尿血管紧张肽原的生物标志物在儿童肾病

文摘

虽然大多数循环血管紧张肽原(AGT)在肝脏合成,肾脏也产生AGT。最近,我们报道,尿AGT主要起源于AGT。使用新开发的人类AGT ELISA,我们测量尿AGT水平在慢性肾小球肾炎(GN)患者和1型糖尿病患者在童年。尿AGT水平呈正相关,舒张期血压、尿蛋白、尿蛋白水平,并在慢性GN患者尿隐血。此外,尿AGT水平在慢性GN显著增加患者不及时治疗肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂与对照组相比。重要的是,患者RAS阻滞剂增加了明显的衰减。同时,尿AGT水平明显高于糖尿病肾病患者比对照组在premicroalbuminuric阶段。这些结果表明,尿AGT反映了慢性GN intrarenal RAS状态和可能是糖尿病肾病的早期标志。

1。介绍

肾素-血管紧张素系统(RAS)在动脉压和钠体内平衡起着至关重要的作用[1]。血管紧张素ⅱ(Angⅱ)是最强大的生物活性产品RAS (2]。最近,RAS的兴趣的焦点转向本地/组织RAS的角色在特定的组织2]。血管紧张肽原(AGT)是唯一已知病原反应酶的底物为肾素RAS。因为AGT的水平接近Michaelis-Menten常数对于肾素,不仅肾素水平而且AGT水平可以控制RAS活动,和AGT upregulation可能导致血管紧张素肽水平升高,血压升高3]。最近的实验动物模型和转基因小鼠的研究记录AGT参与高血压的RAS激活和发展(4,5]。遗传操作导致AGT超表达一直被证明导致高血压(6,7]。在人类基因的研究中,已经建立了一个联系AGT基因与高血压之间的(8]。增强intrarenal AGT mRNA和/或蛋白质含量也被观察到具有多个实验模型的高血压,包括盎II-dependent高血压大鼠(9- - - - - -12[],达尔食盐过敏高血压大鼠13,14),和自发性高血压大鼠(15),以及肾脏疾病包括糖尿病肾病(16- - - - - -20.),IgA肾病(21,22),和辐射肾病(23]。因此,AGT的发展中起着重要的作用,高血压和肾脏疾病的进展2,24]。最近的研究表明,尿排泄率AGT intrarenal RAS地位提供了一个特定的指数(2,25,26]。本文探讨了最新发现有关使用尿AGT的潜在生物标志物intrarenal RAS在儿童肾病的地位。

2。Intrarenal拉

RAS在血压调节和钠的作用和流体(体内平衡很容易被识别2]。生物活性肽是由AGT包括Angⅱ和Ang 1 - 7。Angⅱ的vasoconstricting行为之间的平衡,在介导的₁受体,血管舒张反击的行动和二世的₂受体(27),和1 - 7 G protein-coupled受体作用于Mas (28]。Angⅱ的形成依赖于衬底AGT的可用性,和我和肾素的活动,王牌,ACE2,和ACE-independent酶通路包括丝氨酸蛋白酶,tonin,组织蛋白酶G,胰蛋白酶和激肽释放酶。Angⅱ的行为是由信号通过at₂和AT1受体和假定的Ang 1 - 7受体Mas (29日]。

本地/组织RAS在特定组织已经成为的焦点最近的兴趣(30.]。新兴的证据证明大脑中组织RAS的重要性(31日,心32),肾上腺33),脉管系统(34,35)以及肾脏(24]。特别是,肾RAS是独特的,因为所有必要的组件来生成intrarenal Angⅱ存在沿肾元间质和intratubular隔间(2,29日]。AGT基因转录的近端小管的存在已被证实原位杂交(36]。AGT mRNA表达主要在近曲小管近端小管直,少量肾小球,直管,肾血管[37]。肾AGT蛋白丰富的近曲小管38]。强阳性免疫染色AGT蛋白已经被报道在近曲小管和近端小管直和弱阳性染色在肾小球和直管;然而,远端小管和集尿管是消极的9]。肾脏AGT合成分泌进入腔导致Ang我代。低,但可衡量的肾素浓度已发现在大鼠近端小管液(2]。

证实了肾素mRNA和renin-like活动培养近端小管细胞(39]。人类的刷状缘膜近端肾小管表达丰富的ACE mRNA水平(40)和蛋白质(41]。高手也被测量在近端和远端管状液体,但在近端小管液(42]。因此,所需的所有主要组件来生成和II表达在肾脏内(2,24]。

