透析患者严重转移性钙化及钙化耐受的治疗

摘要

转移性钙化是维持性透析患者常见的并发症，其发病机制复杂。该病通常难以治疗，发病率和死亡率高。早期识别和迅速开始治疗是至关重要的。局部伤口护理和积极的代谢控制仍然是治疗的基石。本文对硫代硫酸钠、高压氧等多种新型治疗方法进行了综述。治疗的反应率很低，预防是最好的方法。

1.介绍

骨外转移性钙化常见于接受维持性透析的患者，且发病率随透析年份的增加而增加[1］．摘要钙化症是一种罕见但危及生命的疾病，其特征是全身小动脉内侧钙化，导致局部缺血和皮下坏死。据报道，它发生在终末期肾病(ESRD)发病后1个月至12年，中位时间为2年9个月[2］．“钙抗过敏”一词是汉斯·塞利在1962年创造的，他用它来描述一种导致动物模型软组织和血管钙化的全身过敏反应[3.］．尽管引入了“钙化性尿毒症小动脉病变”(CUA)作为一个更有描述性的术语，但它仍然被广泛用于描述人类的这一现象。这种情况的发生率似乎在增加，部分原因是使用钙基磷酸盐结合剂和维生素D类似物治疗严重甲状旁腺功能亢进[4］．另一个因素是对钙化耐受相关的临床体征和危险因素有了更大的认识和认识。估计每年的发病率为1% [5]，透析病人的患病率为4.1% [1，其中肥胖的白人女性居多[2，5，6]及糖尿病患者[7］．澳大利亚和新西兰透析和移植登记处(ANZDATA)的报告确定了64例(从1985年到2004年3月)患者的死因是钙耐药，并将其列为86例患者的共病[8］．

在终末期肾病患者中，缓慢进展的转移性钙化比钙化耐受更常见。常见的受累部位有血管、关节周围、心脏、肺、肾、胃粘膜、中枢神经系统、乳房和眼睛。肝脏、脾脏、骨骼肌、小肠和大肠、腹膜腔、舌头和喉部较少受影响[9］．

2.发病机理

钙化耐受的发病机制是复杂和知之甚少的。内膜纤维化、皮下小动脉壁钙化和血管血栓形成均减少小动脉血流，导致微血管缺血[10］．这导致真皮和皮下脂肪出现疼痛性缺血性坏死，主要累及腹部、臀部和大腿内侧。它表现为网状活体和/或紫罗兰色，疼痛，斑块样皮下结节，进展为缺血性/坏死溃疡，并伴有焦痂，经常再次感染(图)1)．较少涉及的器官和肌肉群包括肾脏、心脏、骨骼肌、肺和胃肠道[11］．矿物质代谢异常，包括高磷血症[6),甲状旁腺功能亢进(12，即血浆中钙和磷酸盐含量升高的产物[13]和补充活性维生素D [14]及缺乏血管钙化抑制剂，例如胎素- a [15，16]及基质乳酸蛋白[17都牵涉到这个过程中。高水平的1,25-二羟基维生素D_3.已被证实与血管平滑肌细胞(SMC)表型的有害影响有关，导致内壁钙化，抑制内源性SMC钙化抑制剂，刺激SMC碱性磷酸酶表达，低骨转换导致高磷血症和高钙血症[14］．在CUA唯一的前瞻性试验中，钙盐使用量的减少与发病率的下降相关[18］．包括自身免疫性疾病在内的慢性炎症状态[19]和高凝状态，如C蛋白和S蛋白缺乏[20.，21也被认为是潜在的贡献者。服用某些药物，包括华法林[22，全身皮质类固醇[23], iron-dextran [24),红细胞生成素(6和白蛋白[25已被报道与钙耐药有关。

3.诊断

早期识别是获得更好治疗效果的关键。这种诊断通常是临床诊断，而不是进行任何特定的实验室检查，具有上述危险因素的患者如果出现近端溃疡、完整的周围脉冲和没有神经病变，就会很明显。非侵入性检查包括x线平片、高分辨率计算机断层扫描、骨扫描和x线乳房x线照相术对这种情况是非特异性的。在无禁忌症的情况下，可通过皮肤活检确诊，活检显示钙化性隔膜膜炎，动脉闭塞，钙化，但无血管病变[26］．在活动性感染存在的情况下，皮肤活检可能会引起进一步的感染，可能引发溃疡的形成和传播，并容易发生取样错误。因此，只有在考虑并与患者讨论手术的风险和好处后，才应该进行手术。

4.预后

钙耐药仍然是一种致命的并发症，估计1年生存率为45.8% [23］．治疗时晚期疾病的存在和近端缺血性病变是不良预后的特征。由于局部和全身感染和败血症，溃疡的死亡率超过80% [7］．

5.治疗方法

钙化耐受的最佳治疗方法是通过严格控制磷酸盐和钙平衡来防止其发生，同时避免或改变其他危险因素。不幸的是，目前还没有随机对照试验来指导对感染患者的管理。多学科治疗方法建议已确定的疾病，重点是局部伤口护理和代谢控制。

应开始积极的局部伤口护理计划，以防止局部和全身感染[11］．这通常包括使用酶清除剂、湿到干的敷料、水胶体或水凝胶敷料，以及用于感染和避免局部组织损伤(包括皮下注射)所需的全身抗生素。

在这种情况下，手术清创治疗溃疡的作用仍有争议[23］．生存率的提高是有记录的;然而，它会增加患者脓毒症的风险和加重疼痛。应咨询疼痛管理专家，以提供充分的疼痛控制预期持续的长期不适感。应向患者和家属提供情感支持，因为钙化耐受是一种非常痛苦和使人衰弱的疾病。应注意病人的营养状况。增加膳食蛋白已被证明能促进血清蛋白水平低的患者的伤口愈合[11］．

