具有临床意义。在研究结束时，剂量滴定后的平均处方剂量为7.8 g/天碳酸司维拉默。

碳酸镧最近也在CKD 3期和4期患者的II期试验中进行了研究[28］．121例高磷患者分别以2:1的方式随机分配到镧或安慰剂组。44.6%的接受镧治疗的患者达到了正常磷酸盐血症，而安慰剂组为26.5%，安全性和耐受性严格处于可比水平。8周后碳酸镧的平均剂量为2,645±97 mg/d。

RIND研究为透析前阶段磷酸结合剂治疗的临床潜力提供了一些更间接的见解[25］．本研究被设计为一项前瞻性试验，观察使用盐酸西维勒或醋酸钙治疗的血液透析患者的冠状动脉钙化进展情况。一个中心观察是，即使没有钙化的患者在透析治疗的前18个月没有出现阳性反应，“进展者”(大约60%的队列)在透析治疗开始前都出现了钙化。因此，针对心血管钙化的预防策略，如降低磷酸盐的方法，必须在CKD过程的早期开始。

目前，只有一项前瞻性临床研究探讨了磷酸盐结合剂在CKD患者中的生物学效应[29］．Russo和他的同事研究了90例初次使用磷酸盐结合剂的患者，这些患者处于透析前CKD 3-5期，他们的冠状动脉钙化进展情况。患者被随机分为两组(每组30例)，一组是单纯低磷饮食，另一组是低磷饮食与固定剂量碳酸钙(2 g/天)或西维拉默(1.6 g/天)联合。在接受饮食和饮食结合碳酸钙的受试者中，最终的基于多层螺旋ct的冠状动脉钙化评分高于初始评分，而饮食加seveler治疗组未观察到进展。接受饮食治疗的患者尿中绝对磷酸盐排泄量较高，而接受磷酸盐结合剂治疗的患者尿中绝对磷酸盐排泄量较基线水平低。遗憾的是，该研究无法获得FGF23血清水平。

6.分析前CKD阶段磷酸盐管理的新概念

CKD透析前阶段磷酸盐管理的关键问题之一是血清磷酸盐水平不能适当反映磷酸盐潴留。因为磷酸盐的滞留会立即受到诸如FGF23、甲状旁腺激素和其他可能因素的反调节，这些参数的综合测量可能需要在诊断算法中找到它们的方法，以及对尿液中磷酸盐排泄的估计。Nagano等人最近在尿毒症大鼠模型中证实，七聚体与磷酸结合剂量依赖性地降低了FGF23和PTH的血清浓度[30.]在这方面，开展了两项临床试验研究，调查磷酸盐粘合剂处理对磷酸盐滞留替代参数的影响。Isakova等人研究了16名正常血压型CKD 3期和4名患者服用碳酸镧或安慰剂，以及750%安慰剂 毫克还是1500 mg磷酸盐日粮，2×2析因设计[31］．检测FGF23、甲状旁腺激素、血清钙和磷酸盐水平以及磷酸盐排泄。虽然高磷酸盐饲料和镧处理导致磷酸盐排泄减少，但对FGF23和PTH水平没有观察到影响。然而，高磷酸盐饮食导致FGF23水平显著升高。Block及其同事在>200名正常磷血症CKD患者(eGFR 20-45 ml/min)中开展了一项类似但规模更大的试点研究，使用三种不同的磷酸盐结合剂(碳酸镧、碳酸斯维拉默、醋酸钙)和匹配的安慰剂[32］．随访时间为9个月，相关参数包括FGF23、PTH、钙和磷酸盐的血清浓度，以及动脉硬度(脉搏波速度)和冠状动脉乳化剂评分(多层螺旋CT)的变化。相关数据预计将于2011年秋季公布。

“看不见的”磷酸盐滞留可能是继发性甲状旁腺功能亢进发展中最早和最重要的事件，这一生物学上似是而非的假设已经在概念论文中被提出[33］．本文提出了“以磷为中心”(与“以维生素d为中心”相反)的观点，其结果是，透析前患者的初始治疗方法必须以限制磷酸盐摄入和吸收为目标。这一观点最近得到了Evenepoel等人的支持，他们证明，透析前CKD患者的尿磷酸盐排泄确实在FGF23和PTH分别升高的个体中最高，并且FGF23和磷酸盐升高以及25- oh -维生素D降低与骨化三醇水平降低独立相关[34]然而，需要确定和更好地理解的是，在根据这一新概念做出治疗决定之前，继发性甲状旁腺功能亢进（和FGF23升高）是否是一种有利的、适应性的或不利的、不适应的机制，或在何种程度上是这种机制。此外，年龄、klotho表达和潜在的klotho抵抗（尿毒症）可能会影响磷酸盐调节向失调的转变[3.，9，10，12］．

7.结论

关于透析前CKD阶段紊乱的磷酸盐稳态的评估和影响，还需要了解很多。有限的数据表明，即使血清水平没有超出正常范围，磷酸盐滞留在这些阶段也可能造成伤害。与仅仅等待高磷血症发生相比，血清磷酸盐、部分磷酸盐排泄和FGF23的综合测量可能成为一种完整和改进的治疗决策方法。然而，在评估降磷策略对临床有意义的硬终点的影响的前瞻性临床试验方面，仍有巨大的差距。此外，由于正磷酸盐平衡可能已经向心血管钙化和损害的平衡倾斜，我们也需要关于治疗对心血管替代参数影响的信息。幸运的是，有一些倡议正在进行中，试图至少部分地填补这些知识空白。

工具书类

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