使用非磷酸钙结合剂控制血管钙化和预后的影响:CKD患者的临床试验综述

摘要

血管钙化对慢性肾脏疾病和矿物质骨病(CKD-MBD)患者的发病率和死亡率有很大影响。CKD的晚期(3-4期)，特别是透析患者(CKD5D)的效果更明显。近年来，尽管CKD-MBD相关的非骨钙化作用不明显，但许多治疗方案已成功用于继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的治疗。除了使用维生素D和类似物外，最近还采用了拟钙药物治疗。本文旨在分析比较和有效性研究，特别是评估非钙磷酸盐结合剂对发病率和死亡率的影响。此外，钙和磷酸盐沿血管壁沉积的作用机制将被研究，无论其在降低CKD(主要是在疾病的更晚期)中观察到的典型磷酸盐水平方面的具体贡献是什么。因此，这篇论文的目的是评估哪些磷酸盐粘合剂具有上述作用的特点，以及这些表现的机制。

1.介绍

在过去的10年里，越来越明显的是，慢性肾脏疾病矿物质和骨骼疾病(CKD- mbd)与骨骼外表现有关，特别是在CKD晚期患者的心血管钙化。我们观察到以下表现:主动脉、颈动脉和冠状动脉钙化，导致弹性、直径、顺应性和扩张性降低。本病不仅局限于中心血管，而且累及髂股轴和四肢所有动脉，对患者的生活质量、发病率和死亡率影响很大[1- - - - - -3.]与患者发病率和死亡率相关的另一个因素是心脏瓣膜内皮细胞钙化的表现，尤其是二尖瓣和主动脉瓣[4]．Raggi使用了先进的技术，如电子束计算机断层扫描(EBCT)，特别是评估冠状动脉受累情况，为研究血管内钙沉积施加的压力提供了基本的推动力[5]．高磷血症是慢性肾脏病和骨病(CKD-MBD)的主要特征之一。过量磷是晚期CKD患者心血管发病率和死亡率的独立危险因素。可用于治疗高磷血症的方法是严格控制膳食磷摄入量[6]、使用磷酸盐粘合剂[7]，并选择高效透析作为高通量方法学优化磷输出[8- - - - - -10]．磷酸盐结合剂用于它们的结合作用，以减少胃肠道腔对磷的吸收。

磷酸钙粘合剂，如碳酸钙或醋酸盐，至今仍广泛使用。非骨钙化，特别是血管钙化的发病和进展风险增加的证据，已促使肾病学家谨慎使用，尽管与新型非钙相比，其成本明显更低。有时过量使用含钙磷酸盐结合剂似乎被广泛接受的概念，以及在未来CKD5D阶段的患者应接受治疗，使透析钙浓度恢复到1.5 mmol/L以下的概念[11]．后者对于接受腹膜透析的患者特别重要，他们暴露于肿块的转移，因此持久，有害的阳性钙平衡。

简要提及梅森和舍普勒最近的评论中引用的一些文献参考[12，作者强调，9项研究中有7项报道了在使用含钙磷酸盐结合剂的患者中，根据冠状动脉钙化评分和主动脉钙化评分，血管钙化显著增加。在过去的一年里，治疗目标发生了变化;确实，CKD-MBD可能以SHPT为特征，因此，在存在低腺胺骨疾病的情况下，无论是在发生透析患者、流行的老年人或透析年龄超过2岁的患者中，使用钙基磷酸盐结合剂会增加风险[13]．这种异常的矿物质代谢目前是一个主要的治疗挑战，主要集中在血管钙化问题，甚至在CKD的早期阶段[14]最近的证据表明，与钙基磷酸盐粘合剂相比，非钙基磷酸盐粘合剂，如盐酸塞维莱姆、碳酸塞维莱姆和碳酸镧，可能会减轻心血管钙化。此外，如下文所述，这些药物具有多种额外的多效性作用，包括对脂质代谢和全身炎症反应的作用。

本综述的目的不是说明钙基粘合剂和其他药物（包括拟钙剂）产生的具体作用，而是关注非磷酸钙粘合剂的直接和间接作用机制。在这样做的过程中，重点将几乎完全放在最近进行的研究上，而不是参考了发病率和死亡率，这超出了本文的范围。