3所示。尿AGT作为一种新的生物标志物Intrarenal RAS的地位

据报道,最近,尿AGT排泄率提供一个特定的指数intrarenal RAS地位和II-dependent高血压大鼠(9,11,12]。此外,尿AGT水平据报道反映intrarenal Angⅱ与肾功能恶化的风险增加相关的活动在慢性肾脏疾病患者25]。直接量化方法测量尿AGT使用人类AGT酶联免疫吸附测定(ELISA)开发43),这表明显著增加尿AGT水平高血压患者不接受RAS阻滞剂相比,血压正常的科目。RAS阻滞剂患者重要的是,表现出明显的衰减AGT增加(26]。这些数据提示我们测量慢性尿AGT GN患者和1型糖尿病患者在童年。

4所示。慢性肾小球肾炎尿AGT反映Intrarenal RAS地位

慢性肾小球肾炎(GN)导致大量肾损害是经常以持续发展为终末期肾病。肾和II,增强在慢性GN的生产,可以提高intraglomerular压力,增加肾小球肥大细胞,增加细胞外基质堆积(44]。ACEi或ARB往往让患者服用proteinuric肾病(45,46]。这可能反映了相对短期性质和小样本大小的这些研究,但也可能是一个迹象表明其他因素比Angⅱ肾疾病的发展中起着重要的作用。

以前,我们检查了肾小球AGT表达式及其相关表达的其他RAS组件和水平的IgA肾病患者的肾小球损伤样本和次要肾小球异常(22]。免疫组织化学显示AGT高度表达在肾脏的肾小球受到IgA肾病与肾小球受到轻微影响肾小球异常。肾小球AGT蛋白水平也与肾小球Angⅱ、转化生长因子-β(TGF -β),α平滑肌肌动蛋白、肾小球细胞数量和肾小球硬化症得分。这些数据表明,激活肾小球AGT表达可能参与当地Angⅱ生产和升高,因此,可能导致增加TGF -β生产和开发的IgA肾病肾小球损伤。

基于这些发现,新开发人类AGT ELISA用于阐明慢性GN患者尿AGT水平(43]。证明尿AGT反映intrarenal RAS在慢性GN患者在儿童时期,从70年100份尿液样本慢性GN患者和30名正常对照组被招募47]。所有患者肾功能正常,他们的背景肾疾病IgA肾病()、紫癜性肾炎()、狼疮肾炎()、局灶性节段性肾小球硬化症(),non-IgA系膜增生性GN ()。尿AGT-creatinine比率并没有与性别、年龄、身高、体重、体重指数、收缩压、血清钠水平,血清钾水平,血清肌酐水平,估计肾小球滤过率(eGFR),尿分数排泄钠或等离子AGT的水平。然而,尿AGT-creatinine比率与舒张压(图呈极显著的正相关关系1(一);,),尿albumin-creatinine比率(图1 (b);,),尿protein-creatinine比率(图1 (c);,)和尿隐血(图1 (d);,)。

增加intrarenal AGT IgA肾病患者的免疫反应性曾报道,发现尿protein-creatinine比呈极显著的正相关关系(21]。增加protein-creatinine比率通常反映肾脏疾病的严重程度(48]。因此,综上所述,这些数据表明,尿AGT水平可能是慢性GN的严重程度的一个标志。这个观点是由最近的临床研究[25,49]。如图2,尿AGT-creatinine比率显著提高慢性GN患者不接受RAS阻滞剂(μg / g)与对照组(,)[47]。重要的是,RAS阻滞剂的使用减毒增加(,)。这些数据表明,尿AGT可以用来评估的有效性RAS封锁在减少intrarenal RAS活性。

虽然大部分循环AGT的产生和分泌的肝脏,肾脏还生产AGT (2]。Intrarenal AGT信使rna和蛋白质被本地化的近端小管细胞,表明intratubular Angⅱ可以来源于当地生产和分泌AGT (36,38]。在近端小管细胞产生的AGT似乎直接分泌到管腔,除了生产其代谢物细胞和分泌这些进入管腔50]。在麻醉大鼠近端小管AGT浓度已报告在300 - 600纳米的范围,大大超过了免费和我和Angⅱ的浓度在管状液体24]。等离子体AGT似乎不太可能在肾小球过滤膜在高水平由于其分子大小(50 - 60 kDa),进一步支持这一概念,肾近端小管细胞分泌AGT直接进入51]。

