在过去的10年里,它已成为越来越明显,慢性肾脏disease-mineral和骨骼疾病(CKD-MBD) extra-skeletal表现相关联,特别是心血管钙化的病人在CKD的更高级的阶段。以下表现已经观察到:主动脉钙化,颈动脉和冠状动脉导致减少弹性,直径、遵从性和膨胀性。疾病不仅限于中央血管,还涉及到表明,轴和四肢动脉,从而产生一个高影响生活质量,这些患者的发病率和死亡率 1- - - - - - 3]。额外的元素与病人的发病率和死亡率由钙化的表现表示心脏瓣膜内皮,尤其是二尖瓣和主动脉瓣 4]。研究的一个基本动力压缩所提供的钙沉积在血管拉吉使用高度发达过程如电子束ct (EBCT),特别是评估的参与冠状动脉( 5]。高磷血症是慢性肾脏的主要功能之一disease-mineral和骨骼疾病(CKD-MBD)。过量的磷代表一个独立的危险因素在晚期CKD患者心血管发病率和死亡率。选择用于治疗高磷血症严重控制饮食摄入磷( 6),使用磷酸盐粘结剂( 7),和优化磷输出选择高效透析flux-methodology(高 8- - - - - - 10]。磷酸盐粘结剂用于绑定行为减少磷的吸收胃肠腔。

醋酸钙磷酸盐粘结剂如碳酸钙或今天仍然广泛使用。发病风险增加的证据和nonbone进展,特别是血管钙化导致使用谨慎的肾脏科医师、尽管明显降低成本的价格相比新non-calcium。有时过度使用的概念,对含钙磷酸盐粘结剂似乎是被广泛接受的,认为在未来一起对CKD5D阶段的病人,应返回透析液钙离子浓度值低于1.5更易/ L ( 11]。后者尤为重要,在接受腹膜透析的患者暴露在长度传输质量,因此一个持久的、有害的积极的钙平衡。

简要地提到一些参考文献引用在最近的一次审查,梅森和Shepler [ 12),突显出7的9项研究报告作者显著增加血管钙化的病人服用对含钙磷酸盐粘结剂以冠状动脉钙化评分和主动脉钙化的分数。过去一年,治疗目标发生了变化;事实上,CKD-MBD可能船期,因此导致风险增加当管理钙基磷酸盐粘结剂的hypo-adinamic骨病在事件透析病人,老年受试者中普遍地,或者那些透析超过两岁( 13]。这种矿物质代谢异常目前代表一个重大治疗挑战主要关注血管钙化的问题即使在慢性肾病的早期阶段( 14]。最近的证据表明,磷酸non-calcium-based绑定代理如盐酸sevelamer sevelamer碳酸盐,碳酸镧可能减弱心血管钙化物质与钙基磷酸盐粘结剂。此外,随后,将讨论这些代理功能几个额外的多效性的影响,包括行动对脂质代谢和系统性炎症反应。

现在审查的目的不是为了说明钙基粘合剂生产的具体行动和其他药物,包括calcimimetic代理,而是集中在直接和间接non-calcium磷酸盐粘结剂的作用机制。几乎只在这一过程中,重点将放在最近的研究,没有进行参考,发病率和死亡率,这超出了本文的范围。

