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IJMicro

国际微生物学杂志

1687 - 9198 1687 - 918 x

Hindawi

10.1155 / 2021/6468942

6468942

研究文章

整合子与喹诺酮类药物耐药的临床特征大肠杆菌孤立在埃及曼苏拉市

https://orcid.org/0000-0002-6714-547x.

Abdel-Rhman.

Shaymaa H。

¹ ²

https://orcid.org/0000-0003-0959-2260

Elbargisy

康复。

¹ ^3.

https://orcid.org/0000-0003-1609-1878

Rizk

迪娜·E。

¹ Al-Shammari

Ahmed Majeed

微生物学和免疫学部门

药学系

收住曼苏拉大学的科

曼西拉

埃及

mans.edu.eg

制药和制药生物技术系

药学系

太基大学

AlMadinah Al Munawwarah

沙特阿拉伯

Taibahu.edu.sa.

^3.

药物部门

药学院

Jouf大学

坂坂

al-Jouf.

沙特阿拉伯

ju.edu.sa.

2021.

6 9 2021.

2021. 28 6 2021. 12 8 2021. 20. 8 2021. 6 9 2021.

2021.

这是在Creative Commons归因许可下分发的开放式访问文章，其允许在任何介质中不受限制地使用，分发和再现，只要正确引用了原始工作。

大肠杆菌是人类和动物的常见病原体。喹诺酮类用于治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染，但出现了抗性基因。仅稀缺研究研究了质粒介导的喹啉抗性（PMQR）基因与临床分离株中的整合子之间的关联大肠杆菌．目前的研究调查了134名临床中喹诺酮抗性和整合子的患病率大肠杆菌隔离。抗喹诺酮抗性八十（59.70％）分离株，60/134（44.77％）分离物是整合阳性，其级联积分（98.33％）。喹诺酮抗性与整合子存在之间存在显着关联（ P < 0.0001 ）.泌尿和肾科中心和胃肠科医院的分离株喹诺酮耐药和整合子阳性( P ≤. 0.0005 ）.PMQR基因在整合子阳性分离株的质粒上检测，发现有主动外排泵基因 oqxAB和 qepA患病率最高(72.22%)，其次为氨基糖苷乙酰转移酶基因( aac (6) -Ib-cr， 66.67%)和喹诺酮类耐药基因( qnr, 61.11%)。整合子可变区扩增和测序结果显示，未检测到喹诺酮类耐药基因，其中以甲氧苄氨嘧啶和氨基糖苷类耐药基因片段最多 DFRA17，DFRB4., DFRA17-AADA5.．总之，本研究报告临床中PMQR基因和整合子的高普遍性大肠杆菌隔离。尽管PMQR基因不是盒式基因，但它们与整合子的存在有关，这有助于喹诺酮类药物耐药在埃及的广泛传播。

1.介绍

尽管它是人类和动物都熟知的正常植物群中的一员[ 1]，病原菌菌株大肠杆菌导致各种感染，包括皮肤和软组织，泌尿道，胃肠道和中枢神经系统[ 2]．根据细菌的毒力能和抗微生物抗性，感染的严重程度可以从轻度到危及生命的病症不同。

氟喹诺酮类是广谱合成抗生素，可成功治疗由肠杆菌科．不幸的是，对氟喹诺酮类药物的耐药性正在增加，这是由其靶点如DNA旋回酶和拓扑异构酶IV的修饰介导的染色体[ 3.]．质粒介导的喹诺酮耐药(PMQR)目前正在革兰氏阴性菌中传播。PMQR的抗性主要采用三种机制。第一个是喹诺酮类药物靶点的qnr蛋白修饰[由喹诺酮类耐药基因编码( qnr基因)]。其次，通过氨基糖苷乙酰转移酶(编码的氨基糖苷乙酰转移酶)的乙酰化修饰氟喹诺酮 AAC（6.” ) -Ib-cr基因)。最后，通过主动外排泵如QepA和OqxAB排泄疏水氟喹诺酮(编码为 qep, oqxA, OQXB.基因)[ 4]．