确定循环AGT尿AGT的源泉,人类AGT注入到高血压和正常血压大鼠(14]。然而,人类AGT探测等离子体,但没有在大鼠的尿液检测,表明有限肾小球渗透性和/或管状退化。这些发现支持了假设尿AGT来源于AGT产生和分泌的近端小管而不是从等离子体。同意这个概念,血浆AGT水平和尿没有联系AGT-creatinine比率在这项研究。此外,血浆AGT水平持平在三组即使尿AGT-creatinine比率表现出显著差异。因此,AGT尿液中似乎极有可能源自AGT肾脏,不是从AGT的等离子体。这些数据表明,尿AGT的小说是一个潜在的生物标志物在慢性GN intrarenal RAS地位。RAS封锁的功效降低intrarenal RAS活性,因此,被确认的测量尿AGT排泄率。

5。尿AGT作为一种新的生物标志物Intrarenal RAS状态的1型糖尿病

微量白蛋白尿是最常用的早期糖尿病肾病的标志(52,糖尿病肾病被认为是一个单向的过程,从微蛋白尿终末期肾功能衰竭(53]。然而,最近在1型糖尿病患者的研究表明,很大比例的所料,糖尿病肾病患者恢复正常蛋白尿和三分之一的患者表现出降低肾功能甚至在微蛋白尿阶段(54]。泌尿系统炎症标记物被认为是高microalbuminuric 1型糖尿病患者肾功能下降而不是那些稳定的肾功能。然而,没有一个标记已经足以代表整个面板(55]。因此,更敏感,更具体的糖尿病肾病的标志将是非常有利的。

证明尿AGT水平可以从尿白蛋白分离或蛋白质发挥利率在1型糖尿病青少年1型糖尿病青少年早期阶段进行研究()和性别和年龄对照组()[56]。自从这项研究的重点是比较的特点normoalbuminuric 1型糖尿病患者与对照组,6 microalbuminuric 1型糖尿病患者(尿albumin-creatinine比> 30毫克/ g)被排除在外。因此,尿液和血浆样本28糖尿病患者进行了分析(总青少年)。与RAS阻滞剂没有病人接受治疗。无论是尿albumin-creatinine比率还是尿protein-creatinine比率显著增加在这些1型糖尿病患者与对照组相比(尿albumin-creatinine比率:8.8±0.7毫克/克和8.5±1.1毫克/克,;尿protein-creatinine比率:g / g和g / g,),这表明这些患者在糖尿病肾病的premicroalbuminuric阶段(数字3(一个)和3 (b))。然而,尿AGT-creatinine比率在这些患者与对照组相比显著增加(μg / g和μg / g,)(图3 (c))。重要的是,AGT并不增加等离子体(μg / ml和μg / ml,)(图3 (d))。这些数据表明,尿AGT水平在1型糖尿病患者增加,增加尿AGT水平之前增加尿白蛋白水平。因此,尿AGT水平可以作为一个非常敏感的早期标志intrarenal RAS激活和可能是最早的预测糖尿病肾病的糖尿病患者(56]。

6。结论和未来前景

最近的研究表明,在慢性GN患者尿AGT增加,和治疗与RAS阻滞剂抑制尿AGT。RAS封锁的功效在减少intrarenal RAS活性可以通过测量证实慢性尿AGT的GN的病人。虽然相对较小的样本大小是一个潜在的限制,本研究体现出统计上显著的尿AGT和舒张压之间的关系,尿白蛋白/蛋白质含量和隐血慢性GN患者。我们认识到一个更大的多中心、随机对照研究需要扩展这些观察的临床适用性。前瞻性研究来确定之间的关系的影响对尿AGT RAS封锁和尿白蛋白/蛋白质将有助于评估的临床意义与RAS相关的降低尿AGT封锁。这些研究项目将建立一个新的诊断测试来识别那些慢性GN患者最有可能回应RAS封锁,这可能提供有用的信息,让更多的教育选择的机械原理的优化方法治疗慢性GN的病人。增加尿AGT水平也观察1型糖尿病患者,这增加先于尿白蛋白水平的增加,这表明尿AGT可能作为早期糖尿病肾病的标志。随机临床试验已将建立新颖的诊断测试来识别这些患者最有可能响应RAS封锁。这些试验可以提供一些有用的信息,开发一个机械的原理改进的选择优化治疗慢性GN或1型糖尿病患者在童年。

