文摘
Nephronophthisis (NPHP)是一种常染色体隐性囊性肾病和建立的主要遗传导致肾功能衰竭(小块土地)的儿童和年轻人。NPHP患儿早期表现症状包括多尿症、夜尿症、或继发性遗尿,指着尿集中缺陷。肾超声通常显示正常肾脏大小增加回声和corticomedullary囊肿。重要的是,NPHP与额外的10 - 15%的患者的肾脏表现。最常见的extrarenal协会是视网膜变性,导致失明。越来越多的分子正在利用基因检测诊断NPHP,避免需要肾活检。在本文中,我们讨论的最新理解NPHP的分子和细胞机制。我们建议一个适当的临床管理计划和检查计划NPHP患者和他们的家庭。
1。介绍
Nephronophthisis (NPHP)是一种常染色体隐性囊性肾病和建立的主要遗传导致肾功能衰竭(小块土地)在儿童和年轻人1]。NPHP的字面意思是“消失的肾元”,暗指其组织病理学、间质纤维化和corticomedullary囊肿取代正常肾组织。小块土地的影响孩子的平均年龄是13年(2]。全球NPHP发病率的差异;是之前确认的范围从1 50000年至1 900000年[3- - - - - -5];然而,这些数字很可能——真正的频率,因为分子测试诊断成人NPHP展示先进的慢性肾脏疾病(CKD) [6,7]。NPHP的患病率与小块土地在儿科人口5%在美国2在英国)和6.5% (8,9]。
NPHP患儿早期表现症状通常在大约6年的年龄和发展包括多尿症,夜尿症或继发性遗尿,烦渴,嗜睡(继发性贫血)10]。这些特性是由于盐浪费和不能集中尿液(< 400 mosm /公斤清晨尿液),肾皮质集合管的暗示功能障碍(11]。肾超声识别正常或减少肾脏大小、增加回声和corticomedullary囊肿(2]。有一个不太常见的小儿变体NPHP的孩子在3岁达到小块土地,扩大囊性肾脏肾超声(12]。小儿NPHP明显不同于常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)。有弥散分布在儿童的肾脏囊肿ARPKD,还有更常与肝囊肿和纤维化13]。NPHP的诊断肾活检显示肾小管基底膜破坏的特点三和弦,tubulointerstitial肾病/纤维化,corticomedullary囊肿(4,14]。越来越多的分子基因检测(15)是利用诊断NPHP和避免需要肾活检16]。
NPHP与额外的肾表现在10 - 15%的患者1]。最常见的异常是视网膜变性;其他相关的功能和疾病包括小脑蚓部发育不全(Joubert综合征(JS)),枕叶脑膨出(Meckel-Gruber综合征(MKS)),肝纤维化,内脏逆位,支气管扩张,和骨骼缺陷1]。除了这种明显变化的范围和严重性表型,NPHP基因异构。到目前为止已确定在13个基因突变(表1集体),占大约30%的患者(17]。所有这些基因的蛋白质产物定位于初级纤毛和相关结构(基底的身体,中心体),囊性肾脏疾病导致统一假设ciliopathies (18]。在本文中,我们将讨论的最新理解NPHP的分子和细胞机制,并建议一个适当的管理计划/项目为个人和他们的家庭,特别是在相当大的临床异质性。
2。分子和遗传发病机理
NPHP是一种隐性单基因疾病(19),这意味着两个突变(纯合子或复合杂合的)在一个单一的基因是否足以导致疾病(20.]。影响家庭的13个基因已经被鉴定NPHP(表1),这些基因目前允许30%的NPHP患者“解决”的分子诊断。已确定使用这些基因定位克隆策略和纯合性映射在血缘家庭(20.]。随后本地化这些编码的蛋白质,称为“nephrocystins”初级纤毛/基体导致识别NPHP的ciliopathy [17]。初级纤毛是高度保守的,microtubule-based毛发状结构扩展从几乎所有的顶端表面上皮细胞。他们功能来检测细胞外信号和调节细胞信号通路(下面讨论)13]。纤毛基因是目前被认为是有吸引力的候选人评估当试图定义NPHP的分子病因目前确诊病人的70%。有鉴于此,结合纯合性映射,ciliopathy候选人外显子组捕获、执行和并行测序最近导致病态的成功识别突变基因,血清学定义结肠癌8抗原(SDCCAG8),在有NPHP的家庭(21]。SDCCAG8是的代名词NPHP10。最近还,目标屏幕纤毛的基因TTC21B透露,其蛋白质产品,IFT139逆行intraflagellar运输至关重要。IFT139与ciliopathy蛋白质BBS4 BBS8,致病突变TTC21BNPHP和更严重的患者被确认相关ciliopathies [22]。
