急性心力衰竭综合征的心肺综合征

抽象的

心功能受损会导致神经体液轴的激活、钠和水潴留、充血，最终导致肾功能受损。这一系列事件被称为心肾综合征。这与原发性肾脏疾病(即所谓的肾心综合征)引起的心血管并发症的增加不同。本综述讨论了心肾综合征的发病机制，以及在这种情况下使用的药理学药物的好处和潜在的有害影响。所讨论的药物有利尿剂、水利剂、利钠肽、血管扩张剂、收缩剂和腺苷α1受体拮抗剂。并简要讨论了超滤的潜在作用。

1.介绍

急性心力衰竭综合征(AHFS)患者通常因严重的全身充血而入院，常伴有呼吸困难。作为AHFS的标志，充血主要是由于肺静脉高压(世界卫生组织2型)。这些患者还可能表现为心排血量低和/或全身低血压。范围从<2% [1]至7.7% [2]到29％[3.取决于系列。呼吸困难是这些患者最常见的症状，提示肺静脉压升高，常伴有中心静脉压(CVP)升高和/或外周水肿。因此，全身充血是最合理的治疗靶点。有大量证据表明，发病率、死亡率和再次入院的主要驱动因素是容量超载[1- - - - - -5]。此外，已证实患有AHFS和肾功能不全的患者预后更差[1，5- - - - - -9]。本文讨论了AHFS的病理生理学及其对肾功能损害造成的贡献。最终，我们接近AHFS内心肺综合征患者治疗策略的现状。

2.病理生理学

如上所述，AHFS的特征是拥塞。心肾之间的相互作用是由心肾轴调节的。交感神经系统(SNS)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和精氨酸加压素(AVP)是维持有效动脉血容量完整性的主要神经激素，因此心肾轴[4，10- - - - - -14]。

在无衰竭心脏中，左心房压力的增加刺激反馈系统，从而减少垂体后叶AVP的释放。这种反射可通过迷走神经切开术消除。此外，升高的心房压力降低了肾SNS刺激。另一方面，利钠肽的释放是由于心肌的伸展和扩张。这些途径的相互作用最终增加了钠和水的排泄，从而维持了总血容量的稳定状态，并保持了动脉循环的完整性[4，13)(图1）.

当心力衰竭发展时，这种生理反应被破坏，尽管总血容量增加，肾脏仍然保留钠和水。然而，体液稳态的主要调节是由较小的动脉循环调节的，使负责身体重要器官灌注的系统能够对体液量的微小变化作出反应[4，10，11]。这部分血容量只占总血容量的15% [10，11]。因此，在心脏衰竭时，尽管总钠和总水升高，静脉系统明显充血，但由于体液稳态维持中断，肾脏继续保留钠和水(图)2）.这适用于心输出量低或高的患者[10]。

肾素分泌水平升高在心力衰竭的早期阶段被证实[14]。肾素刺激血管紧张素II (Ang-II)的生成。血管紧张素II导致动脉血管收缩，因此，增加心脏后负荷，从而减少卒中量。此外，Ang-II刺激醛固酮和SNS的释放。RAAS和SNS的激活导致肾脏传入小动脉进一步血管收缩[4，13降低肾血流和肾小球滤过率(GFR)。RAAS和SNS的刺激也增加了钠的近端小管吸收，减少了钠向远端小管和集管的输送，这是醛固酮的作用部位[15]。因此，在心衰患者中，醛固酮对远端肾元的钠保留作用(这是一种正常现象)被破坏了。这种神经激素联合激活的最终结果是钠和水的持续重吸收，从而导致充血。

通过增加Ang-II（见上）激活SNS，以及主动脉和主动脉弓中的鼓风鼠的激活[11]。SNS对RAAS刺激有正反馈，导致醛固酮进一步刺激。醛固酮和Ang-II均可加速心肌纤维化和衰竭心脏的重塑[16]。此外，神经激素是氧化损伤、炎症和细胞死亡的强介质，导致广泛的内皮功能障碍。因此，Ang-II通过激活NADPH-和nadh -氧化酶发挥许多有害作用。这些酶在血管平滑肌细胞、心肌细胞和肾小管上皮细胞内被激活，产生超氧化物，一种不利作用的活性氧[17]。更重要的是，在超氧化物和活性氧的存在下，内皮释放的一氧化氮可能受到干扰。这导致内皮功能障碍、高血压和心脏后负荷增加[17]。多达50%的AHFS患者出现收缩压>140 mm/Hg [1]。收缩期心力衰竭或射血分数保留的心力衰竭患者均存在血压升高[1]。