引用

1. l·g·瓦尔·l·m·Harrison-Bernard j . d . Imig l . Cervenka c t . Wang和k·d·米切尔,“Intrarenal血管紧张素ⅱ的生成和AT1受体封锁肾的影响,“美国肾脏病学会杂志》上,10卷,不。4,S266-S272, 1999页。视图:谷歌学术搜索
2. h .小崛m . Nangaku l·g·瓦尔和a .西山”的intrarenal肾素-血管紧张素系统:从生理到高血压和肾脏疾病的病理学,”药理评价卷,59号3、251 - 287年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. a . r .火盆和j·李,“诱导控制血管紧张肽原基因的转录机制。”高血压,27卷,不。3、465 - 475年,1996页。视图:谷歌学术搜索
4. s Sachetelli问:刘,s . l . Zhang et al。”拉封锁降低血压、蛋白尿overexpressing鼠血管紧张肽原基因在转基因小鼠的肾脏,”肾脏国际,卷69,不。6,1016 - 1023年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 小崛h . y .小泽,r . Satou et al .,“Kidney-specific增强ANGⅱ刺激内源性intrarenal血管紧张肽原基因的老鼠,”美国生理学杂志》上,卷293,不。3,F938-F945, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. o .•史密斯和h . s .金”,有针对性的基因复制和破坏分析定量遗传性状在老鼠身上,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷91,不。9日,第3615 - 3612页,1994年。视图:谷歌学术搜索
7. h·s·金,克瑞格·j·h·k·d·Kluckman et al .,“基因控制血压和血管紧张肽原轨迹”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷92,不。7,2735 - 2739年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. y y赵,j .周C . s . Narayanan崔y,和A·库马尔,”C / A多态性在-20的作用在人类血管紧张肽原基因的表达,”高血压,33卷,不。1,第115 - 108页,1999。视图:谷歌学术搜索
9. 小崛h、l . m . Harrison-Bernard和l·g·瓦尔”表达血管紧张素血管紧张肽原信使rna和蛋白质的II-dependent高血压,”美国肾脏病学会杂志》上,12卷,不。3、431 - 439年,2001页。视图:谷歌学术搜索
10. 小崛h、l . m . Harrison-Bernard和l·g·瓦尔”增强血管紧张素II-dependent高血压、血管紧张肽原表达的”高血压,37卷,不。5,1329 - 1335年,2001页。视图:谷歌学术搜索
11. 西山英彦(h .小崛a l . m . Harrison-Bernard l·加布里埃尔·瓦尔,”尿血管紧张肽原作为intrarenal的指标在高血压、血管紧张素地位”高血压第41卷。。1,42-49,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 小崛h . m . c . Prieto-Carrasquero y小泽一郎,l·g·瓦尔,”AT1受体介导的扩充intrarenal在血管紧张素血管紧张肽原II-dependent高血压,”高血压,43卷,不。5,1126 - 1132年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 小崛h·a .他,“达尔tempol对肾血管紧张肽原的影响生产食盐过敏老鼠,”生物化学和生物物理研究通信,卷315,不。3、746 - 750年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. h .小崛西山英彦(a . y .安倍,l·g·瓦尔”增强intrarenal血管紧张肽原在达尔食盐过敏老鼠高盐饮食,”高血压第41卷。。3我,592 - 597年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 小崛h . y .小泽,y Suzaki, a .他“增强intrarenal血管紧张肽原有助于在自发性高血压大鼠早期肾损伤,”美国肾脏病学会杂志》上,16卷,不。7,2073 - 2080年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 小崛y Nagai, l .姚明,h . et al .,“临时血管紧张素ⅱ封锁在前驱糖尿病的阶段变弱在2型糖尿病大鼠肾损伤的发展,“美国肾脏病学会杂志》上,16卷,不。3、703 - 711年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. r·辛格,A·k·辛格,d . j . Leehey”小说在streptozotocin-diabetic鼠肾小球血管紧张素II的形成机制,“美国生理学杂志》上,卷288,不。6,F1183-F1190, 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. y Suzaki、y小泽和h .小崛”Intrarenal氧化应激和增强血管紧张肽原的先例在Zucker糖尿病肾损伤肥老鼠,”国际生物科学杂志》上,3卷,不。1,40-46,2007页。视图:谷歌学术搜索