虽然目前大多数的已知NPHP基因产生的蛋白质,本土化初级纤毛/基底的身体/中心体,最近NPHP-like轨迹的识别两个影响家庭表明NPHP基因可能不是完全纤毛(35]。全基因组中鉴定致病性突变纯合性映射X-prolyl氨基肽酶3 (XPNPEP3),或NPHPL1(NPHP像1基因),其中的蛋白质产品本土化线粒体(35]。虽然目前还没有确定的初级纤毛,通过酶乳沟XPNPEP3可能会影响纤毛功能相关的纤毛蛋白(35]。
而纯合突变NPHP基因会导致孤立NPHP,相同基因的突变可以多效性的诱导光谱和可变表型的严重性。同样,似乎合乎逻辑的突变可能会影响表型的类型。例如,一个错义突变可能导致孤立NPHP或Senior-Loken综合症(SLS、色素性视网膜炎),同时删除突变可能导致MKS。最近的影响不同的突变NPHP6在临床表现已经雄辩地回顾了36]。此外,一些NPHP基因更有可能与某些extrarenal特征有关。“修饰基因”的概念已经承认患者的相关ciliopathy Bardet-Biedl综合症(BBS)致病突变在多个基因被检测到,暗示oligogenicity的作用[37]。Oligogenicity或triallelism,第三个等位基因的突变可能施加一个上位性效应和修改表型,被描述在NPHP [38]。简要描述每个NPHP的基因,其编码nephrocystin蛋白质,和任何相互作用蛋白质伙伴如下所示。
2.1。NPHP1和Nephrocystin-1
NPHP1是第一个NPHP基因识别和占绝大多数(20 - 25%)的孤立NPHP [23,24]。最近成年人呈现NPHP的迹象和小块土地的土耳其家庭两代人没有任何已知的血缘关系提出了一个诊断主要囊性肾脏疾病如髓囊性肾病(MCKD)或者小说主导NPHP的变体7]。然而,纯合突变的识别NPHP1在所有受影响的家庭成员透露pseudodominant遗传原因不明身份不明的血缘关系的结果。年龄的增加与小块土地是典型的表现,提出的后果目前未知修饰基因(7]。NPHP1突变也可能导致视网膜和小脑表型导致SLS和JS。在家庭与NPHP Oligogenicity据报道,突变NPHP1和NPHP3,NPHP1和NPHP4(38),而NPHP1和ciliopathy基因Abelson辅助集成site-1(AHI1,最常见的基因变异的JS (39发现])(40]。在这两个突变NPHP1和NPHP6已确定患者NPHP-related ciliopathies包括SLS和JS (41]。这些证据的基因相互作用,各种nephrocystins已知蛋白质之间的相互作用,结合的意识等纤毛蛋白BBSome功能作为一个复杂的(13),使得它极有可能,一些nephrocystins表单的功能超分子复杂的细胞内(17,20.]。Nephrocystin-1本土化等信息联系紧密连接,,粘合连接处并且焦粘连(42,43]。Nephrocystin-1也被确认在过渡区/基地的主要纤毛(44]。Nephrocystin-1与其他蛋白质相互作用的重要维持细胞支架或细胞骨架包括jouberin [45],ack1 [46),细丝蛋白A和B, tensin(肌动蛋白绑定),β微管蛋白(微管结构)和蛋白质酪氨酸激酶2 b (PTK2B) [20.]。
2.2。NPHP2/发票和Inversin
突变NPHP2是截然不同的,因为他们引起小儿NPHP的特点是早期的小块土地(大约3岁),超声肾脏肿大。额外的临床特征包括心脏异常(内脏转位和室间隔缺损(VSD)) (47]。虽然NPHP2NPHP相比的突变是一种罕见的原因NPHP1也经过了激烈的讨论,关于inversin分子/细胞发病机理的研究。Inversin位于初级纤毛细胞循环依赖的方式和其他亚细胞的网站(48]。以前的工作表明,inversin充当规范化和非规范之间切换(平面细胞极性)Wnt信号(49]。当inversin失去后NPHP2突变,提出了持续规范Wnt信号导致细胞增殖和随机的细胞分裂(49]。然而,最近的实验发票NPHP的突变小鼠模型显示没有区别规范Wnt信号与控制(50]。除了nephrocystin-1, inversin与钙调蛋白相互作用,连环蛋白,β微管蛋白(25),anaphase-promoting复杂2 (48,51]。
2.3。NPHP3和Nephrocystin-3