AVP是一种激素，其从垂体垂体分泌，并且通常被低辐射抑制。然而，在失败的心脏中，即使在低钠血症的存在下，也是低循环溶血性，也存在显着增加的AVP分泌次级的非物质丧失运动介导的激素介导的释放。这种现象通常覆盖AVP的渗透释放[18- - - - - -20.]。AVP激活集合管主细胞基底外侧表面的V2受体。这增加了水通道蛋白2水通道到顶端表面的表达和运输。由此增加的集尿管的水渗透性使渗透水与高渗间质和尿浓度保持平衡。此外，AVP刺激血管平滑肌的V1a受体，导致动脉和静脉系统的血管收缩。因此，AVP通过激活V2和V1a受体来增加前负荷和后负荷[4]。因此，AVP可能通过这些途径导致心肌进一步重构(图)3.）.

3.治疗的目标

可见，AHFS患者的神经激素骤变和肾功能恶化最终导致静脉充血和中心静脉压(CVP)升高，形成恶性循环。在克利夫兰诊所145例患者的前瞻性队列研究中，CVP是导致AHFS患者肾功能恶化的最重要的血流动力学因素[21]。此外，在回顾性分析2557例后，接受心动力学评估的心脏导管插入症的患者，升高的CVP作为恶化肾功能和死亡率的单一最重要的预后因素[22]。越来越多的证据表明，高血容量，即肺毛细血管楔压增加，与死亡率独立相关[23]，并可能预测迫切需要心脏移植[24]。此外，AHFS患者心输出量/指数的改善对AHFS患者的预后影响不大[25]，即使通过侵入性血液动力学评估仔细调制减肥治疗[26]。此外，静脉压力传递到肾静脉系统损害肾血流和肾小球滤过率。1861年，路德维希观察到，当CVP增加到超过10毫米/汞时，尿量开始下降[27]。1931年，温顿在狗的离体肾脏中发现，升高的静脉压降低了尿量，而动脉侧连接着一个灌注泵[28]。最近，Mullens等人证实腹内压(IAP)与肾功能恶化相关，降低IAP可改善肾功能[29]。因此，临床医生的重点应该是在尽可能少的血流动力学损害的情况下减少充血。因此，液体排出速率不应超过间质液体动员速率(估计为12 - 15 mL/min)，因为它可能进一步激活RAAS并使神经激素风暴恶化[25，30.]。

4.AHFS患者的治疗

患有AHFS的心肾综合征患者的治疗面临的主要挑战在于缓解充血和血流动力学的平衡。理想情况下，人们希望在不降低血压和GFR的情况下降低前负荷、后负荷和肺毛细血管楔压。因此，理想的药物应降低左室充盈压、肺充血、改善肾功能、保护心肌组织、降低神经激素水平，且不增加心律失常的发生率。不幸的是，到目前为止还没有这样的医疗方案。由于充血是心力衰竭的标志，与短期和长期研究的发病率和死亡率相关(见上文)，治疗的主要目标应该集中在缓解充血，达到上述目标。

5.药理学的方法

我们根据最新的证据将治疗分为药理学和非药理学干预。在药理学方面，可以使用利尿剂、水生药物(V2受体拮抗剂)、血管扩张剂和收缩剂。在非药物治疗方面，AHFS患者缺乏完善的随机对照数据;然而，我们将讨论超滤在AHFS患者中的作用。

5．1.利尿剂

美国心力衰竭协会指南推荐循环利尿剂作为治疗AHFS患者充血性症状的基石[31]。超过88％的患者接受环路利尿剂，主要是静脉注射[1]。没有随机对照试验评估了环路利尿剂的结果研究，但显然具有AHFS的患者不应在充血状态下留下。如前所述，充血与死亡率相关。环利尿剂缓解症状，甚至在Diuseis之前[31[还降低了楔形压力和左心室填充压力。在具有严重充血和肾功能紊乱的患者中，Diuresis可以改善肾功能，可能通过缓解静脉和/或腹部充血。然而，困境是没有预后，与哪些患者将改善或与利尿剂治疗恶化。在表格中1是临床应用于AHFS的利尿剂。