19. Miyata k . n .大桥y Suzaki, a . Katsurada和h .小崛”顺序活性氧/血管紧张肽原的激活肾素-血管紧张素系统轴在2型糖尿病大鼠的肾损伤,”临床和实验药理学和生理学,35卷,不。8,922 - 927年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. d . j . Leehey a·k·辛格j.p.韧皮,p . Sethupathi和r·辛格“肾小球肾素血管紧张素系统在链脲霉素糖尿病和糖尿病脂肪Zucker老鼠,”转化研究,卷151,不。4、208 - 216年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 小崛h ., a . Katsurada y小泽et al .,“增强intrarenal氧化应激和血管紧张肽原IgA肾病患者,”生物化学和生物物理研究通信,卷358,不。1,第163 - 156页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. m .高松m . Urushihara s近藤et al .,“在儿科IgA肾病肾小球血管紧张肽原蛋白增强,”小儿肾脏学,23卷,不。8,1257 - 1267年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 小崛h . y .小泽,y Suzaki et al .,“青年学者奖讲座:intratubular血管紧张肽原在高血压和肾脏疾病,”美国高血压杂志》上,19卷,不。5,541 - 550年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. l·g·瓦尔·l·m·Harrison-Bernard西山英彦(a . h .小崛,“监管intrarenal血管紧张素ⅱ的高血压,”高血压,39卷,不。2、316 - 322年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 山本t, t .中川,铃木h . et al .,“尿血管紧张肽原intrarenal血管紧张素ⅱ的标记活动相关的慢性肾病患者肾功能的恶化,“美国肾脏病学会杂志》上,18卷,不。5,1558 - 1565年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 小崛h . a . b .高山r Shenava et al .,“尿血管紧张肽原的一种新型生物标志物intrarenal在高血压患者肾素-血管紧张素系统地位,”高血压,53卷,不。2、344 - 350年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. r·m·凯莉和h . m . Siragy“intrarenal肾素-血管紧张素系统和糖尿病肾病,”在《内分泌学和新陈代谢趋势,14卷,不。6,274 - 281年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. r·a·s·桑托斯a c e Silva,摄影记者c很et al .,“血管紧张素-(1 - 7)是一个G马斯protein-coupled受体的内源性配体,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷100,不。14日,第8263 - 8258页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. l·g·瓦尔m . c . Prieto-Carrasquero和h .小崛分子方面的肾肾素-血管紧张素系统第1章,泰勒和弗朗西斯医疗、Oxfordshine,英国,第1版,2006年版。
30. v . j . Dzau和r .再保险组织血管紧张素系统在心血管医学:一种范式转移?”循环,卷89,不。1,第498 - 493页,1994。视图:谷歌学术搜索
31. o . Baltatu j·a·席尔瓦d . Ganten和m·巴德“大脑肾素-血管紧张素系统调节血管紧张素II-induced高血压和心脏肥大,”高血压,35卷,不。1,第412 - 409页,2000。视图:谷歌学术搜索
32. l . j .戴尔’italia,孟问:c, e . Balcells et al .,”划分的血管紧张素ⅱ代狗心:独立机制在血管内和间质空间的证据,”临床研究杂志,卷100,不。2、253 - 258年,1997页。视图:谷歌学术搜索
33. g . Mazzocchi l . k . Malendowicz a . Markowska g . Albertin和g . g . Nussdorfer”作用,醛固酮分泌的肾上腺肾素-血管紧张素系统在控制sodium-restricted老鼠,”美国生理学杂志》上,卷278,不。6,E1027-E1030, 2000页。视图:谷歌学术搜索
34. k . k . Griendling c . a . Minieri j . d . Ollerenshaw和r·w·亚历山大,“血管紧张素ⅱ刺激NADH和NADPH氧化酶活动在培养的血管平滑肌细胞中,“循环研究,卷74,不。6,1141 - 1148年,1994页。视图:谷歌学术搜索
35. a . h . j .在p . j . j . Admiraal f . h . m . Derkx和m·a·d·h·Schalekamp“血管紧张素I-to-II转换在人类肾血管床,“高血压杂志》,16卷,不。12日,第2部分,2051 - 2056年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. j . r . Ingelfinger w·m·左e·a·丰k·e·埃里森和v . j . Dzau血管紧张肽原信使RNA原位杂交证据大鼠近端小管。肾素血管紧张素系统的假设intrarenal。”临床研究杂志,卷85,不。2、417 - 423年,1990页。视图:谷歌学术搜索
37. h . Nonoguchi y田农,k获利,f . Marumo”PCR本地化的血管紧张素ⅱ受体和血管紧张肽原mrna在大鼠肾脏,”肾脏国际,43卷,不。6,1251 - 1259年,1993页。视图:谷歌学术搜索