最近出版的KDIGO指南,以及先前KDOQI版本,强调维持磷酸盐水平在正常范围内的重要性从慢性肾病的早期阶段。这个建议是基于行动施加的血磷水平升高诱发甲状旁腺细胞增殖和船期 15),导致住院的人数的增加和死亡率,骨折、血管钙化。高磷血症与贫穷有关的结果和死亡率在CKD阶段5 d和正常血清磷水平高;直到第三阶段CKD患者也有同样的问题。CKD患者阶段4-5D经常特性高血清磷水平与CKD-MBD的各个方面的发展,包括船期,降低血清骨化三醇水平,异常骨重建和软组织钙化。实验室实验数据表明,高磷血症可能直接导致或加剧CKD-MBD的其他方面,特别是动脉钙化。Beta-glycerophosphate、磷酸捐献者和尿毒症血清诱导钙化和骨桥蛋白表达在牛血管平滑肌细胞(BVSM) ( 16]。体外实验表明磷酸直接作用于培养的血管细胞产生osteochondrogenic表型转换相关的收缩性,矿化的细胞外基质通过磷酸sodium-dependent协同转运,表达特定的骨标记,钙化基质蛋白( 17];microinflammation状态导致恶化的机制( 18]。它也应该承担,血管钙化的特点是钙的沉积^{2 +}和无机磷酸盐(P_我)形式的羟磷灰石(HA)晶体的内侧或血管内膜层内血管。这可以包括感应osteochondrogenic项目基因表达的血管平滑肌细胞(VSMCs) [ 19]。尿毒症的sera-induced骨桥蛋白表达BVSMC介导通过碱性磷酸酶活性和Na /πcotransporter-dependent机制。冠状动脉的协会,降主动脉,二尖瓣环不考虑其他风险因素的存在曾被证实为CKD的中间阶段获得的结果在台面(动脉粥样硬化多种族研究) 20.]。最近,鼠尾草等人表明,血管钙化物质生产由于尿毒症高磷血症与血管细胞成骨的基因的表达,包括骨形成蛋白- 2 (BMP)和骨桥蛋白(OPN)。高无机磷酸盐水平体外刺激平滑肌细胞的成骨的转换;然而,管理机制还不清楚。我们发现高磷培养基BMP-2和OPN的表达增加鼠标平滑肌细胞在文化。然而,这种效应是迷失在矿化抑制剂的存在,焦磷酸,暗示磷酸钙晶体的贡献。这些发现提示进一步研究焦磷酸的潜在治疗在慢性肾脏疾病患者血管钙化 21]。

二百三十七年发表论文描述一个高磷血症在慢性肾病和血管钙化之间的相关性进行了分析。随后,相关论文总共9随机试验或选择一个有效的研究设计。所有研究都集中在non-calcium磷酸盐粘结剂的使用作为一种治疗选择,旨在减少nonbone,和血管的盛行,钙化在879人口的病人。在表中列出的试验考虑 1和 2。

尽管缺乏证据的随机对照试验(相关的)表明,磷水平降低影响临床结果,它可能是合理的低磷在CKD患者高磷血症使用磷酸盐粘结剂。限制饮食摄入磷酸盐或增加透析的频率和持续时间并不是唯一足以降低磷水平。病人的依从性不仅是因此基本限制饮食摄入量的磷,但还在坚持磷酸盐粘结剂的处方协议管理,经常与药病人的数量需要采取和胃产品的公差规定的程度。

没有足够的证据表明,任何特定的磷酸盐粘结剂明显影响患者的立场的结果。因此,磷酸盐粘结剂的选择应选择在个人的基础上。此外,降低磷酸水平越来越承认nonbone强制减少发病,特别是心脏和/或血管,钙化物质产生明显影响患者的死亡率在CKD的不同阶段。

大型流行病学研究一直显示的重要性高磷血症的预测死亡率在CKD阶段5接受透析的病人。实验数据表明磷之间的直接因果关系和CKD-MBD几个组件,特别是SHTP骨骼畸形和骨化三醇缺乏。也提及的负面干扰产生的维生素K赤字在接受透析的患者,这可能促进血管钙化的发生,尤其是在病人服用双香豆素( 22]。

本文我们将重点放在血管钙化和如何个性化治疗磷酸盐粘结剂,以减少对血管壁钙化物质的存在。的建立最佳的钙含量,如果相关的高磷血症,可能产生巨大和广泛领域nonbone钙化是至关重要的。Non-calcium磷酸盐粘结剂可用目前氢氧化铝、柠檬酸铁、镁碳酸盐、盐酸sevelamer sevelamer碳酸盐和碳酸镧。本文将重点放在后两个由于缺乏控制,前瞻性或回顾性试验能够证明有利的行动的氢氧化铝(使用不建议长期)、碳酸镁和柠檬酸铁血管钙化。此外,研究进行透析人群与烟酸和烟酰胺磷酸显示显著减少钙磷乘积的降低。然而,到目前为止,没有提供报告或发表的试验证明活动的磷酸盐粘结剂在血管钙化。