整合子是在不同种类的细菌中传播抗菌素耐药性基因的遗传元素。它们在质粒或转座子上被发现，这些质粒或转座子有助于它们在细菌细胞之间的转移[ 5]．整合子由两个主要部分组成。第一部分由整合酶基因( 印锑)，一个整合位点(attI)和一个启动子。第二部分包括基因盒的附着位点(attC)。这种盒式磁带只有一个基因，大部分是一个开放的阅读框，但没有启动子。当attI和attC位点重组时，基因盒携带的基因可以通过整合子启动子表达[ 6]．整合到整合子中的基因盒携带抗菌素耐药基因，在包含整合子的质粒或转座子转移时促进抗菌素耐药的传播[ 7， 8]．虽然之前已经讨论了不同类别的积分子，但I类和II级整合子仍然是抗性临床分离株中最普遍的含量[ 9， 10]．

尽管环境分离物中PMQR和整合子之间的关联已在几项研究中得到报道[ 8， 11- - - - - - 13]只有很少的研究在临床上调查了它们之间的关联大肠杆菌对这些基因在可变区基因盒上定位的研究很少。因此，我们的研究旨在调查临床中喹诺酮类药物耐药与整合子的患病率及其相关性大肠杆菌隔离。此外，研究了整合子阳性分离株中PMQR基因的患病率。

2.材料和方法 2．1.细菌的分离

在2019年2月至8月期间，共有134名不良临床大肠杆菌分离株来自不同的临床标本[尿液(72株)、咽拭子(2株)、粪便(51株)、血液(1株)和伤口渗出液(8株)]。他们收集自埃及曼苏拉市5家不同的医院[泌尿和肾病中心(UNC)、胃肠病学医院(GEH)、微生物诊断感染控制单位(MDICU)、专科医院(SMC)和曼苏拉大学儿童医院(MUCH)]。按实验室生化标准方法进行细菌分离物鉴定[ 14]．该研究履行了“研究伦理委员会，曼索拉大学”研究伦理委员会，曼索拉大学“研究伦理委员会，遵循世界医学协会的伦理准则（涉及人类受试者的使用和处理的赫尔辛基宣言;代码：2021-9）。

2.2。喹诺酮抗性的测定

对包括环丙沙星在内的四种喹诺酮类抗生素的耐药性(10 μ.g)、左氧氟沙星(5 μ.g），诺弗洛克星（10 μ.g）和氧氟沙星（5 μ.g）使用标准的Kirby-Bauer磁盘扩散方法根据CLSI指南进行测定[ 15]．

2.3。基因组和质粒DNA提取

利用改良的煮沸技术从所有分离物中获得基因组DNA [ 16]．滤液在−20℃保存，作为整合酶基因聚合酶链反应(PCR)扩增的模板。

对于质粒DNA提取的分离物的选择基于PCR扩增除喹诺酮敏感性测试之外的总DNA积分子的结果。使用Genejet质粒Miniprep试剂盒（K0502，欧盟，立陶宛）进行质粒DNA提取。

２.４.整合酶基因、基因盒和(PMQR)基因的PCR扩增

多重PCR分别用于分别使用引物Inti1，Inti2和Inti3的所有分离物中的I，II和III积分分子检测（表 1）.通过使用表中列出的引物从选定的43分离物提取的质粒上通过PCR扩增I和II级整合子和PMQR基因的可变区 1．如前所述进行PCR反应混合物和循环条件。