2.磷酸盐及其对血管钙化的作用

最近发布的KDIGO指南以及之前的KDOQI版本强调了从CKD早期开始将磷酸盐水平维持在正常范围内的重要性。这一建议是基于血磷酸盐水平升高诱导甲状旁腺细胞增殖和SHPT的作用[15]，导致住院人数和死亡率、骨折和血管钙化的增加。高磷血症与CKD 5D期预后差和死亡率以及正常血清磷水平高有关;CKD患者直到第三阶段都有同样的问题。CKD 4-5D期患者的血清磷水平通常与CKD- mbd的发展有关，包括SHPT、血清骨化三醇水平降低、骨重塑异常和软组织钙化。基于实验室的实验数据表明，高磷血症可能直接导致或加剧CKD-MBD的其他方面，特别是动脉钙化。-甘油磷酸，一种磷酸盐供体和尿毒症血清诱导牛血管平滑肌(BVSM)细胞钙化和骨桥蛋白表达[16]．体外实验已经证明，磷酸盐如何直接作用于培养的血管细胞，产生骨软骨表型转化，相关的收缩性丧失，细胞外基质矿化，通过钠依赖的磷酸盐共转运，特异性骨标志物的表达，及基质蛋白钙化[17];微炎症状态会导致这种机制的恶化[18]．还应注意血管钙化的特征是钙的沉积^2＋和无机磷酸盐(P_我)以羟基磷灰石（HA）晶体的形式存在于血管的内侧或新生内膜层中。这可能涉及在血管平滑肌细胞（VSMC）中诱导基因表达的骨软骨形成程序[19]．尿毒症血清诱导的骨桥蛋白在BVSMC中的表达部分是通过碱性磷酸酶活性和Na/Pi共转运体依赖机制介导的。冠状动脉、降主动脉和二尖瓣环之间的关联与其他危险因素无关，在MESA(动脉粥样硬化多民族研究)中已经证实了CKD中期的相关性[20.]最近，Sage等人发现尿毒症高磷血症引起的血管钙化与成骨基因的血管细胞表达有关，包括骨形态发生蛋白（BMP-）2和骨桥蛋白（OPN）.体外高无机磷酸盐水平刺激平滑肌细胞的成骨转化；然而，其机制尚不清楚。我们发现，高磷酸盐培养基增加了培养的小鼠平滑肌细胞中BMP-2和OPN的表达。但是，这种作用在矿化抑制的存在下消失这些发现促使人们进一步研究焦磷酸盐治疗慢性肾病患者血管钙化的潜力[21]．

3.方法应用文献综述

分析了237篇已发表的描述CKD高磷血症和血管钙化之间相关性的论文。随后，选择了与共9个随机试验或具有有效研究设计的论文。所有的研究都聚焦于使用非钙磷酸盐结合物作为一种治疗选择，旨在减少879例患者的非骨和普遍的血管钙化。所考虑的试验列于表中1和2．

4.讨论

尽管缺乏来自随机对照试验（RCT）的证据证明降低磷水平会影响临床结果，但使用磷酸盐粘合剂降低伴有高磷血症的CKD患者的磷水平可能是合理的。限制饮食中磷酸盐的摄入或增加透析的频率或持续时间并不足以降低磷水平。因此，患者依从性不仅在限制磷的饮食摄入方面至关重要，而且在遵守磷酸盐粘合剂给药的规定方案方面也至关重要，这通常与患者需要服用的药片数量和规定产品的胃耐受程度有关。

没有足够的证据表明任何特定的磷酸盐粘合剂显著影响患者水平的结果。因此，磷酸盐粘结剂的选择应根据具体情况而定。此外，越来越多的人认为降低磷酸盐水平是减少非骨钙化，特别是心脏和/或血管钙化的强制性措施，这些钙化对CKD不同阶段患者的死亡率有显著影响。

大规模的流行病学研究一直表明，高磷血症作为CKD 5期透析患者死亡率预测指标的重要性。实验数据表明，磷与CKD-MBD的几种成分之间存在直接的因果关系，特别是SHTP骨异常和骨化三醇缺乏。还提到了在接受透析的患者中维生素K缺乏所产生的负面干扰，这可能会促进血管钙化的发生，特别是在服用双香豆醇的患者中[22]．

