临床中整合子和喹诺酮抗性的表征大肠杆菌埃及曼苏拉市的隔离

抽象的

大肠杆菌是人类和动物中常见的病原体。喹诺酮类药物被用于治疗革兰氏阴性细菌引起的感染，但耐药性基因出现了。只有很少的研究研究质粒介导的喹诺酮耐药(PMQR)基因和整合子的临床分离大肠杆菌．目前的研究调查了134名临床中喹诺酮抗性和整合子的患病率大肠杆菌隔离。喹诺酮类药物耐药80株(59.70%)，整合子阳性60株(44.77%)，I类整合子占优势(98.33%)。喹诺酮类药物耐药与整合子的存在存在显著关联( ）。泌尿和肾科中心和胃肠科医院的分离株喹诺酮耐药和整合子阳性( ）。对整合阳性分离物质粒的PMQR基因的检测显示活性流出泵基因oqxab.和qepA具有最高的流行率（72.22％），其次是氨基糖苷乙酰转移酶基因（aac (6) -Ib-cr， 66.67%)和喹诺酮类耐药基因(qnr，61.11％）。整合子的扩增和测序显示出未检测到喹啉抗性基因，并且最主要的基因盒用于三甲双胍和氨基苷耐药性，包括dfrA17, dfrB4,DFRA17-AADA5.．综上所述，本研究报道了临床中PMQR基因和整合子的高患病率大肠杆菌隔离。尽管PMQR基因不是盒式基因，但它们与整合子的存在有关，这有助于喹诺酮类药物耐药在埃及的广泛传播。

1.介绍

尽管是人类和动物的正常植物群成员1]，病原菌菌株大肠杆菌引起广泛的感染，包括皮肤和软组织、泌尿道、胃肠道和中枢神经系统[2]．根据细菌的毒力能和抗微生物抗性，感染的严重程度可以从轻度到危及生命的病症不同。

氟喹诺酮类是广谱合成抗生素，可以成功治疗引起的感染enterobacteriaceae.．不幸的是，通过其靶标的修饰如DNA乙基酶和拓扑异构酶IV，对氟代喹啉酮的抗性增加，致染色体介导[3.]．质粒介导的喹诺酮耐药(PMQR)目前正在革兰氏阴性菌中传播。PMQR的抗性主要采用三种机制。第一个是喹诺酮类药物靶点的qnr蛋白修饰[由喹诺酮类耐药基因编码(qnr基因）]。其次，通过氨基糖苷乙酰转移酶（由所述氨基糖苷乙酰转移酶（编码）通过乙酰化修饰氟喹啉酮（由AAC（6.”) -Ib-cr基因)。最后，通过主动外排泵如QepA和OqxAB排泄疏水氟喹诺酮(编码为qep, oqxA,oqxB基因)[4]．

整合子是遗传元素，其涉及在不同种类的细菌中传播抗微生物抗性基因。它们在质粒或转座子上发现，便于它们在细菌细胞之间的转移[5]．两个主要部分构成整合子。第一部分由整容酶基因组成（印锑），一体化站点（ATTI）和启动子。第二部分包括用于基因盒的附着部位（ATTC）。该盒具有单个基因，主要是开放阅读框，但没有启动子。当ATTI和ATTC位点重组时，基因盒携带的基因可以通过整合子启动子表达[6]．集成到整合子中的基因盒携带抗微生物性抗性基因，其促进抗微生物抗性在转移质粒或转座子的转移时，包括整合子[7，8]．虽然之前已经讨论了不同类别的积分子，但I类和II级整合子仍然是抗性临床分离株中最普遍的含量[9，10]．

尽管环境分离物中PMQR和整合子之间的关联已在几项研究中得到报道[8，11- - - - - -13，但在临床研究中，仅有少数研究探讨两者之间的相关性大肠杆菌分离物，并对这些基因的位置的调查在可变区基因盒上稀缺。因此，我们的研究旨在探讨喹啉抗性和临床中积分子的患病率和结合大肠杆菌隔离。此外，研究了整合子阳性分离株中PMQR基因的患病率。