表1

PCR扩增的引物序列和条件。

目标基因	序列5 ' 3 '		退火温度(°C)	产品尺寸(bp)	参考
qnrA	F	AGAGGATTTCTCACGCCG.	60	580	［ 17］
qnrA	R	TGCCAGGCACAGATCTTGAC.	60	580	［ 17］

qnrB	F	ggmathgaaattcgcactg.	60	264.	［ 17］
qnrB	R	TTTGCYGYYCGCCAGTCGAA	60	264.	［ 17］

qnrC	F	gggttgtacatttattgaatc.	52	307	［ 18］
qnrC	R	TCCACTTTACGAGGTTCT	52	307	［ 18］

qnrD	F	cgagatcaatttacgggggggaata.	52	465.	［ 19］
qnrD	R	aacaagctgaagcgccctg.	52	465.	［ 19］

qnrS	F	GCAAGTTCATTGAACAGGCT	60	428.	［ 17］
qnrS	R	tctaaaccgtcgagttcggcg.	60	428.	［ 17］

qepA	F	CTGCAGGTACTGCGTCATG	52	403.	［ 20.］
qepA	R	cgtgttgctggagtttttc.	52	403.	［ 20.］

OQXA.	F	GACAGCGTCGCACAGAATG	57	339	［ 20.］
OQXA.	R	GGAGACGAGGTTGGTATGGA	57	339	［ 20.］

OQXB.	F	CGAAGAAAGACCTCCCTACCC	57	240.	［ 20.］
OQXB.	R	CGCCGCCAATGAGATACA	57	240.	［ 20.］

AAC（6.” ib)	F	ttgcgatgctctatgagtggcta.	60	482.	［ 18］
AAC（6.” ib)	R	CTCGAATGCCTGGCGTGTTT	60	482.	［ 18］

INTI1.	F	ggtcaaggatctggatttcg.	60	436.	［ 21］
INTI1.	R	Acatgcgtgtaaatcatcgtc.	60	436.	［ 21］

INTI2.	F	cacggatatgcgacaaaaagg.	60	788	［ 21］
INTI2.	R	TGTAGCAAACGAGTGACGAAATG	60	788	［ 21］

INTI3.	F	agtgggtggcgaatgagtg.	60	600	［ 21］
INTI3.	R	tgttcttgtatcggcaggtg.	60	600	［ 21］

5” CS	F	ggcatccaagcagcaag.	58	变量	［ 21］
3.” CS	R	aagcagacttgacctga.	58	变量	［ 21］

ATTI2-F.	F	gacggcatgcacgatttgta.	58	变量	［ 21］
ORFX-R.	R	gatgccatcgcaagtacgag.	58	变量	［ 21］

F:前进，R:后退。

2．5．限制性片段长度多态性(RFLP)和基因盒的特性

为了研究不同分离物的基因盒之间的相似性，在消化后检测I类和II类整合子的可变区的纯化PCR产物的RFLP纯化的PCR产物（从琼脂糖凝胶提取试剂盒（K0691，EU，立陶宛））进行纯化的PCR产物（从琼脂糖凝胶中提取））通过限制酶 Hinfi.（Cutsmart，New England Biolabs）[ 21]并在自动定序器（Abi Prism 3100）上测序。使用Codoncode对准器（9.0.1版）组装所产生的序列。爆破（ http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)对GenBank数据库进行序列比对和注释。

2.6。核苷酸序列登录号

本研究鉴定的整合子基因盒核苷酸序列已记录在GenBank数据库中。MW770320 MW770348)。

2.7。统计分析

GraphPad Instat（Fisher的确切和Chi-Square测试）用于统计上分析结果。结果 P - 被认为是统计显着性的价值≤0.05。

结果 3.1。抵抗喹诺酮类

抗微生物敏感性试验的结果说明了分离株中对测试喹诺酮类素的抗性显着普遍。结果发现，分离的80（59.70％），79（58.95％），78（58.20％），和77（57.46％）分别为诺氟沙星，环丙沙星耐，氧氟沙星，左氧氟沙星和，。

研究发现，尿液分离物对所测试的喹诺酮类药物( P < 0.0001 ）.此外，这些分离株与UNC显著相关( P < 0.0001 )及GEH ( P ＝ 0.0005 ）.