在本论文中，我们将主要关注血管钙化以及如何使用磷酸盐粘合剂进行个性化治疗，以减少血管壁上钙化的存在。建立最佳钙水平，如果与高磷血症相关，可能会导致广泛的非骨钙化区域阳离子是最重要的。目前可用的非磷酸钙粘合剂有氢氧化铝、柠檬酸铁、碳酸镁、盐酸塞维莱姆和碳酸塞维莱姆以及碳酸镧。由于缺乏能够证明ng氢氧化铝的有利作用（不建议长期使用），碳酸镁和柠檬酸铁对血管钙化的影响。此外，对使用烟酸和烟酰胺的透析人群进行的研究表明，随着钙磷产品的降低，磷酸盐显著减少。然而，迄今为止，还没有公开发表的报告或试验证明f这种磷酸盐粘合剂对血管钙化有抑制作用。

5.来自CKD 5D期的塞维拉尔:与钙基磷酸盐粘合剂的效果和比较

正如多篇出版物所报道的，许多试验将盐酸西维拉默与钙基结合剂进行了比较，并使用计算机断层成像技术评估了磷酸盐结合剂治疗对动脉钙化的影响。在随后的两篇论文中，第一篇报道了200名患者在一年内随机接受醋酸钙或塞弗拉默治疗以纠正高磷血症，第二篇报道了108名血液透析患者同样随机接受醋酸钙或塞弗拉默治疗并随访一年，Chertow论证了钙治疗如何导致序次EBCT确定的渐进性冠状动脉和主动脉钙化，而使用非含钙粘合剂sevelamer则没有类似的效果[23，24]．一篇进一步的论文研究了这两种口服磷酸盐结合剂对132名血液透析患者瓣膜钙化的影响，结论是经过一年的观察期后，sevelamer检查了近50%患者的血管和瓣膜钙化的进展[25]．

另一份报告表明,患者随机接受钙盐,与那些随机sevelamer HCl相比,经历了大小梁(但不是皮质)骨质疏松的基础上改变胸骨密度(BMD) 132年的一个子集EBCT扫描病人所必要的成像是可用的(26]．

最近的论文对使用钙的磷酸钙粘合剂在治疗高渗血症和血管钙化中的有效危害的疑问表达了一些疑问，这不可避免地导致了Sevelamer使用的增加[27]．一项有趣的研究[28]检查较小组109例事件高清患者（透析，64例糖尿病患者，64名糖尿病患者和45名非糖尿病患者）的临床结果，随后随访患者18个月的患者。患者接受基线，六个，12和18个月EBCT扫描。该研究发现，使用钙的磷酸盐粘合剂的糖尿病患者经历了比使用Sevelamer的冠状动脉钙化更快速和更严重的进展。

使用钙基结合剂治疗的糖尿病患者的冠状动脉钙化评分(CACS)进展明显高于单独使用钙基结合剂治疗的患者(中位增加177 vs . 27;）.在随访期间，接受钙基结合剂治疗的糖尿病患者血清iPTH值< 16pmol /L的可能性明显高于接受sevamer治疗的糖尿病患者(33% vs 6%)。）的平均iPth级（与pmol / L;）.无论如何，没有关于死亡，骨折或离陆素切除率的心血管事件的数据，从而可以从这些研究中获得任何数据，这使得不可能得出结论使用Sevelamer HCl而不是在这种结果上的钙基磷酸盐粘合剂的影响。此外，没有研究碳酸盐镧或实际上任何其他磷酸盐粘合剂（包括钙和铝基化合物）对患者水平结果的影响。

这些研究中规模最大的是透析临床结果再访研究(DCOR)， [29]随机化2103普遍的CKD阶段5d患者至eVelamer HCl或钙基磷酸盐粘合剂（70％乙酸钙或30％碳酸钙）。该试验旨在评估全部导致死亡率;由于Sevelamer-HCl ARM中的不良事件（AES）停止的患者（8与5％），但没有全面地报告事件和事件率的类型。该研究延长，因为对照组的死亡率低于预期。只有1068名患者完成了该研究，当与钙治疗患者（每100例患者年龄为16.1患者）时，所有原因或造成特异性死亡率没有差异。根据案例报告表格的数据，还没有心血管死亡率和住院的差异。可能的偏见从有限（90天）的停止患者的后续跟踪，以及缺乏基线生化参数和AES的文件。