全面的HFSA指南建议从静脉内切换到似乎对利尿的患者的连续输注[31]。这个问题最近在一项随机双盲双假人对照试验中进行了研究利尿剂优化策略评估(DOSE)试验的因子设计[30.]。在这项研究中,调查人员的结论是没有统计上的显著差异在全球症状缓解或改变在72小时(coprimary端点)肾功能之间的间歇和连续注入或低剂量(×1口腔门诊的剂量)和高剂量(口腔门诊剂量×2.5倍)(32]。这是第一次对AHFS患者使用循环利尿剂的治疗策略进行随机、对照研究。然而，高剂量策略引起的轻度肾功能障碍在一周内是可逆的。也没有证据表明在高剂量治疗后60天或低剂量、连续或间歇利尿剂治疗后临床事件风险增加。另一方面，与低剂量组相比，高剂量组患者在72小时评估的一系列次要终点(包括体重减轻、心衰生物标志物和呼吸困难)显示出显著改善[32]。

尽管环型利尿剂在急性环境下有所有的好处，但这些药物有严重的副作用[13]。循环利尿剂经常导致电解质异常，主要是低钠血症、低钾血症和低镁血症。环状利尿剂抑制肾元致密黄斑。这导致肾素进一步释放，刺激神经激素和急性血管收缩反应后给药环路利尿剂(图)4) ［33]。血管收缩可以通过进一步的传入血管收缩来降低GFR，尽管尿量显著增加[34]。然而，由于心室尺寸和壁应力的降低，改善的心肌功能可能产生。这可能最终减少二尖瓣反流和改善心输出和GFR [13]。低血压不经常发生时，使用利尿剂，但它可能发生在存在大剂量的血管扩张剂。

治疗这些患者的另一个重要难题是利尿剂耐药性。AHFS患者有明显的神经激素激活，并可能有慢性肾功能障碍[1]。使用环型利尿剂可能会迅速恶化GFR，并进一步增强神经激素刺激。此外，这些患者的远端小管可能存在肥厚，进一步限制了肾脏对利尿剂的反应[35，36]。为了克服利尿耐药性，将每日每日钠摄入量限制在少于2克的情况下，总是一种合理的方法。HFSA指南建议液体限制2升，如果患者具有中度低钠血症（<130meq / L），更具侵略性的流体限制[31]。克服耐药性的药理学方法是加入另一种能阻断远端小管的利尿剂，如噻嗪类利尿剂。另一种方法是加入美曲酮，但考虑到药物较长的半衰期是非常重要的(~5天）。最后，可以考虑从间歇到连续输注的切换，尽管如上所述，在随机对照研究中，结果并不不同。在撰写本文时，不可用的进一步细节进行剂量试验。

5.1.1。盐皮质激素拮抗剂

大约50%的AHFS患者有保留射血分数(HFPEF)的心力衰竭[1]。在这些患者中，神经激素刺激与患者的心输出量或射血分数无关。另一方面，肝硬化患者的钠和水潴留有一个共同的病理生理机制，这是由继发于内脏血管扩张的神经激素激活引起的。如前所述，心力衰竭患者无法逃脱醛固酮钠保留作用。肝硬化腹水患者也是如此。因此，心力衰竭患者具有与肝硬化患者相似的病理生理。两个患者群体都有继发性醛固酮增多症。肝硬化的利尿剂选择是矿皮质激素拮抗剂，而不是环型利尿剂[37]。它们被用作主要的治疗手段，因为它们针对疾病的主要潜在病理生理学，即继发性醛固酮增多症。环型利尿剂用于肝硬化作为辅助治疗。在随机阿尔德内酯评价研究(RALES)中，螺内酯口服25 mg，每日1次[38]。研究表明，这种剂量并不能减少钠潴留。因此，对RALES研究的解释是，这些结果是由于螺内酯通过防止进一步重构和/或减少纤维化而对心肌产生的非基因组、非利钠效应[38]。在心力衰竭患者中使用安体舒通钠尿剂量(至少50mg口服，一天一次)的数据有限。据我们所知，除了一份小报告外，目前还没有随机、良好的研究来评估安体舒通钠剂剂量对心力衰竭患者的影响。1965年，Braunwald等对3例心力衰竭(主要由瓣膜病引起)患者进行了螺内酯小试验。在该研究中使用螺内酯的剂量为100mg，每日一次，钠排泄增加[39]。在严重心力衰竭患者的一个小型前瞻性研究中，确认利尿性耐药性，研究了螺旋酮的作用[38]。所有药物都停了。安体舒通开始剂量为200mg，每日两次口服，同时停止钾的补充。在4天的疗程中，螺内酯完全消除了尿钠潴留，心房利钠肽大幅减少[40]。