3.2。PCR扩增整合酶基因，基因盒和PMQR基因

基因组DNA上整合酶基因的检测显示，60分离物（44.8％）覆盖基因。Integron I显着普遍（59个分离物，98.33％; P < 0.0001 )，其次是整合子II(5株(8.33%)，其中4株与整合子I共存)和整合子III[3株(5%)同时存在整合子I]。

一般来说，整合子在UNC和GEH分离株中检测到显著( P < 0.0001 ）.观察到喹诺酮抗性和整合子的重大关联（ P 值= 0.0061)，其中43/80(53.75%)的喹诺酮耐药菌株携带整合子基因。这43个分离株与UNC和GEH显著相关( P < 0.0001 ）.所有尿液中含有整合子的尿液也是喹诺酮抗性（ P < 0.0001 ）.

在36/43分离物（83.72％）的质粒DNA上检测到PMQR基因，显示出表型喹啉抗性和毛囊整合子。表格中的结果 2显示, aac格式（ 6 '） - IB.， OQXB.， qnrS, qepA是最普遍的基因。所有的试验分离物都没有 qnrC基因．七个分离物没有含有任何测试基因。在表中说明了不同来源之间PMQR基因的分布 2．结果显示，所有基因均在尿液样本中检测到( P < 0.0001 )，而咽喉拭子和血液中的分离株则分别携带一个和两个基因。

表2

PMQR基因在不同来源间的分布。

来源（孤立的孤立）	qnrA	qnrB	qnrC	qnrD	qnrS	OQXA.	OQXB.	qepA	AAC（6.” ib)
尿液（32）	3.	2	- - - - - -	3.	12 * *	6	15 * * *	12 * * *	19 * * *
凳子（5）	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	3.	1	3.	2	4
伤口（3）	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	2	- - - - - -	2	- - - - - -	1
咽喉拭子(2)	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	1	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -
血(1)	1	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	1	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -
总(43)	4 (9.30%)	2 (4.65%)	0 (0%)	3 (6.97%)	19（44.19％）	7（16.28％）	20（46.51％）	14 (32.56%)	24 (55.81%)

* * P -value = 0.004和 * * * P < 0.0001 ．

数字 1说明所获得的23基因谱。携带5个基因的分离物均来自UNC的尿液样本。九种分离物显示出九种分离物（PR1-PR4，PR6，PR8，PR11，PR12和PR19）。最主要的曲线是PR4（5分离株，11.62％）。 qnrA， qnrB， qnrD, OQXA.基因未检测为单基因谱。的 qnrB基因与携带5个基因的档案有关。各基因相互共存，无显著相关性。

图1

36临床中PMQR基因的基因谱大肠杆菌隔离。

３．３．整合子与基因盒的特性

表中显示了整合分子盒的尺寸及其在测试分离株之间的分布 3.．整合子基因盒的研究表明，整合on I可变区在31/42分离株（73.81％）中扩增，其中27个分离株显示1个可变区，尺寸范围为350bp至2,200bp。尺寸为2,200bp的整合子II可变区在2/4（50％）分离物中扩增。1,600 bp的可变区（ P < 0.0001 )和600 bp在分离株中更为普遍。

表3

Contegleon可变区的分布在测试中的尺寸大肠杆菌隔离。

乐队没有。(B)		可变区的大小（BP）	不。的隔离(%)
I级整合	1	2,200	1（2.38）
	2	1800年	2（4.76）
	3.	1,600	15 (35.71)
	4	1,000	1（2.38）
	5	850	1（2.38）
	6	750.	1（2.38）
	7	600	5（11.90）
	8	350	1（2.38）
	9	1000年,750年	1（2.38）
	10	1,600,600	2（4.76）
	11	1,600,850,600	1（2.38）
	12	没有PCR产品	11（26.19）
	总计		42 (100)

II类整合子	1	2,200	2 (50)
	2	没有PCR产品	2 (50)
	总计		4 (100)

积分分子I和II的扩增可变区的消化 Hinfi.限制酶分别产生七种不同的图案（P1-P7）和两种不同的图案（P8和P9）。数字 2说明了对应于每个大小的限制模式。1600 bp的可变区为P4型，并在18株分离株中发现。在8个分离株中发现了一个600 bp的P7扩增子。

图2.