在多个出版物报道,大量的试验进行比较与钙基绑定sevelamer HCl评估phosphate-binder疗法在动脉钙化的影响,使用计算机断层扫描成像技术评估。在两个后续论文,第一个报道200名患者随机分配到政府的醋酸钙或在一年的时间里sevelamer纠正高磷血症,和第二篇论文研究108名血液透析患者同样随机乙酸钙或sevelamer并随访一年,有理演示了如何治疗钙导致进步的冠状动脉和主动脉钙化由顺序EBCT,而使用non-calcium-containing粘合剂sevelamer是缺乏类似的效果 23, 24]。论文进一步研究的影响这两个口头phosphate-binders在132名血液透析患者瓣膜钙化,结束,经过一年的观察期,sevelamer检查血管和瓣膜钙化的发展几乎50%的患者( 25]。

另一份报告表明,患者随机接受钙盐,与那些随机sevelamer HCl相比,经历了大小梁(但不是皮质)骨质疏松的基础上改变胸骨密度(BMD) 132年的一个子集EBCT扫描病人所必要的成像是可用的( 26]。

最近论文表达了一些怀疑的有效伤害的使用钙基磷酸盐粘结剂在高磷血症的治疗和血管钙化,这不可避免地导致了上升的使用sevelamer [ 27]。一项有趣的研究( 28)检查临床结果在一个更小的群109事件HD患者(患者透析,64 45糖尿病患者和非糖尿病患者)随机sevelamer HCl或钙基粘合剂随访患者在一段时间内18个月。患者接受基线、6、12、18个月EBCT扫描。研究发现,糖尿病患者使用钙基磷酸盐粘结剂有经验更迅速和更严重的冠状动脉钙化的进展比使用sevelamer。

糖尿病患者钙基绑定显示大大增强冠状动脉钙评分(机电)进展比sevelamer-treated患者(平均增加177比27个;<我nline-formula> P = 。 05年 )。在跟踪过程中,糖尿病患者接受钙基粘结剂明显更有可能产生血清iPTH < 16 pmol / L值比糖尿病患者sevelamer(分别为33%和6%,<我nline-formula> P = 。 005年 )和较低意味着iPTH级别(<我nline-formula> 24 ± 16 与<我nline-formula> 31日 ± 14 pmol / L;<我nline-formula> P = 。 038年 )。没有数据以外的心血管事件死亡,骨折,或甲状旁腺切除术率可以从这些研究中,从而无法得出结论的影响使用sevelamer盐酸代替钙基磷酸盐粘结剂等结果。此外,没有研究调查的影响碳酸镧或任何其他磷酸盐粘结剂(包括钙——和对铝瓶装的化合物)患者的立场的结果。

最大的这些研究,透析临床结果重新审视(DCOR)研究中,( 29日]随机2103流行CKD阶段5 d患者sevelamer HCl或钙基磷酸盐粘结剂(70%乙酸钙或30%碳酸钙)。试验旨在评估全因死亡率;更多的病人停止因为不良事件(AEs) sevelamer-HCl手臂(8 5%),但类型的事件和事件率不全面报道。研究扩展,因为在对照组死亡率低于预期。只有1068名患者完成了研究,没有全因或死因别死亡率的差异比较sevelamer盐酸(死亡率每100(15.0)和钙处理病人(每100 (16.1)。也没有差异的心血管死亡率和住院病例报告数据的基础上形成。可能的偏见导致有限的中断(90天)跟踪病人,以及缺乏文档的基线生化参数和AEs。