自RALES研究发表以来，人们一直对高血钾的风险感到担忧。这一警告主要基于加拿大的一项流行病学研究。在这项研究中，研究人员观察到，在发表了RALES试验后，与高钾血症相关的住院风险和医院死亡率有统计学意义的增加[41]。然而，一项对急性心肌梗死后心衰疗效和生存研究(EPHESUS)的亚分析显示，在心肌梗死后心衰和/或左室射血分数(LVEF < 40%)的患者中，依普利酮(剂量范围为25 ~ 50 mg/d)没有显著增加高血钾的风险[42]。此外，在另一项来自苏格兰的研究中，在一项基于人群的纵向分析中，有或没有心力衰竭的患者，在1994年至2007年期间，因高血钾住院的患者没有增加[43]。然而，由于钠尿矿皮质激素拮抗剂(>25 mg/天安体内酯或>50 mg依普利酮)疗效不佳，需要在低钾饮食和失钾环利尿剂存在的AHFS患者中进行前瞻性、随机研究。通过仔细滴定大于25mg /d的螺内酯剂量来阻断醛固酮的钠保留作用。如果证明对治疗AHFS的充血有效，这可能改变频繁的充血再住院和持续充血症状的AHFS患者出院(估计~50%)。

5.2。后叶加压素拮抗剂(Aquaretics)

除了在AHFS中能够快速利尿的LoopIturetics以外的唯一药剂学剂是血管加压素拮抗剂。V2受体受到AVP刺激，并在远端肾脏上增加水蛋白（见上文），并增加水的渗透性。通过阻断V2受体发生深远的水性利尿（aquaceasis）。与任何其他利尿剂不同，V2拮抗剂不会影响电解质的尿排泄。事实上，在患有低钠血症的患者中，血清钠浓度正常，同时血管内体积降低。目前，在美国，Conivaptan和托尔瓦顿有2种VasoPressin拮抗剂。Conivaptan是一种混合拮抗剂（V1A和V2拮抗剂），托尔瓦坦是一种选择性V2受体拮抗剂。两种药剂使用的指示是存在低钠血症和心力衰竭。没有低钠血症的过度血症的过度血症[44]。

在一项血管加压素拮抗剂对充血性心力衰竭(ACTIV)的急性和慢性治疗影响的试验中，319例心力衰竭患者被随机分为3种不同剂量的tolvaptan [45]。Tolvaptan在住院期间体重显著下降，HF症状轻度改善，无任何不利的血流动力学损害、电解质异常或肾功能障碍。这项研究的事后分析表明，托伐坦组肾功能不全或严重全身性充血患者的死亡率降低[44]。在一项关于抗利尿激素拮抗剂对Tolvaptan心衰结局研究(EVEREST)的随访研究中，患者随机接受Tolvaptan或安慰剂，并进行短期和长期随访(中位随访时间为9.9个月)[46]。虽然与安慰剂相比，托伐坦使血清钠浓度显著正常化，体重显著减轻，但这些发现并没有转化为心力衰竭或死亡率的再入院的有益影响[46]。在第一周的充血治疗中，EVEREST确实显示出显著的呼吸困难减少。迄今为止，只有一项在AHFS患者中使用混合V1a/V2拮抗剂(conivaptan)的研究[47]。在这项使用conivaptan的初步研究中，心衰患者无任何血流动力学损害，出现明显的水肿[47]。这种药物是否能改善AHFS患者的预后仍有待阐明。