2.材料和方法

2.1。细菌分离株

2019年2月至8月期间，共有134例非复制临床病例大肠杆菌分离株来自不同的临床标本[尿液(72株)、咽拭子(2株)、粪便(51株)、血液(1株)和伤口渗出液(8株)]。他们收集自埃及曼苏拉市5家不同的医院[泌尿和肾病中心(UNC)、胃肠病学医院(GEH)、微生物诊断感染控制单位(MDICU)、专科医院(SMC)和曼苏拉大学儿童医院(MUCH)]。按实验室生化标准方法进行细菌分离物鉴定[14]．该研究履行了“研究伦理委员会，曼索拉大学”研究伦理委员会，曼索拉大学“研究伦理委员会，遵循世界医学协会的伦理准则（涉及人类受试者的使用和处理的赫尔辛基宣言;代码：2021-9）。

２.２.喹诺酮类药物耐药的测定

对包括环丙沙星在内的四种喹诺酮类抗生素的耐药性(10μg)、左氧氟沙星(5μ诺氟沙星(10 g)μG)，氧氟沙星(5μg）使用标准的Kirby-Bauer磁盘扩散方法根据CLSI指南进行测定[15]．

２.３.基因组和质粒DNA提取

利用改良的煮沸技术从所有分离物中获得基因组DNA [16]．滤液在−20℃保存，作为整合酶基因聚合酶链反应(PCR)扩增的模板。

对于质粒DNA提取的分离物的选择基于PCR扩增除喹诺酮敏感性测试之外的总DNA积分子的结果。使用Genejet质粒Miniprep试剂盒（K0502，欧盟，立陶宛）进行质粒DNA提取。

2.4。PCR扩增整容酶基因，基因盒和（PMQR）基因

多重PCR分别用于分别使用引物Inti1，Inti2和Inti3的所有分离物中的I，II和III积分分子检测（表1）。通过使用表中列出的引物从选定的43分离物提取的质粒上通过PCR扩增I和II级整合子和PMQR基因的可变区1．如前所述进行PCR反应混合物和循环条件。

2.5。限制性片段长度多态性（RFLP）和基因盒的表征

为了研究不同分离物的基因盒之间的相似性，在消化后检测I类和II类整合子的可变区的纯化PCR产物的RFLP纯化的PCR产物（从琼脂糖凝胶提取试剂盒（K0691，EU，立陶宛））进行纯化的PCR产物（从琼脂糖凝胶中提取））通过限制酶Hinfi.（Cutsmart，New England Biolabs）[21并在自动测序仪(ABI Prism 3100)上进行测序。使用CodonCode Aligner(版本9.0.1)组装得到的序列。爆炸(http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/blast.cgi.）对GenBank数据库进行序列比较和注释进行。

2.6。核苷酸序列登录号

本研究鉴定的整合子基因盒核苷酸序列已记录在GenBank数据库中。MW770320 MW770348)。

2.7。统计分析

GraphPad Instat（Fisher的确切和Chi-Square测试）用于统计上分析结果。结果 -值≤0.05为有统计学意义。

结果

３．１．耐喹诺酮类

抗微生物敏感性试验的结果说明了分离株中对测试喹诺酮类素的抗性显着普遍。结果发现，分离的80（59.70％），79（58.95％），78（58.20％），和77（57.46％）分别为诺氟沙星，环丙沙星耐，氧氟沙星，左氧氟沙星和，。

研究发现，尿液分离物对所测试的喹诺酮类药物( ）。此外，这些分离物与UNC显着相关（ ）和GEH ( ）。

３．２．整合酶基因、基因盒和PMQR基因的PCR扩增

基因组DNA上整合酶基因的检测显示，60分离物（44.8％）覆盖基因。Integron I显着普遍（59个分离物，98.33％; ），其次是整合子II(5株(8.33%)，其中4株与整合子I共存)和整合子III[3株(5%)同时具有整合子I]。