通过消化综合I和II区域获得的模式的示意图 Hinfi.限制酶。M：100 bp DNA标记，P1：2,200 BP，P2和P3：1,800 bp，P4：1,600 bp，p5：1,000bp，p6：750 bp和850 bp，p7：600 bp和p8和p9：2,200 bp。

扩增可变区基因测序结果显示，23株I类整合子阳性菌株中检测到7个不同的基因盒，2/4的II类整合子阳性菌株中检测到2个不同的基因盒。五个基因盒中有一个二氢叶酸还原酶( DFR.家族)或氨基糖苷类药物耐药性( 油气地质家庭）。三种基因盒包括两个 DFR.和油气地质基因。

检测到的基因属于甲氧苄氨嘧啶耐药( dfrA1， dfrA7， dfrA12， dfrA17, dfrB4)、氨基糖苷类抗药( aadA1， aadA2， aadA5, aadA22）和链孢杆菌抗性（ SAT2；链丝菌素乙酰转移酶)。还有一个功能未知的开放阅读框架( 奥尔夫）.

最常见的基因盒是 dfrA17（ n = 9, 31.03%), followed by dfrB4（ n= 8 27.58%), DFRA17-AADA5.（ n = 5, 17.24%), aadA2-orfF-dfrA12（ n= 2, 6.89%)，和 aadA22（ n= 2, 6.89%)。 dfrA1-sat2-aadA1， dfrA7, DRFA12基因盒由每个分离物（3.44％）表示。 DFRA17-AADA5.在整合子I和II中检测到基因盒（表 4）.

表4

从整合阳性阳性扩增的基因盒的大小和数量大肠杆菌隔离'可变区域。

基因盒( 年代）	大小（BP）	不。的隔离(%)
I级整合
dfrB4	566	4（13.79）
	565	1 (3.44)
	563	2（6.89）
	853	1 (3.44)
dfrA7	775	1 (3.44)
dfrA12	1,828	1 (3.44)
dfrA17	362	1 (3.44)
	785	1 (3.44)
	1,615	1 (3.44)
	1,618	1 (3.44)
	1,619	1 (3.44)
	1,624	1 (3.44)
	1,625	1 (3.44)
	1,642	1 (3.44)
	1,675	1 (3.44)
aadA22	1027年	1 (3.44)
aadA22	1032年	1 (3.44)
DFRA17-AADA5.	1,622	1 (3.44)
	1,628	1 (3.44)
	1,632	1 (3.44)
	2292年	1 (3.44)
(奥尔夫)-dfrA12 aadA2-hypothetical蛋白质	1,863	1 (3.44)
(奥尔夫)-dfrA12 aadA2-hypothetical蛋白质	2142年	1 (3.44)

II类整合子
DFRA17-AADA5.	2,169	1 (3.44)
dfrA1-sat2-aadA1	2,172	1 (3.44)
总计		29

表格 543 大肠杆菌分离物，包括隔离源，基因谱，整合子类型和基因盒。它说明了分离物可以具有具有不同基因盒的多于一个可变区。此外，它表明，大约1,600bp的可变区与它们携带相似（ DFRA17-AADA5.）或者 dfrA17．lectonon-i-porths istantates携带的 dfrA17基因盒也陷入了 aadA5通过添加和删除几个核苷酸而发生移码突变的基因盒，这导致了几个内部终止密码子和缝隙。

