活检证实万古霉素毒性引起急性肾小管坏死

摘要

万古霉素(Vancomycin, VAN)自20世纪50年代投入临床以来，一直被认为与急性肾损伤(AKI)有关。早期关于AKI的报道可能与VAN制剂的杂质有关。随着VAN纯化形式的出现，与VAN相关的AKI的发生率仅限于急性间质性肾炎(AIN)或作为其他肾毒素(如氨基糖苷类)的增强剂。VAN作为肾毒性急性肾小管坏死(ATN)的唯一病因尚未被报道。在这里，我们报告一个活组织检查证实由VAN引起的ATN病例。

1.情况下

R. H.是一名23岁的男性，患有儿童急性淋巴细胞白血病的历史，内膜急性淋巴细胞白血病，神经分区肿瘤地位POSTrestion和γ刀疗法，以及发烧和寒意的投诉给予我们的急诊部门（ED）。他还注意到围绕外围插入的中央导管（PICC）的淡黄色排水。在ED中，患者发热至101.7°华氏度，血压为113/83mm Hg，脉冲为134bpm。除去PICC系列，用哌啶-Tazobactam和面包车发起的抗生素治疗。RH在ED中收到了1克的面包车，并在入场地到地板时，接受了另外2克IV。哌拉西林 - 塔沙漠酰胺被停产。八小时后，给出另外2克面包车，累积剂量为5克，24小时（24小时50毫克/千克）。患者的入院肌酐为0.97mg / dL。患者是103千克，72'高。试图基于总体重量使用15mg / kg的装载剂量[1]，患者开始时按医院使用VAN剂量按1000 mg等量使用VAN的协议服用2000 mg VAN。采用采用对数线性药物去除的简化单室模型的标准药代动力学方程进行估计[2］．分布体积估计约为0.6 L/kg的实际体重，VAN间隙估计至少为120 mL/min [3.，患者初始VAN谷值约为8 mg/L，稳态谷值超过10 mg/L，剂量方案为2000 mg/L，每12小时给药。由于高于平均体重的患者的药代动力学估计显示出很大的可变性，患者在第4次剂量之前就开始使用上述剂量，并计划测量VAN谷(以捕获稳态浓度)。目标谷和监测计划是根据国家VAN指南实施的[4.］．

第二天，血清肌酐为3.62 mg/dL。他出现少尿症，24小时内尿量为50毫升。尿分析显示有淡色的尿沉渣，尿钠为75 meq/L，钠排泄率为2.77%。他没有静脉注射造影剂，没有接受氨基糖苷或接触任何其他潜在肾毒素。

血培养阴性，PICC线尖培养阳性粘质沙雷氏菌．由于患者出现急性肾毒性，在第三次给药后停止VAN，开始使用环丙沙星。肌酐继续升高(表1）。肾超声排除梗阻。在第3天，进行肾活组织检查。主要发现是ATN（图1）。许多小管显示其细胞质（绿色箭头）的中等程度的真空化。一些小管含有透明或上皮铸件，在它们的裸芽（黑色箭头）。在第4天进行的van血清浓度为64.7mg / L，并开始血液透析以进行体积过载。在第5天，他的尿量增加到1 L /天。在第10天，他被淘汰了血液透析。他的肌酐在接下来的几周内改善了1.2 mg / dl。

2.讨论

VAN是一种肠外糖肽抗生素，自1956年开始在临床上使用。最初的制剂含有一些杂质，是棕色的，因此，绰号“密西西比泥”。正是这些杂质被认为是导致某些毒性的原因，如过敏反应、中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、耳毒性和肾毒性[5.那6.］．从1956年到1986年，共报告57例van相关性肾毒性。超过50%的病例是在VAN使用的头六年内发现的，当时产品相对不纯[7.］．随着制造工艺的改进和VAN的提纯，肾毒性变得不那么常见了[8.，而当时的制剂似乎几乎消除了最初的不良事件。

1983年，Farber和moellering报道VAN的肾毒性发生率为5% [5.］．然而，这是一项回顾性研究，未能评估AKI是由于AIN还是ATN。VAN与一种氨基糖苷类物质已知与肾毒性发生率增加有关，推测为ATN [9.那10.］．

其他与肾毒性相关的危险因素包括延长>治疗21天，[9.APACHE得分越高，[11.]环路利尿，稳态面包车浓度>或= 28 mg / L [12.］．最近的研究表明，每天的剂量大于或等于4克[13.]，谷浓度大于15 mg/L则与肾毒性有关[11.那14.］．更具体地说，通过分类和回归树模型，将谷浓度作为线性变量进行分析，可以确定9.9 mg/L的阈值[15.］．这些研究虽然对VAN和毒性之间的关系具有指导意义，但由于未能控制体重调整剂量而受到限制，而且研究的回顾性性质不能确定因果关系[11.那13.-15.］．相反，VAN浓度升高可能只是通过其他机制最终导致肾衰竭的途径中的一个中间变量。

随着VAN安全性的改善和甲氧西林耐药性的出现金黄色葡萄球菌(MRSA)， VAN成为治疗这些感染最常用的静脉注射抗感染药物之一[16.］．随着VAN的最低抑制浓度的增加，以及在持续争论下完成最低抑制浓度的合适测试方法[17.-20.]，与MRSA感染相关的可怕结果导致许多人寻求新的治疗策略，包括增加VAN剂量和接触。具体来说，各种针对严重感染的国家指南建议VAN低谷维持在15-20 mg/L之间，以确保AUC/MIC ~400 [21.-23.］．这种观点已经在适当的药效学目标、有限的临床数据和这种策略是安全的假设的基础上得到证实[21.那22.那24.］．然而，迄今为止还没有研究前瞻性地评估VAN暴露对肾脏终点的影响，以及增加剂量(例如在我们的患者24小时内给予5克剂量)可能使患者容易发生肾损伤。

van相关性肾病的潜在作用机制已经在人和动物中进行了研究。在近端肾小管上皮中发现的能量依赖的转运机制使肾脏对毒物诱导的肾损伤高度敏感。VAN暴露于肾近端小管上皮细胞导致细胞增殖增加，这可以通过增加细胞数量、总蛋白和DNA合成得到证明。VAN提高细胞ATP浓度，刺激氧气消耗，支持其作为氧化磷酸化刺激物的作用[25.］．一些抗氧化剂的有益作用，如DL-α硫辛酸、褪黑素、银杏叶和米力农已被证明可以减少肾脏损害，表明自由基参与了肾脏损害[26.］．

虽然尚不清楚VAN相关性急性肾小管坏死是否可以预防，但这些数据表明，即使在患者预定接受第4剂VAN治疗之前，患者肾脏功能就迅速下降，因此应及时进行血清VAN监测。此外，这些数据可能支持先前发表的文献，表明VAN剂量>4 g /天，患者体重超过101.4 kg可能容易发生肾毒性[27.本例为急性肾小管坏死。

3.结论

最常见的van相关肾毒性是AIN [28.-30.］．虽然有报道称VAN与ATN有关，但据我们所知，VAN作为ATN唯一的病因在成人患者中从未报道[31.那32.］．我们的研究结果支持这些回顾性关联，并为当代货车相关ATN提供证据。考虑到AKI的潜在风险，还需要进一步的研究来确定以较高的VAN谷水平为目标治疗严重感染的安全性。

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