突变NPHP3孤立NPHP的又一种罕见的原因;然而,他们可能会导致广泛的表型,如表所示1。Nephrocystin-3 colocalises nephrocystin-1 [26]和inversin [52在初级纤毛,粘合连接处并且焦粘连(20.]。的pcyNPHP的小鼠模型显示囊性肾脏和回应aquaretic代理/ vasopressin-2-receptor拮抗剂治疗(53]。
2.4。NPHP4和Nephrocystin-4 / Nephroretinin
患者的突变NPHP4最常见的有关联的视网膜表型(54]。Nephrocystin-4 colocalises和与nephrocystins 1,3和inversin初级纤毛和相关的附件,,粘合连接处并且焦粘连(20.,27]。Nephrocystin-4也与nephrocystin-8 [55,56),α微管蛋白,抗乳腺癌antioestrogen 1 (BCAR1) PTK2B [20.],紧密连接蛋白PALS1 / PATJ Crb3所需的上皮细胞形态发生(57]。
2.5。NPHP5/IQCB1和Nephrocystin-5
NPHP5变异与早发性视网膜变性,SLS [29日]。Nephrocystin-5包含两个智商钙调蛋白结合位点;其与钙调蛋白相互作用的意义尚不清楚。它colocalises nephrocystin-1和nehrocystin-4初级纤毛,粘合连接处并且焦粘连(29日]和与nephrocystin-6 [30.,58]。Nephrocystin-5还与视网膜ciliopathy基因复合体色素性视网膜炎GTPase调节器(RPGR) [29日),解释了频繁的视网膜表型。
2.6。NPHP6/CEP290和Nephrocystin-6
突变NPHP6导致全谱extrarenal特性没有明显genotype-phenotype相关性(36]。这是最常见的基因原因(21%)的孤立的先天性视网膜变性,雷伯氏先天性黑内障(LCA) [59]。建议oligogenicity和修饰基因的影响可能会占一些基因多效性。Oligogenicity被描述在纯合子患者NPHP6突变和一个额外的杂合的突变:NPHP4导致NPHP [36]或SLS [54),NPHP11导致BBS或MKS [60),而AHI1导致JS (41]。Oligogenicity也被确认患者的SLS和JS纯合突变的结果NPHP1和杂合的突变NPHP6(41]。NPHP6与调节转录因子ATF4,参与cAMP-dependent肾囊肿形成(30.]。除了nephrocystin-5 [58),另一种蛋白质的互动伙伴nephrocystin-6卷曲螺旋和C2域蛋白质(CC2D2A) [61年]。在斑马鱼模型的总和NPHP6和CC2D2A击倒,肾脏囊性表型的协同作用,表明一个上位,疾病修饰效果(61年]。CC2D2A突变导致JS和MKS [62年];不过,他们尚未被确认患者孤立NPHP [15,61年]。
2.7。NPHP7/GLIS2和GLIS2
NPHP7是一种罕见的孤立NPHP的原因(31日];其蛋白质产品是Kruppel-like锌指转录因子,Gli-similar蛋白质2,本土化初级纤毛和核(31日]。有趣的是,Glis2基因敲除小鼠模型显示upregulation促进epithelial-to-mesenchymal NPHP的过渡和组织学特征包括纤维化(31日]。这种相关性的nephrocystin-7 GLI转录因子链接NPHP的刺猬的发病机制(Hh)信号通路,为控制组织维护是至关重要的(63年]。
2.8。NPHP8/RPGRIP1L和RPGRIP1L
NPHP8更频繁地突变导致extrarenal cerebello-oculo-renal综合症等表现,JS (32,56],MKS [56比孤立NPHP]。似乎有一些genotype-phenotype相关错义突变导致LCA (64年),同时删除突变导致更严重的障碍MKS [56]。RPGRIP1L colocalises nephrocystin-4, nephrocystin-6基底的身体和中心体(56]。RPGRIP1L与nephrocystin-1和nephrocystin-420.]。
2.9。NPHP9/NEK8和NEK8