DCOR研究的二次分析[30.]的总死亡率(主要结局)、特定原因死亡率、发病率或首次或特定原因住院治疗(次要结局)报告，由于使用钙基磷酸盐结合剂治疗的患者存在严重的动脉粥样硬化心血管钙化，该研究未能达到良好的平衡。本研究显示盐酸西维拉默对多种全因住院治疗的次要结局和住院天数有有益的影响。此外，根据管理数据确定的心血管疾病住院病例也没有不同，没有支持该研究的假设，即盐酸西维拉默降低心血管疾病(CVD)发病率。彼得等人使用索赔数据的分析描述了一个在小团队中住院率较高的患者比这短时间的随访报道苏琪et al .,由于这样的事实,分母为住院率不包括在医院度过的日子。因此，尽管两种分析都显示了降低住院率的趋势，但在Peter等人的分析中，分配到不同结合剂的患者之间的差异具有统计学意义，这一事实并不被认为是稳健的。

在CARE 2研究中[31]，来自美国的慢性HD患者随机接受醋酸钙或盐酸塞维莱默治疗。两组中有287名患者接受阿托伐他汀治疗，以实现70%的低密度脂蛋白胆固醇目标 毫克/分升（1.81 mmol/L）。该研究旨在评估非劣性，在随机化后6个月和12个月使用EBCT评估CAC。1年前，sevelamer组30%的患者和醋酸钙组43%的患者退出。尽管达到了可比的血清胆固醇水平，但在比较两个治疗组（醋酸钙组和盐酸塞维莱默组）时，动脉钙化的进展没有差异。，）.本研究的不足之处在于在被调查的患者中存在大量已经存在的钙化。

Barreto等人进行的一项前瞻性研究[32]， 101名血液透析患者随机接受每种磷酸盐结合剂，并在入组时和12个月时接受多层冠状动脉和骨活检，以比较醋酸钙和西维拉默对冠状动脉钙化(CAC)和骨组织学的影响;在CAC进展或骨重塑变化方面，钙组和七聚体组之间没有差异;然而，由于样本量小，透析液钙浓度低(1.25 mmol/L)，以及氢氧化铝的使用不受限制，可能影响血管钙化的进展，本研究受到阻碍。最近对2873例患者进行的荟萃分析也得出了类似的结论[33]．Raggi等人最近发表的一篇论文[34]由于血管钙化、骨生理学的改善以及血液透析患者死亡率的潜在积极趋势，十年的观察期为使用sevelamer提供了令人鼓舞的结果[35]研究了45名接受sevelamer治疗的血液透析患者和130名未经治疗的受试者；接受sevelamer治疗的患者颈动脉内膜中层厚度显著降低，低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低。

有关CKD透析前阶段的文献报道很少。发表的论文相对较少，包括一项意大利的研究，涉及90例未接受透析的3-5期CKD结合剂的意大利患者。Russo等人[36将患者随机分为单独低磷酸盐饮食组、低磷酸盐饮食联合固定剂量碳酸钙(2 g/d)组、低磷酸盐饮食联合盐酸西维拉默(1600 mg/d)组，随访2年。冠状动脉钙化(CAC)是研究的主要终点;在84名完成研究的患者中，仅接受饮食治疗的患者的最终CAC评分高于初始评分()或与碳酸钙()，而饮食加seveller - hcl处理组没有钙化进展。

6.作用机制

非钙磷酸盐结合剂发挥作用、延缓血管钙化进展的机制尚不清楚，有待进一步研究。然而，RIND研究评估了突发血液透析患者冠状动脉钙化的进展，表明大多数患者的血管钙化过程出现在透析前阶段，这可能与紊乱的钙和磷酸盐稳态有关。对钙和磷酸盐处理的病理生理学的新见解，特别是磷酸化素FGF23的发现，表明有必要对磷酸盐平衡进行更复杂的评估。该评估应包括测定部分磷酸盐排泄和磷素水平，以客观判断和有效纠正磷酸盐超载[37]．