38. 中情局Darby, c . Sernia原位杂交和免疫组织化学新生儿和成年大鼠肾脏的肾血管紧张肽原”细胞和组织的研究,卷281,不。2、197 - 206年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. w·l·亨利克·e·a·麦卡利斯特a . Eskue t·米勒和o . w . Moe,“肾素调控在培养的近端小管细胞中,高血压,27卷,不。6,1337 - 1340年,1996页。视图:谷歌学术搜索
40. m . Sibony j . m . Gasc f . Soubrier f . Alhenc-Gelas和p . Corvol”两种亚型的基因表达和组织定位血管紧张素转换酶,”高血压,21卷,不。6日,第1部分,827 - 835年,1993页。视图:谷歌学术搜索
41. c·p·Vio和v . a . Jeanneret”局部血管紧张素转换酶的诱导肾脏进行性肾疾病的机理,”肾脏国际,补充,卷64,不。86年,S57-S63, 2003页。视图:谷歌学术搜索
42. d·e·Casarini m . a . Boim r·c·r·斯特拉·m·h·Krieger-Azzolini j . e . Krieger n·肖尔,“血管紧张素转换酶活性在管状液体鼠肾元,“美国生理学杂志》上,卷272,不。3,F405-F409, 1997页。视图:谷歌学术搜索
43. a . Katsurada y Hagiwara, k Miyashita et al .,“小说夹心ELISA对人类血管紧张肽原,”美国生理学杂志》上,卷293,不。3,F956-F960, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. d·e·寇汗”,血管紧张素ⅱ、内皮素在慢性肾小球肾炎,”肾脏国际,54卷,不。2、646 - 647年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. y Horita, m . Tadokoro k Taura et al .,“低剂量联合治疗temocapril和洛沙坦降低蛋白尿肾病患者血压正常的免疫球蛋白,”高血压的研究,27卷,不。12日,第970 - 963页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. p . Ruggenenti a .佩纳g . Gherardi f . Gaspari r . Benini和g . Remuzzi“肾透析功能和要求在慢性肾病患者长期雷米普利:控制后续试验中,“《柳叶刀》,卷352,不。9136年,第1256 - 1252页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. m . Urushihara近藤,s . Kagami h .小崛,“尿血管紧张肽原准确地反映intrarenal肾素-血管紧张素系统活动,“美国肾脏病学会杂志》没有,卷。31日。4、318 - 325年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. b . r . Hemmelgarn b·j·曼a .劳埃德et al .,“肾功能之间的关系、蛋白尿和不利结果,“美国医学协会杂志》上,卷303,不。5,423 - 429年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. 小崛h . n .大桥a Katsurada et al .,“尿血管紧张肽原的潜在生物标志物的慢性肾脏疾病的严重程度,”美国高血压学会杂志》上,卷2,不。5,349 - 354年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. p . Lantelme a . Rohrwasser b Gociman et al .,“膳食钠和遗传背景对血管紧张肽原的影响和肾素鼠标,“高血压,39卷,不。5,1007 - 1014年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. a . Rohrwasser t·摩根,h·f·狄龙et al .,”元素的旁分泌管状肾素-血管紧张素系统在整个肾元,“高血压,34卷,不。6,1265 - 1274年,1999页。视图:谷歌学术搜索
52. j . Coresh e . Selvin洛杉矶史蒂文斯et al .,“慢性肾病患病率在美国,“美国医学协会杂志》上,卷298,不。17日,第2047 - 2038页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. h . Shamoon h·达菲:弗莱舍et al .,“强化治疗糖尿病的发展的影响和发展的长期并发症在胰岛素依赖型糖尿病,”《新英格兰医学杂志》上,卷329,不。14日,第986 - 977页,1993年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. b·a·帕金斯l . h . Ficociello k·h·席尔瓦·d·m·芬克尔斯坦j . h . Warram和a . s . Krolewski“回归微蛋白尿的1型糖尿病,”《新英格兰医学杂志》上,卷348,不。23日,第2293 - 2285页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. p . p . Wolkow m . a . Niewczas b·珀金斯et al .,”协会泌尿系炎症标记物和microalbuminuric 1型糖尿病患者肾功能下降,”美国肾脏病学会杂志》上,19卷,不。4、789 - 797年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. t .齐藤m . Urushihara y Kotani, s . Kagami和h .小崛”增加尿血管紧张肽原的先例是1型糖尿病患者尿白蛋白增加,”美国医学科学杂志》上,卷338,不。6,478 - 480年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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