NPHP9突变是一种罕见的原因,婴儿和noninfantile NPHP [33]。Oligogenicity致病性纯合突变已被确认NPHP5和杂合的NPHP9突变,可能像修改基因在个体SLS [33]。在一些杂合的患者NPHP9突变,第二个隐性突变尚未确定。在有丝分裂蛋白产品,从来没有一个相关的激酶8 (NEK8),与各种nephrocystins colocalises初级纤毛,基底的身体,和中心体,似乎是重要的在调节细胞周期(20.]。NEK8已被证明与polycystin-2(常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)蛋白质),调控其表达和磷酸化(65年]。NEK8可能因此功能蛋白质复合体polycystin 1和2。
2.10。NPHP10/SDCCAG8和SDCCAG8
SDCCAG8最近被确定为NPHP10通过纯合性映射,ciliopathy候选人外显子组捕获,平行测序(21]。十二个突变被确定在十家庭NPHP-related ciliopathies,特别是SLS和论坛。纯合子的SDCCAG8突变占SLS的3.3%的病例。其蛋白质产品,血清学定义结肠癌8抗原(SDCCAG8) colocalises与nephrocystin-5中心体,和连接。SDCCAG8和nephrocystin-5 colocalise感光细胞的过渡区可能的功能意义和与SLS的表型。SDCCAG8还与视网膜colocalises ciliopathy RPGRIP和一国的蛋白质。SDCCAG8直接与蛋白质相互作用oral-facial-digital综合征1 (OFD1) [21),虽然这是目前的功能意义不清楚,它显然是感兴趣的,因为隐性突变OFD1是x染色体的原因NPHP-related ciliopathy JS (66年]。
2.11。NPHP11/TMEM67/MKS3和TMEM67
突变NPHP11多效性的,已经确定在NPHP和肝纤维化患者,延长患者相关ciliopathies包括JS、MKS [34),和教练综合征(小脑蚓部发育不全,oligophrenia(发育迟缓),共济失调,缺损,和张力减退)(67年]。同时oligogenicitiy没有描述,一个病人用JS和一个孤立的杂合的NPHP11突变已被确定(68年),这表明triallelism和的作用NPHP11作为一个修饰基因是可能的。跨膜蛋白67 (TMEM67)或meckelin本土化初级纤毛和广泛的薄膜在基底和基底细胞表面(69年]。TMEM67与一些蛋白质包括nesprin 2 (70年],MKS1 [69年],TMEM216 [71年)是重要的在维持细胞结构和减轻中心体迁移,这对ciliogenesis至关重要。
2.12。NPHPL1/XPNPEP3和XPNPEP3
NPHP-like 1基因(NPHPL1)最近被发现在两个血缘家庭NPHP通过全基因组纯合性映射(35]。额外extrarenal表现包括心肌病和癫痫发作。这是一个新奇的发现,因为它是第一个NPHP基因鉴定的蛋白质产品,X-propyl氨基肽酶3 (XPNPEP3),没有本土化初级纤毛,基底的身体,或中心体35]。相反,XPNPEP3定位在线粒体;然而,有人提出,这种酶可以干扰通过把某些cilial纤毛功能蛋白质(17,35]。
2.13。TTC21B和IFT139
突变TTC21B最近发现有孤立的家庭NPHP extrarenal表现包括ciliopathy,另一幅作品《年轻窒息性胸萎缩症(JATD) [22]。有趣的是,因果变异(纯合子或复合杂合的)和修饰符突变(杂合的)TTC21B被确定在受影响的个人。Oligogenicity之间被确认TTC21B和其他几个ciliopathy基因。关于NPHP, triallelism与突变被发现在一个土耳其的家庭TTC21B和NPHP4。蛋白质的产物TTC21B是逆行intraflagellar运输蛋白质IFT139,初级纤毛,和对纤毛功能至关重要。
3所示。Oligogenicity和修饰基因