新的标记物，如FGF-23，已经被确定为CKD中血管钙化和心血管疾病的诱导物。因此，使用无钙磷酸盐结合剂可通过降低血清磷酸盐和FGF-23水平来降低心血管疾病的风险[38]．最近的发现提供了非钙磷酸盐结合物直接作用于血管钙化的证据。迄今为止公布的数据使用non-calcium磷酸盐粘结剂如sevelamer和碳酸镧建议这些药物的管理从CKD的初始阶段与磷的摄入量,以防止增加FGF-23和行动之后产生的血管钙化(39，40]．

鉴于发表了大量关于sevelamer在阻止血管钙化进展方面的潜在作用的报告，这种粘合剂应单独处理[41- - - - - -45];因此，已证实塞维拉尔能够降低高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和同型半胱氨酸的平均水平。此外，在主动脉粥样硬化斑块中炎性应激的硝基酪氨酸标记物表达的减少和斑块的稳定，CRP的减少，以及几种尿毒症毒素的胃肠道吸收的减少也有报道[46]．除了在FGF23中产生的效果外，已经发现Sevelamer对患有血管保护作用的水平降低血清胎儿的效果是相当大的兴趣。47]．

一种碳酸形式的sevelamer在控制高磷血症方面具有类似的功效，且不会像HCl制剂那样恶化代谢性酸中毒，最近已进入市场[48，49]．目前，还没有关于碳酸司维拉默作用的对照试验的结论性数据。然而，似乎可行的是，该产品在治疗CKD各阶段患者的血管钙化方面可能具有类似的疗效[50].最近已开展试验，以证明碳酸镧对心肌功能、血管弹性和钙化的潜在积极影响[51]．

7.碳酸镧

碳酸镧对血管钙化的积极作用已经被假设[52];尽管迄今为止这方面发表的论文相对较少，但有迹象表明碳酸镧对血管钙化的进展具有积极作用。最近的一篇论文[53]报道了一项初步随机对照试验的结果，该试验旨在确定碳酸镧(LC)对血管钙化(VC)的影响。45例HD患者随机分为LC组和碳酸钙组。18个月后主动脉VC改变的主要结果包括股浅动脉(SFA) VC、腰椎骨密度(BMD)和血清矿物质代谢指标。基线时，进行6个月的计算机断层扫描以测量VC和BMD。在18个月时采用随机线性回归模型评估差异。结果．30名患者完成了研究;的确，样本量小和随访丢失是本研究的主要局限性之一。在18个月以上的HD患者中，碳酸镧与碳酸钙相比，与主动脉钙化进展减少有关。

8.碳酸镁

为了深入起见，本文对非钙磷酸盐粘结剂的作用进行了总结，并简要分析了碳酸镁和另一种很少使用的非钙粘结剂。事实上，镁水平和血管钙化程度之间的负相关在许多年前就已经被证明(1974年至2004年的研究)，一项评估腹膜透析的研究和三项对血液透析患者进行的研究都证明了这一点;Wei等人在2006年的一篇综述中对后几项试验进行了充分分析[54]．观察数据表明，透析患者的镁水平可能预防血管钙化，体外镁可以防止羟基磷灰石晶体生长。然而，镁对血管钙化和骨矿物密度的影响尚未进行前瞻性地研究。在初步研究中，Spiegel [55]假设碳酸镁能够阻断血管钙化的进展;在最近的一项开放标签试点研究中，同一作者研究了7名慢性血液透析患者，以评估镁基磷酸盐粘结剂对冠状动脉钙化(CAC)评分和椎体骨密度的影响[56]．以碳酸镁/碳酸钙作为主要磷酸盐粘合剂治疗18个月，在基线、6个月、12个月和18个月测量CAC和V-BMD的变化。电子束计算机断层扫描结果显示，CAC绝对值有微小且无统计学意义的增加，中位数百分比变化无显著变化，V-BMD有微小且无统计学意义的变化。

综上所述，大量文献报道建议密切监测血清磷酸盐水平，同时也不能忽视一些重要的方面，如减少血管钙化的发生和进展，这对CKD患者在各个阶段的发病率和死亡率都有显著影响。其趋势是通过透析和非钙磷酸盐结合剂来减少钙摄入量，这些结合剂已被证明在控制高磷血症方面有效，但其药理特征也能够直接减少血管内皮的钙化。尽管文献中提供了大量的证据，但仍应进行进一步的随机、前瞻性研究，以评估事件人群，进一步确认和优化迄今报道的有益效果。

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