一般来说，整合子在UNC和GEH分离株中检测到显著( ）。观察到喹诺酮类耐药与整合子的显著关联(值= 0.0061），其中43/80（53.75％）喹诺酮抗性分离含量Harbored整合子基因。这43个分离物与UNC和GEH显着相关（ ）。所有具有整合子的尿液分离物也具有喹诺酮耐药( ）。

在36/43分离物（83.72％）的质粒DNA上检测到PMQR基因，显示出表型喹啉抗性和毛囊整合子。表格中的结果2显示,aac格式（6 '） -Ib，oqxB，qnrS,qepA是最普遍的基因。没有一个测试分离株携带qnrC基因．7个分离株没有携带任何被测试的基因。PMQR基因在不同来源间的分布见表2．结果显示，所有基因均在尿液样本中检测到( ），虽然分离喉部拭子和血液的分离物分别携带一个和两个基因。

数字1说明所获得的23基因谱。携带5个基因的分离物均来自UNC的尿液样本。九种分离物显示出九种分离物（PR1-PR4，PR6，PR8，PR11，PR12和PR19）。最主要的曲线是PR4（5分离株，11.62％）。qnrA，qnrB，qnrD,oqxA基因未检测为单基因谱。的qnrB基因与携带5个基因的谱相关。基因在没有任何重要关联的情况下彼此共存。

３．３．整合子与基因盒的特性

表中显示了整合分子盒的尺寸及其在测试分离株之间的分布3.．整合子基因盒的研究表明，整合on I可变区在31/42分离株（73.81％）中扩增，其中27个分离株显示1个可变区，尺寸范围为350bp至2,200bp。尺寸为2,200bp的整合子II可变区在2/4（50％）分离物中扩增。1,600 bp的可变区（ ）在分离物中，600 bp更普遍。

将扩增的整合子I和II可变区用Hinfi.限制酶分别产生七种不同的图案（P1-P7）和两种不同的图案（P8和P9）。数字2说明了对应于每个大小的限制模式。1600 bp的可变区为P4型，并在18株分离株中发现。在8个分离株中发现了一个600 bp的P7扩增子。

扩增可变区基因测序结果显示，23株I类整合子阳性菌株中检测到7个不同的基因盒，2/4的II类整合子阳性菌株中检测到2个不同的基因盒。五个基因盒中有一个二氢叶酸还原酶(dfr家庭）或氨基糖苷抵抗（油气地质家庭）。三种基因盒包括两个dfr和油气地质基因。

检测到的基因属于甲氧苄氨嘧啶耐药(dfrA1，dfrA7，DFRA12.，DFRA17,dfrB4)、氨基糖苷类抗药(AADA1，AADA2.，AADA5.,aadA22)，以及对链霉素的耐药性(sat2；链丝菌素乙酰转移酶)。还有一个功能未知的开放阅读框架(奥尔夫）。

最常见的基因盒是DFRA17（n= 9, 31.03%)，其次为dfrB4（n= 8 27.58%),DFRA17-AADA5.（n = 5, 17.24%),AADA2-ORFF-DFRA12（n = 2, 6.89%), andaadA22（n = 2, 6.89%).dfrA1-sat2-aadA1，dfrA7,DRFA12基因盒由每个分离物（3.44％）表示。DFRA17-AADA5.整合子I和II中检测到基因盒(见表)4）。

桌子543大肠杆菌分离物包括分离源、基因谱、整合子类型和基因盒。这说明该分离物可能具有一个以上的可变区和不同的基因盒。此外，它还表明，大约1600 bp的可变区与它们携带的任一(DFRA17-AADA5.)或DFRA17．整合子i阳性分离物携带DFRA17基因卡带也藏有这种病毒AADA5.通过添加和缺失几个核苷酸的基因盒具有框架突变，这导致几个内部止挡密码子和间隙。