Oligogenicity上面描述了NPHP1、NPHP5 NPHP6、NPHP8 NPHP9, NPHP11,和TTC21B。有人提出oligogenicity可能有助于解释家庭内部的发病年龄变化的小块土地和严重程度临床特征(38]。现有的证据未能持续确定一个基因型和表型之间的相关性17),因此突变分析需要识别分子的原因。使分子诊断通常需要昂贵和耗时的突变分析。然而,结果可能是重要的在管理病人,指导适当的视网膜筛查潜在相关的并发症,小脑,肝脏和肺部。理解NPHP的自然历史和相关并发症将希望改善完成后在法国目前的临床试验正在进行,这是评估NPHP的演变及相关extrarenal表现儿童(7岁以上),证实诊断NPHP1-8(不含NPHP7)(见http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01022957?term=nephronophthisis&rank=1)。这项研究的结果可能会促进理解描述基因型和表现型关联。尽管NPHP-related ciliopathies异型的障碍,真正的频率oligogenicity仍不确定。然而有趣的是18 NPHP ciliopathy疾病相关的基因突变分析(包括12NPHP的基因,SDCCAG8不包括)120年NPHP患者和相关ciliopathies,使用DNA池和下一代测序,最近未能发现任何证据oligogenicity [15]。值得注意的是,在这一群人,75%的患者未发现突变在已知的候选人NPHP基因(15]。
自70年NPHP的分子病因仍然不明- 75%的情况下,预计更多NPHP基因将会被发现。虽然基因的结构和功能的主要纤毛是合乎逻辑的候选人考虑,这种方法确实导致了最近成功的识别TTC21B(22),有趣的是,“noncilial”因果基因等XPNPEP3(35正在确认。此外,基因参与维持细胞细胞骨架和细胞连接有可能参与。同时识别因果基因是决定NPHP的发病机理的基础,这是冰山的一角,我们需要理解这些突变在组织功能的后果。现在我们将讨论当前假设NPHP的细胞病理生理学。
4所示。作为一个Ciliopathy囊性肾脏疾病
2005年,认识到polycystin-1和polycystin-2 (ADPKD基因的蛋白质产物PC1和PC2)和发现nephrocystins (NPHP1-5)都表示在初级纤毛基体,中心体导致考虑“ciliopathy”一词作为囊性肾病(统一理论18]。几年前,ciliopathy的概念,一个纤毛的结构或功能异常的障碍/中心体与有缺陷的突变基因编码的蛋白质有关,是由于多系统紊乱BBS (72年]。在这期间,初级纤毛73年)已经进行了广泛的研究。初级纤毛是由一个包含九个基因丝微管对比所扩展的过程intraflagellar运输(IFT)和调节信号之间的额外的交易——和细胞内环境(73年]。纤毛被认为是参与mechanosensation尿流在肾小管74年]。
通常在健康的肾脏,肾皮质集合管(CCD)集中尿液通过对加压素,结合vasopressin-2受体(V2V R)。2R是腺苷酸环化酶耦合导致增加细胞内的环腺苷酸(营),导致磷酸化aquaporin-2水通道(AQP2),调节水重吸收(11]。NPHP,无法集中尿液是最早的临床特征,对去氨加压素治疗(10]。NPHP在动物模型中,抗利尿激素水平升高,认为导致cystogenesis移植细胞增殖(75年]。V的识别2R初级纤毛的肾上皮细胞(76年)符合ciliopathies囊性肾脏疾病的理论。这也强调初级纤毛的重要性在水重吸收最近已经雄辩地调查病人和肾上皮细胞培养模型相关的ciliopathy BBS (77年]。理解这尿液浓度缺陷的发病机制应该有助于解释成功的后叶加压素受体拮抗剂在NPHP的动物模型,在那里他们诱导减少营水平和回归囊肿引起的(53]。
NPHP,尿流,纤毛被认为改变表达inversin Wnt信号通路和潜在影响,平面细胞极性(17,78年]。最初,观察小鼠模型建立初级纤毛和囊性肾脏疾病之间的联系:orpkARPKD的小鼠模型Tg737突变(扰乱蛋白质北极星)受损ciliogenesis和肾囊肿79年]。
NPHP的extrarenal表现包括视网膜变性和SLS,通常伴随NPHP5和NPHP6突变,可以解释为纤毛功能障碍。视网膜感光细胞包含一个连接纤毛的视紫红质交通量,调解photosensation [18]。nephrocystin-5和6都表达了视网膜光感受器和中断连接纤毛的结构或功能的这些蛋白质干扰视紫红质运输,导致视网膜变性(17日20)。
通过参与各种细胞信号通路包括Hh、钙、和Wnt纤毛调解几个基本过程包括细胞周期、增殖、分化、和极性73年]。提出肾cystogenesis机制包括细胞增殖异常、液体分泌,和不知所措的细胞分裂导致囊性扩张,而不是纵向管式增长(78年]。然而,畸变的信号通路连接纤毛cystogenesis仍不完全理解,有时复杂矛盾的证据。最近helpfulreview NPHP的机制讨论每个基因(17]。在这里,我们提供了一个概述,重点Wnt信号通路。