5.3。利钠肽

脑利钠肽(BNP)作用于鸟苷环化酶连接的利钠肽受体A和b，刺激这些受体的下游途径是增加环GMP的产生。利钠肽可降低心脏充盈压力，并可改善呼吸困难症状，如急性CHF管理研究(VMAC)中的血管舒张所示[48]。奈西立肽是一种合成的利钠肽，与安慰剂相比，能在15分钟内显著降低肺毛细血管楔压，但与硝化甘油相比则不能[48]。随后，一项随机对照试验的荟萃分析发现，奈西立肽显著增加了肾功能恶化的风险，这引起了人们对奈西立肽的极大关注[49]。在梅奥诊所的一项回顾性研究中，Riter等人证明，如果这些药物在没有初始大剂量的情况下明智地低剂量使用(如试验中的情况)，肾功能会得到改善[13，50]。这种方法尚未在随机对照试验中进行研究。

5.4。血管舒张药

减肥是治疗AHFS患者的中心焦点，期望随着血管内体积下降，心脏灌浆压力会下降和症状改善。因此，它是靶向全身血管阻力的合理方法。通过降低血管阻力，可以缓解心脏灌浆压力，肺部和全身性充血，并且室内收缩和舒张功能可以改善。

硝酸甘油（NTG）通过降低右心房压力，肺毛细管楔压和减少后荷载来改善血流动力学[13]。这些变化对病人的充血性状态有很大的影响。此外，通过降低前负荷，心肌张力减少，心肌壁应力显著下降。虽然从直觉上看，所有这些变化都具有治疗意义，但从来没有任何研究将AHFS患者随机分为NTG和安慰剂。在AHFS患者中，只有一项高剂量NTG和低剂量呋塞米与低剂量NTG和高剂量呋塞米比较的研究支持高剂量NTG和低剂量呋塞米[51]。虽然NTG可能降低BNP，但也有肾素升高的担忧，最可能是由于低血压[52]。有充分的证据表明NTG增加了冠状​​动脉血流，但由于升高的LVEDP和冠状动脉灌注压力降低的AHF中的冠状动脉循环变化是有益的。这在心力衰竭患者缺血性心肌病患者中尤为重要。Judicious use of NTG in appropriately selected patients seems to be quite safe (Table1）.

硝普是一种非常有效的平衡静脉和动脉血管扩张剂。只要动脉压合理，它仍是严重急性低输出左心衰竭的参考血管扩张剂。在充血和急性心肌梗死患者中，硝普是首选药物。对于出现急性或慢性心力衰竭的患者，只要临床医生知道硝普钠的潜在副作用，它仍然是一个非常合理的选择。最重要的副作用是血压急剧下降(AHFS患者应避免)，可能的冠状动脉窃血和硫氰酸盐毒性，如果不及时治疗，可能致命[15]。

5.5。Inotropes

在极端情况下，当心输出量受到影响时，有明确的使用肌力抑制剂的指征。收缩性药物在重症监护室曾经很受欢迎，但现在除了刚才描述的情况外，使用的频率变低了。在大型随机临床试验和回顾性研究中有大量证据表明，尽管这些药物对血流动力学有所有理想的效果，包括增加心输出量和降低全身血管阻力，但这些药物显著增加死亡率。除多巴胺外，所有促肌力药物对肾脏血流动力学均无影响。

多巴酚丁胺是一种合成儿茶酚胺β1和弱上β2受体。的β受体1对血管平滑肌有扩张作用，对心肌有正性肌力。因此，通过改善心肌收缩和减少后负荷，心输出量就会提高。米力农可阻断磷酸二酯酶抑制剂III，该抑制剂通常可使环磷酸腺苷(cAMP)失活。与多巴酚丁胺类似，胞浆内cAMP水平升高可改善心肌功能，降低血管张力，但机制不同。左西孟旦是一种未获美国FDA批准的新型正力药。这种剂稳定肌钙蛋白向钙的构象变化，并增加收缩。有一项随机研究显示左西孟旦对严重心力衰竭患者的肾功能有改善[53]。