的二次分析DCOR研究[ 30.]对总体死亡率(主要结果)、各种原因的死亡率、发病率、第一或各种原因的住院(次要结果)报告了这项研究没有平衡由于存在的主要动脉粥样硬化患者心血管钙化钙基磷酸盐粘结剂。本研究显示sevelamer HCl的有益影响的次要结果多个全因住院的天数和住院治疗。此外,从心血管疾病住院治疗,确定从行政数据没有不同,贷款不支持研究假设sevelamer HCl减少心血管疾病(CVD)的发病率。彼得等人使用索赔数据的分析描述了一个在小团队中住院率较高的患者比这短时间的随访报道苏琪et al .,由于这样的事实,分母为住院率不包括在医院度过的日子。因此,尽管分析显示趋势降低住院率,这一事实的区别病人分配到不同的绑定是统计学意义的分析,没有考虑彼得等人健壮。

2研究[照顾 31日),从美国慢性HD患者被随机分配接受乙酸钙或sevelamer盐酸。二百八十七年两组患者接受阿托伐他汀实现的低密度脂蛋白胆固醇目标70 mg / dL(1.81更易/ L)。这项研究旨在评估非劣性,评估CAC使用EBCT随机化后6 - 12个月。在1年之前,30%的病人在sevelamer手臂和43%醋酸钙手臂退出。尽管实现类似的血清胆固醇水平,没有区别在动脉钙化的发展指出当比较两个治疗武器(醋酸钙和盐酸sevelamer组,分别地。<我nline-formula> P = 。 90年 )。这项研究是由高的弱点存在预先存在的钙化的患者进行调查。

在一个前瞻性研究由Barreto et al。 32),101名血液透析患者被随机分配为每个磷酸盐粘结剂和提交给多层冠状动脉和骨活检在入口和12个月比较醋酸钙的影响和sevelamer冠状动脉钙化(CAC)和骨骼组织学;没有区别在CAC进展或变化骨钙和sevelamer组之间的改造;然而,这个研究是受到小样本大小,使用低钙透析液浓度(1.25更易/ L),在氢氧化铝的使用没有限制,这可能影响血管钙化的进展。相似的结论机电和死亡率达到最近的一项荟萃分析的2873名患者( 33]。最近一篇由拉吉et al。 34]10年的观测提供了令人鼓舞的结果使用sevelamer由于生产改善血管钙化,骨骼生理、和一个潜在的积极趋势对血液透析病人死亡率。最近,波阿斯et al。 35)研究了一组45 sevelamer患者血液透析和130例未经治疗的;病人接受sevelamer媒体颈动脉内膜厚度有显著降低,降低低密度脂蛋白胆固醇水平。

稀缺的文献报道是可用的,与CKD的predialysis阶段。相对较少的论文已发表,包括一项意大利的研究涉及90 binder-naive意大利CKD患者阶段3 - 5不接受透析。Russo et al。 36)随机患者每组(30)到低磷饮食本身组,低磷饮食结合固定剂量的碳酸钙(2 g / d)组,或低磷饮食结合sevelamer盐酸(1600 mg / d)组和跟踪这些人2年了。冠状动脉钙化(CAC)是这项研究的主要终点;在84名患者完成了研究中,最后CAC分数大于初始分数仅在那些接受饮食(<我nline-formula> P < 。 001年 )或饮食结合碳酸钙(<我nline-formula> P < 。 001年 ),而没有进展的钙化diet-plus-sevelamer-HCl-treated组。

non-calcium磷酸盐粘结剂的机制发挥他们的行动,减缓血管钙化的进展仍不清楚,还有待澄清。然而,皮的研究,评估事件血液透析患者的冠状动脉硬化的进展,证明血管钙化过程体现在predialysis阶段在大多数患者中,这很可能是疯狂的钙和磷酸盐的内稳态有关。新颖的见解的病理生理学钙和磷酸处理,尤其是发现phosphatonin FGF23,表明一个更复杂的评估磷平衡是必要的。这个评估应该包括测量部分磷酸盐排泄和phosphatonin水平客观地判断正确和有效磷过载( 37]。