4。讨论

自1998年发现PMQR基因以来，这些决定因素的广泛分布，特别是在成员enterobacteriaceae.被观察到。这可能是由于氟喹诺酮类抗生素在人类医学、兽医学和环境中的广泛使用[22]．在目前的研究中，在测试的分离株（57.46-59.70％）中，氟喹诺酮类抗性高度普遍存在。在埃及进行的研究报告了类似的结果[23]．相比之下，此前来自几个国家的研究[24- - - - - -28]报告说，大多数检测的分离株对氟喹诺酮类药物敏感(70-90%)。抗生素耐药性的主要原因是滥用抗生素、医生处方不当和患者不了解用药方案[29]．此外，在农业中喹诺酮类药物的使用可能是PMQR基因增加的原因enterobacteriaceae.［30.]．氟喹诺酮类耐药性和大肠杆菌从尿液中分离出来的氟喹诺酮类药物被发现有显著的相关性，其中氟喹诺酮类药物是用于治疗尿路病原体的最重要的治疗方案之一[31]．因此，这可能解释了尿路感染分离株中氟喹诺酮耐药的高流行率，特别是在发展中国家。

通过捕获，切除和表达基因盒通过特异性重组来描述整合子作为获得的电阻机制，从而助听抗生素抗性的扩散[32]．在本研究中，检测的分离株中发现整合子的比例为44.77%，与其他研究相似[10，12]．另一方面，几项研究发现了含量更高的积分率[33- - - - - -35]．本研究揭示了喹诺酮抗性分离株（59/80分离株，73.75％）中综合分子I的优势。在以前的研究中，整合在革兰氏阴性细菌中更频繁[36- - - - - -38]．

36/43(83.72%)表型氟喹诺酮耐药菌株检出PMQR。几项研究也得出了类似的结果[39，40]．其他调查PMQR基因的研究记录了即使在同一个国家，它们的患病率也存在差异[41- - - - - -44]．这种变异可能是由于研究群体、分离株类型、选择标准和地理分布的差异[45]．

主动外流泵基因，oqxab.和qepA，患病率最高（72.22％），其次是aac (6) -Ib-cr基因（66.67％）和qnr基因（61.11％）。在埃及进行的一项研究记录aac (6) -Ib-cr作为最常见的PMQR基因（61％），其次是qnrS(43.3%) (39]．中国的另一项研究也显示了类似的发病率acc (6) -Ib-cr和qepA基因[46]．中检测到qnr基因，qnrS显示出最高的患病率，这与之前的研究一致[47- - - - - -49]．虽然在我们的分离株中仅检测到4.65%，qnrB基因在其他研究中被报道为最丰富的基因之一[39，45，50]．qnrC在所有测试的分离物中没有基因，这与其他研究同意[45，51，52]．的qepA我们的结果中的分配率类似于报告的内容[52]．几项研究报告说aac (6) -Ib-cr被发现超过qnr基因Enterobacteriac运算单元(39，44，53- - - - - -55]．这可能归因于该酶的基因编码在氟喹诺酮耐药表型中高度流行。此外，在接触环丙沙星后，该酶有利于高抗环丙沙星染色体突变体的选择。此外，该酶介导的低水平氟喹诺酮耐药可在与同一细菌分离株的qnr蛋白共存时转化为高水平耐药[56]．7株表现出喹诺酮类药物耐药性的菌株在其质粒上没有携带任何被测试的基因。他们对喹诺酮类药物的耐药可能与本研究未研究的其他机制有关，如染色体突变gyrA或帕洛阿尔托研究中心基因或由于膜的不渗透性[39]．

在目前的研究中，患PMQR基因的36个分离物显示出23种不同的基因曲线。这一结果与早些时候报告的结果一致[49，57]．关于PMQR基因的共存，没有发现显著的相关性。以前也有类似的研究报告[49，58]．大多数分离物（23/36分离物，63.88％）显示出超过1种PMQR机制，其中36.11％（13/36分离物）对它们进行了编码3 PMQR机制的基因。最近在中国的一项研究表明，三个PMQR基因的共存，包括aac (6) -Ib-cr，qnrS2,oqxab.，在多重抗性质粒上[59]．编码外流的阻力机制与qnr和aac (6) -Ib-cr基因（ -值分别为0.0179和0.0023)。编码的抵抗机制之间没有显著的关联aac (6) -Ib-cr和qnr发现基因，与其他研究形成鲜明对比[39，60]．