应尽一切努力纠正血浆钙和磷浓度的潜在异常，目标钙和磷产品低于55，血清磷酸盐水平介于2.7 - 4.6 mg/dL [27］．应严格遵循低钙低磷的饮食。应使用非含钙磷酸盐粘合剂，如碳酸塞夫酰胺或碳酸镧，而不是基于钙的磷酸盐粘合剂，因为后者会增加高钙血症的发生率[28］．虽然没有研究表明使用更频繁的透析疗程或高通量血液透析膜会改变长期预后，但在清除不充分的患者应增加透析剂量[28］．低钙透析液(用于血液透析和腹膜透析)可用于降低血清钙水平[29，但仅仅是它们在治愈损伤方面的成功还没有得到证实。由于基质Gla蛋白的活性依赖于维生素K羧化，停止华法林治疗应被强烈考虑。

血清甲状旁腺素(PTH)水平的正常化应尝试使用cinacalcet而不是维生素D类似物，因为后者往往会提高钙和磷酸盐的产物。Cinacalcet可作为甲状旁腺切除术矫正继发性甲状旁腺功能亢进的另一种选择[30.］．然而，对于难治性甲状旁腺功能亢进患者，仍应考虑行甲状旁腺切除术。甲状旁腺切除术已被证明能缓解疼痛、改善伤口愈合和短期死亡率，但其长期益处尚不清楚[5，12，31］．

6.新的治疗方法

硫代硫酸钠
硫代硫酸钠用于治疗多种疾病已有一百多年的历史，包括急性氰化物中毒、复发性钙尿石症、肾钙质沉着症和肿瘤钙质沉着症。静脉注射硫代硫酸钠已越来越多地用于衰弱性钙化性坏死病变患者的辅助治疗[32，33］．在几天到六个月的使用中，疼痛和炎症的减轻和溃疡性病变的愈合都得到了显著的改善。其作用机制是将组织中的不溶性钙盐溶解为可溶性硫代硫酸钙。其他提出的机制包括通过抗氧化特性逆转内皮功能障碍和增加血管扩张。它通常被认为是一种安全无毒的药物。在临床使用的剂量下，硫酸盐潴留引起阴离子间隙代谢性酸中毒的病例偶有报道，但没有记录在案的发病率或死亡率。报告的剂量从5克到25克不等，静脉注射，每周3到4次，持续6到24个月。然而，最佳的剂量计划和治疗时间仍有待确定。

磷酸盐
双磷酸盐对破骨细胞活性和骨吸收有强大的抑制作用，广泛用于骨质疏松症、肿瘤高钙血症和Paget病的治疗。它们也被证明对巨噬细胞活性和局部促炎细胞因子的产生有抑制作用。动物模型和少数病例报告显示，静脉注射帕米膦酸酯和口服依替膦酸酯可改善与全身炎症反应相关的钙耐受损伤[34，35］．这种益处更多地归因于它们的抗炎作用，而不是它们对钙代谢的作用。

高压氧治疗(HBO)
高压氧包括在高于环境大气压(绝对压强1大气压)的压力下呼吸100%的氧气，而患者处于一个密封的治疗室中。当组织氧张力低于20mmhg时，愈合就会受损。缺氧也阻碍了伤口感染中氧依赖的多形核白细胞介导的细菌杀灭。高压氧治疗增加病变组织的氧气量，从而促进伤口愈合。在报道的病例中，高压氧在绝对2.5大气压下使用90分钟，每周5天，连续使用5至7周。该疗法已被证明对一些患者钙化耐受引起的皮肤溃疡的愈合有益;然而，治疗费用昂贵且不易获得。它也可能增加一些病人的疼痛，并且在器官受累时仍然无效[36］．

类固醇
使用皮质类固醇治疗钙化耐受仍有争议。在单一病例报告中，强的松的使用导致了非溃疡性病变的稳定或改善[7];然而，它可能使患者易发生全身感染[11］．此外，系统性皮质激素甚至被报道为伴有自身免疫性疾病的非esrd患者钙化耐受的危险因素[23］．

无菌蛆疗法
种类的幼虫Lucilia sericata用于钙化性皮损的清创消毒。蛆具有溶解坏死组织并分泌苯乙酸和苯乙酰醛的酶，这两种酶具有抗菌活性，有助于防止感染[37］．这种治疗几乎是无痛的，而且效果很有希望。风险和长期结果仍需评估。

抗凝治疗
有使用低剂量组织型纤溶酶原激活剂的病例报告[38]及低分子肝素替代华法林[22证明对抗钙化有益处。

肢体血管再生
肢体血管重建术已被尝试用于治疗远端伤口受累，但坏疽和下肢缺血在许多患者中继续进展，结果很差[39］．对于同样存在局部缺血的下肢钙化症，是否应采用原发性截肢治疗仍有争议。
对任何治疗的反应主要通过体格检查来评估。这种疾病的发病率和死亡率仍然很高，对任何治疗方案的反应都很差。因此，及早认识和迅速采取多学科治疗措施至关重要。

7.结论

钙化耐受是一种严重形式的转移性钙化，见于接受维持性血液透析的ESRD患者。常表现为局部缺血性皮肤溃疡，发病率和死亡率高。矿物质和骨代谢异常是最强的危险因素，其纠正和局部伤口护理是治疗的基石。然而，预防是最好的方法，因为尽管有许多新的治疗方法，结果仍然很差。

缩写

迹象:	终末期肾病
CUA:	钙化的尿毒症arteriolopathy
SMC:	血管平滑肌细胞
HBO:	高压氧治疗
甲状旁腺素:	甲状旁腺激素。

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