多巴酚丁胺改善心力衰竭症状达30天[54，55]。然而，在大量AHFS患者的登记中，与NTG相比，多巴酚丁胺与死亡率显著增加相关[56]。在静脉注射米力农治疗慢性心力衰竭加重(OPTIME-CHF)中，951例无心源性休克的患者被随机分为米力农与安慰剂组。研究的主要结果是随机分组后60天内因心血管原因住院的累计天数。两组间差异无统计学意义。米力农组有较高死亡率的趋势(）.Milrinone ARM的患者有更多的低血压发作，与安慰剂相比需要干预[57]。在随机多中心静脉注射左西孟旦疗效评价(REVIVE) II研究中，研究人员证明左西孟旦组的症状显著改善33% [58]。但是，这种发现因患者随机患者患者增加的趋势而否定了[59]。

因此，除非患者的血流动力学严重损害，否则不推荐使用孤子床的常规使用。显然，所有肉质仪可能会造成伤害，主要是增加死亡率。作为慢性心力衰竭的主要治疗之一的β封闭的时代，许多患者可能在β受体阻滞剂上时出现AHF。无论是安全还是不安全，无法阻止β封锁的数据，但建议将剂量减少50％，并继续选择选择似乎是合理的。重要的是要注意，在所有肌室中，多巴酚丁胺和多巴胺在β受体上作用。因此，如果可以使用具有不同动作机制的Milrinone并且没有必要停止β受阻翁，除非患者处于预泄漏或冲击状态，促使医生立即停止β受体阻滞剂。

5.6。腺苷α1受体拮抗剂

AHFS患者腺苷显着升高。由于腺苷对肾小球具有深远的血管收缩效应，因此假设腺苷阻断将改善肾功能和结果是有吸引力的。由于腺苷致力于α1受到传入肾小球的受体，选择的代理应该是一种选择性的α腺苷受体阻滞剂。选择性A1腺苷受体拮抗剂Rolofylline对急性失代偿性心力衰竭和容量超载住院患者评价充血和肾功能治疗效果的安慰剂对照随机研究(PROTECT)使用罗洛费林的双盲对照研究未能显示在入院后60天内主要复合终点的持久性肾脏损害、再入院或死亡的任何差异[60]。

5.7。超滤

从理论上讲，对存在明显容量过载的AHFS患者进行治疗是非常合理的。超滤绕过肾脏，几乎没有即时的神经激素刺激，就像利尿剂阻断致密黄斑一样。在超滤与静脉利尿剂对急性失代偿性心力衰竭住院患者(UNLOAD)试验中，超滤组患者的体重、血管活性药物需求以及90天内的再入院率均有显著下降[61]。然而，这与超滤组治疗第一周血清肌酐水平升高的趋势有关。对这项研究的一个批评可能是，使用利尿剂的患者并没有非常积极地使用利尿剂。因此，如果与类似负体液平衡的利尿剂治疗相比，可能更难证明这种有益的效果。尽管如此，对于那些尽管进行了最大限度的药物治疗但仍处于充血性状态且尿量很少的患者来说，这是一个合理的选择。最近有一项研究比较了超滤和利尿剂在失代偿性心力衰竭中的作用。超滤显示出更大的临床和血流动力学改善，以及醛固酮和N-末端前b型利钠肽的减少[62]。

6.结论

心肾综合征常见于AHFS患者。患者的病理生理学和症状学的主要驱动因素是充血。治疗的重点应该是缓解充血而不扰乱心肾轴的血流动力学。正如本文所讨论的，不幸的是，每种治疗方式都对这个轴有有利和不利的影响。循环利尿剂缓解充血，但刺激神经激素和降低GFR。收缩性药物可改善血流动力学，但可能增加死亡率和心律失常。在大型随机对照试验中，虽然没有混合受体阻滞剂的大量数据，但Aquaretics还没有被证明可以降低死亡率。利钠肽可使肾功能恶化，并可能增加死亡率。血管扩张剂可以在改善血流动力学的同时引起明显的低血压。关于在严重心力衰竭中使用钠尿剂量的盐皮质激素受体拮抗剂的数据非常少。 For these reasons, it is not possible to give one set of hard and fast rules to treat the AHFS patients who present with cardiorenal syndrome. This is left to the astute clinician to take advantage of every agent at the appropriately selected patients.

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版权所有©2011 Mohammad Sarraf和Robert W. Schrier。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。