在整合阳性阳性中大肠杆菌分离物，基因盒在32个分离物（74.41％）中扩增，其与Zhang等人报告的结果相当。（72.7％）[61]．虽然分离株携带整体基因，但分别在26.19％和50％的I类和II集成阳性分离株中，基因盒的基因盒不扩增。缺乏或变化3'保守的细分[62]和引物结合位点的变异或基因盒的广泛大小[63，64]可以解释这些分离株中的基因盒的缺失。最丰富的可变区分别为600和1,600bp，分别在8和18分离物中发现．类似的结果是早些时候报告的[65，66]．相同大小可变区相同的限制性内切模式可能表明存在经测序确认的相同基因盒。

已经描述了属于I Contegron类的几种基因盒。对几种抗生素的抗性主要是由于这些盒子[67］．在目前的研究中，42个I类整合子阳性分离株中有23个携带7个不同的基因盒(dfrA7，DFRA12.，DFRA17，dfrB4，aadA22，DFRA17-AADA5.,AADA2-ORFF-DFRA12）．报道的盒式磁带编码抗三甲硅基和氨基糖苷，并在先前研究中的I级整合载体中被记录[10，13，61，68，69]．I类整合子盒的多样性可与以前的研究相媲美[10，61[分别在测试的分离物中报道了10和7种不同的基因盒。与I类整合术语相比，很少有不同的抵抗盒与II类积分子相关联[70]．在II级整合阳性孤立的目前研究，DFRA17-AADA5.和dfrA1-sat2-aadA1发现基因盒．Zhang等[61)报道dfrA1-sat2-aadA1作为II类整合阳性分离株的单个基因盒。

本研究中的基因盒显示出优势dfrI类和II类整合子内的基因。以前也有类似的研究报告[10，34，69]．这可能是由于在医院和社区环境中广泛使用甲氧苄氨嘧啶作为治疗尿路感染的一线药物[34]．DFRA17，dfrB4,DFRA17-AADA5.在9株、8株和5株分离株中分别发现了基因盒。这可能是由于整合子的种间转移。整合子通过携带整合子的克隆体从一个病人到另一个病人的交叉传播在医院传播[34，71]．

在1600 bp的变区中，分别携带了4个和7个变区DFRA17-AADA5.和DFRA17分别基因磁带。值得一提的是，这七个可变区域也有了AADA5.该基因发生了移码突变，导致了几个内部终止密码子和缝隙。Chen等人也报道了类似的结果[66] 1,600 BP扩增子覆盖着DFRA17-AADA5.基因。这种盒式阵列在世界其他地区和其他细菌中也有报道[9，72- - - - - -75]．这种基因序列可以通过在人类或动物身上的自转移质粒传播到世界各地[76]．

扩增的基因盒中未检测到PMQR基因。这表明喹诺酮类耐药基因不是盒式基因。这与Kubomura等人的研究一致，他们发现除了DFRA和aadA基因，抗生素抗性基因大多在整合子之外发现[69]．这也可能表明抗性与其他可移动的遗传元素，如质粒和转座子有关[77]．

5.结论

本研究表明喹诺酮抗性和整合子的普及率高大肠杆菌分离物，尤其是来自尿液的分离物。PMQR基因广泛分布于测试分离株中，暗示横向基因转移。积分子扩增的可变区的基因测序显示，最主要的基因盒是用于三甲硅烷化合物和氨基苷抗性。虽然PMQR基因不是盒式出生的，但它们与细胞体上的整合子存在有关。未来应进行解释这种关联现象的研究。应继续监测PMQR和积分分子，以控制其传播和相关的健康风险。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

利益冲突

提交人声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

两位作者对这项工作做出了同样的贡献。所有的作者都对研究的概念、作品的设计、分析和起草工作做出了贡献，并阅读和批准了最终的手稿。

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