5。Wnt信号和NPHP
Wnt信号包括一些纤毛蛋白包括PC1、PC2, inversin, nephrocystin-3, jouberin, BBS1, BBS4, BBS6 OFD1, HNF1β,调节细胞增殖和分化80年]。它是由两个途径:规范(β连环蛋白依赖)和经典之中(或平面细胞极性(PCP));功能部门似乎在一定程度上取决于inversin充当开关底部的初级纤毛(49]。有趣的是,这两个在激活(49,81年]和underactivation [82年的规范化Wnt通路已确定在动物模型NPHP和JS,建议规范Wnt信号是有害的不平衡和调和cystogenesis [80年]。然而,这一理论最近被研究的反驳发票NPHP的小鼠模型,没有规范的Wnt信号变化确定囊性之间的关系发票突变体和控制(50]。
卡式肺囊虫肺炎描述了正常细胞的内在组织组织平面垂直于他们apicobasal极性(83年]。卡式肺囊虫肺炎调节肾小管开发或恢复从面向收敛伤扩展和细胞分裂78年,84年),这意味着细胞空间导向和分裂沿着一个轴延伸过程中保持一个常数小管直径(78年,85年]。多个囊性肾脏疾病小鼠模型提供的证据异常卡式肺囊虫肺炎信号(83年,86年]。一个优秀的、全面审查的角色Wnt信号在囊性肾病最近出版的80年]。
其他特别相关的信号通路对Hh通路NPHP的病理生理学是理解。NPHP的协会是意识到当Hh效应蛋白,GLI转录因子,指出与GLIS2,蛋白质的产物NPHP7。失去GLIS2促进上皮间充质翻译(EMT)、纤维化和细胞凋亡,NPHP的组织学特征31日]。因此尽管NPHP7NPHP的是一种罕见的原因,发现了重要的理解所涉及的信号通路。
6。NPHP的临床管理
6.1。诊断和调查
为了建立NPHP的临床诊断,详细询问病史,临床检查,包括寻找extrarenal协会(异常眼球运动,视网膜病变,共济失调,多指趾畸形,和心脏畸形)是必需的。详细的家族病史必须采取促进诊断和突出其他的人应该被邀请进行审查。适当的调查包括肾和肝功能试验;尿液浓度能力、肾和肝超声、脑成像如果有临床症状表现,咨询眼科医生(图1)[16]。遗传咨询后,血液可能对基因检测(表发送2)基因检测机构(例如,http://www.ukgtn.nhs.uk/或http://www.eurogentest.org/)寻求分子诊断。定期复习需要适当地管理CKD /小块土地,和个人extrarenal表现应该被适当的同事和理想的最佳管理专家诊所。
6.2。治疗
目前没有治愈NPHP和相关ciliopathies。临床医生必须专注于优化的肾脏替代治疗,在理想的情况下尽可能与肾移植。然而越来越理解病理生理学NPHP的未来更加充满希望。近年来各种药物包括抗利尿激素受体拮抗剂(53),mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶)87年],triptolide [88年)和roscovitine(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)89年)已被证明可有效减少肾囊肿NPHP和ADPKD的动物模型。这些药物目前或最近参与成人患者的临床试验。此外,大量的化合物可能是潜在的治疗方法正在筛选斑马鱼(90年ciliopathies模型。
7所示。结论
NPHP拥有先进的分子遗传学的理解在过去的几年里。我们越来越意识到异质性、突变的多效性的性质,和oligogenicity,所有这些都有助于NPHP的复杂性。识别进一步NPHP的基因,其中许多可能“纤毛,”是保证其发病机理提供进一步的线索。这将需要国际多学科协作序列病人军团没有当前的分子诊断和筛选候选基因在动物和细胞模型。承认遗传导致NPHP的70%是未知的情况下,加上意识到线粒体基因,XPNPEP3,最近被发现导致NPHP-like表型,可能鼓励我们考虑其他nonciliary候选人,如基因信息接触和细胞骨架。最终理解蛋白质和细胞水平上的生理结果应该便于识别和开发新药对病人的影响。
确认
作者非常感谢肾脏研究英国和英国医学研究理事会(r . j·希姆斯培训奖学金)。他们也承认支持从纽卡斯尔医院医疗慈善机构(支持a . m .海因斯),孩子肾脏研究基金会(支持l .等)和葛兰素史克(j . a .说话的临床科学家奖学金)。