新的标记,比如FGF-23,被确认为抗病诱导剂CKD的血管钙化和心血管疾病。因此,calcium-free磷酸盐粘结剂的使用可以减少患心血管疾病的风险降低血清磷酸和FGF-23水平( 38]。最近的研究提供了证据的直接行动non-calcium磷酸盐粘结剂对血管钙化的进展。迄今为止公布的数据使用non-calcium磷酸盐粘结剂如sevelamer和碳酸镧建议这些药物的管理从CKD的初始阶段与磷的摄入量,以防止增加FGF-23和行动之后产生的血管钙化( 39, 40]。

针对大量的报告发表在潜在的行动所sevelamer在阻止血管钙化的进展,这种粘结剂应单独处理( 41- - - - - - 45];因此证明,sevelamer能够降低平均水平的HDL胆固醇,载脂蛋白B,和同型半胱氨酸。此外,减少炎症的硝基酪氨酸标记的表达压力在主动脉粥样硬化斑块和斑块的稳定,降低c反应蛋白,减少胃肠道的吸收几位尿毒症毒素也被报道 46]。除了FGF23,产生的影响是相当大的兴趣,sevelamer已经发现减少血清胎球蛋白的水平,以产生心血管保护作用[ 47]。

一种碳酸sevelamer类似的有效性控制高磷血症和不恶化代谢性酸中毒,与盐酸发生准备,最近被引入到市场 48, 49]。目前,没有结论性的数据可从对照试验sevelamer碳酸盐的作用。然而似乎可行的这种产品它可能具有类似的疗效治疗血管钙化的病人在CKD的所有阶段( 50]。试验最近设置的潜在的积极影响碳酸镧对心肌功能和血管弹性和钙化( 51]。

碳酸镧对血管钙化的积极行动已经假设[ 52];虽然论文发表日期相对较少这方面,提供一个积极的迹象是碳酸镧对血管钙化的进展。最近的一篇论文( 53]报道了飞行员进行随机对照试验的结果来确定碳酸镧(LC)对血管钙化的影响(VC)。45 HD患者随机LC或碳酸钙。变化的主要结果包括主动脉VC 18个月后表面的股动脉(SFA) VC,腰椎的骨密度(BMD),和矿物质代谢血清标志物。在基线,6个月执行计算机断层扫描测量VC和BMD。随机和18个月效应线性回归模型进行评估的差异。<我talic> 结果。30例完成研究;事实上,小样本大小和损失跟踪是本研究的一个主要的局限性。碳酸镧与主动脉钙化的进展与碳酸钙在HD患者18个月。

为了彻底性,non-calcium磷酸盐粘结剂的作用将总结的简要分析碳酸镁和另一个non-calcium粘合剂是很少使用。事实上,逆相关性镁水平和血管钙化的程度了多年前(从1974年到2004年的研究)在一项研究中进行评价血透患者进行腹膜透析和三个;后者试验充分分析回顾了魏等人(2006年 54]。观测数据表明,镁水平升高在透析病人可能预防血管钙化,和体外镁可以防止羟磷灰石晶体生长。然而,镁对血管钙化和骨矿物质密度的影响没有前瞻性研究。在初步研究中,明镜( 55)假设碳酸镁是能够阻断血管钙化的发展;在最近的一次开放的试点研究,同一个作者研究了七个慢性血液透析患者评估的影响随着含镁磷酸盐粘结剂对冠状动脉钙化(CAC)分数和椎体骨矿物质密度( 56]。碳酸镁/碳酸钙管理校长磷酸盐粘结剂的18个月和CAC的变化和V-BMD测量基准,6、12、18个月。电子束计算机断层扫描结果显示一个小而不是绝对CAC显著增加分数,平均变化百分比无显著变化,和一个小V-BMD微不足道的变化。

最后,大量的报道出现在文学建议血清磷水平被密切监视,而同时不忽视重要等方面引起的发病和进展减少血管钙化物质产生显著影响慢性肾病患者的发病率和死亡率在所有阶段。趋势是减少钙摄入量通过透析和non-calcium磷酸盐粘结剂,已被证明有效的政府在控制高磷血症但也药理特性特征能产生直接降低血管内皮钙化。尽管大型文献中提供的证据,应该进行进一步的随机、前瞻性研究与评估的特定目的事件人口提供进一步的确认和优化迄今报告的有益影响。