表5

43例喹诺酮抗综合阳性临床表征大肠杆菌隔离。

隔离	病房	源	PMQR基因	不。的基因	整合子	可变区域大小(bp)	基因盒(年代)	基因盒的数量	加入号码
1	UNC	尿	AAC（6.” ib)	3.	我	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -

2	GEH	伤口	qnrS	1	我	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -

3.	mdicu.	凳子	qnrS， OQXA.， OQXB., AAC（6.” ib)	4	我II	785- - - - - -	dfrA17 - - - - - -	1	MW770328

4	GEH	伤口	OQXB.和 AAC（6.” ib)	2	我	1,600	量<年代up>1	- - - - - -	- - - - - -

10	UNC	尿	- - - - - -	- - - - - -	我	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -

14	GEH	伤口	qnrS和 OQXB.	2	我	2144年	(aadA2) -奥尔夫-dfrA12	3.	MW770345

15	UNC	尿	qnrA， qnrS， OQXB., AAC（6.” ib)	4	我	1,632	DFRA17-AADA5.	2	MW770333.

17	UNC	尿	qnrD， OQXB.， qepA, AAC（6.” ib)	4	我	566	dfrB4	1	MW770321

20.	GEH	喉咙拭子	- - - - - -	- - - - - -	我	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -

23	GEH	血	qnrA和 qnrS	2	我	1,600	量<年代up>1	- - - - - -	- - - - - -

24	GEH	喉咙拭子	qnrS	1	我	1,826	(aadA2) -奥尔夫-dfrA12	3.	MW770343

26	mdicu.	尿	qnrD， OQXA.， OQXB., AAC（6.” ib)	4	我	1,628	aadA5-dfrA17	2	MW770334

30.	UNC	尿	qnrS和 OQXB.	2	我	7751027年	dfrA7 aadA22	11	MW770329MW770331.

31	UNC	尿	qnrA， qnrB， qnrS， OQXB., AAC（6.” ib)	5	我	1,615	dfrA17	1	MW770335

32	UNC	尿	OQXB.， qepA, AAC（6.” ib)	3.	我3	2292年- - - - - -	DFRA17-AADA5. - - - - - -	2	MW770346

33	UNC	尿	qnrB， qnrS， OQXB., qepA aac (6” ib)	5	我3	1,600- - - - - -	-¹ - - - - - -	- - - - - -	- - - - - -

38	UNC	尿	qnrB， qnrS， OQXB.， qepA, AAC（6.” ib)	5	我	1,675	dfrA17	1	MW770342

40	mdicu.	尿	qnrS， OQXB., qepA	3.	我	1,600	-¹	- - - - - -	- - - - - -

44	UNC	尿	- - - - - -	- - - - - -	我	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -

45	UNC	尿	qnrS和 AAC（6.” ib)	2	我	5661,622	dfrB4 aadA5-dfrA17	1	MW770322MW770336

48	mdicu.	尿	AAC（6.” ib)	1	我	1,600	-¹	- - - - - -	- - - - - -

51	UNC	尿	qnrD， qnrS， OQXA.， qepA, AAC（6.” ib)	5	我II	1,6182,172	dfrA17 dfrA1-sat2-aadA1	13.	MW770337MW770347

53	UNC	尿	qnrS， OQXA.， qepA, AAC（6.” ib)	4	我II	1,619- - - - - -	dfrA17 - - - - - -	1	MW770338

54	UNC	尿	AAC（6.” ib)	1	我II	- - - - - -2,169	- - - - - - DFRA17-AADA5.	2	MW770348

56	UNC	尿	AAC（6.” ib)	1	II	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -

57	UNC	尿	- - - - - -	- - - - - -	我	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -

63	UNC	尿	AAC（6.” ib)	1	我	1,828	dfrA12	1	MW770344

64	UNC	尿	qepA	1	我	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -

66	UNC	尿	OQXB.， qepA, AAC（6.” ib)	3.	我	1032年	aadA22	1	MW770332.

73	GEH	凳子	OQXB.	1	我	1,600	-¹	- - - - - -	- - - - - -

74	GEH	凳子	qnrS， OQXB.， qepA, AAC（6.” ib)	4	我	5661,624	dfrB4 dfrA17	11	MW770323MW770339.

84	UNC	尿	OQXA.， OQXB.， qepA, AAC（6.” ib)	4	我	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -

85	GEH	凳子	AAC（6.” ib)	1	我	600	-¹	- - - - - -	- - - - - -

87	UNC	尿	- - - - - -	- - - - - -	我	5638561,642	dfrB4 dfrB4 dfrA17	111	MW770324MW770330MW770340

89	UNC	尿	qnrS， OQXB., qepA	3.	我	362	dfrA17	1	MW770320

94	UNC	尿	- - - - - -	- - - - - -	我	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -

95	UNC	尿	- - - - - -	- - - - - -	我	1,600	-¹	- - - - - -	- - - - - -

106	UNC	尿	qnrA， OQXA.， OQXB., AAC（6.” ib)	4	我	1,625	dfrA17	1	MW770341

107	UNC	尿	OQXB.	1	我	563	dfrB4	1	MW770325

110	UNC	尿	OQXB.和 AAC（6.” ib)	2	我	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -

111	UNC	尿	qepA	1	我	1,600	-¹	- - - - - -	- - - - - -

116	GEH	凳子	qnrS， qepA, AAC（6.” ib)	3.	我	566	dfrB4	1	MW770326

129	UNC	尿	qnrS	1	我	565	dfrB4	1	MW770327

UNC:泌尿和肾脏学中心，GEH:胃肠病学医院，MDICU:微生物诊断感染控制单位，和<年代up>1：没有测序。

4.讨论

自1998年发现PMQR基因以来，这些决定因素的广泛分布，特别是在成员肠杆菌科，被观测到。这可能是由于在人类医学，兽医和环境中广泛使用氟喹啉抗生素[ 22]．在目前的研究中，氟喹诺酮类药物耐药在检测的分离株中非常普遍(57.46-59.70%)。在埃及进行的一项研究也得出了类似的结果[ 23]．相比之下，此前来自几个国家的研究[ 24- - - - - - 28]报告说，大多数检测的分离株对氟喹诺酮类药物敏感(70-90%)。抗生素耐药性的主要原因是滥用抗生素、医生处方不当和患者不了解用药方案[ 29]．此外，农业中喹诺酮类可能会占PMQR基因的增加肠杆菌科［ 30.]．氟代喹啉酮抗性大肠杆菌发现从尿液中分离出现显着的相关性，其中氟喹诺酮是治疗尿养激素的最重要的治疗方案之一[ 31]．因此，这可能解释了尿路感染分离株中氟喹诺酮耐药的高流行率，特别是在发展中国家。

整合子被描述为一种获得性耐药性机制，通过位点特异性重组捕获、切除和表达基因盒，从而帮助抗生素耐药性的传播[ 32]．在本研究中，检测的分离株中发现整合子的比例为44.77%，与其他研究相似[ 10， 12]．另一方面，几项研究发现了含量更高的积分率[ 33- - - - - - 35]．在喹诺酮耐药菌株中，整合子I占优势(59/80株，73.75%)。在之前的研究中，整合子I在革兰氏阴性菌中更为常见[ 36- - - - - - 38]．

36/43(83.72%)表型氟喹诺酮耐药菌株检出PMQR。几项研究也得出了类似的结果[ 39， 40]．调查PMQR基因的其他研究即使在同一国家也记录了流行率的变化[ 41- - - - - - 44]．这种变异可能是由于研究群体、分离株类型、选择标准和地理分布的差异[ 45]．

主动外流泵基因， oqxAB和 qepA，患病率最高（72.22％），其次是 aac (6) -Ib-cr基因(66.67%)和 qnr基因(61.11%)。一项在埃及进行的研究记录了 aac (6) -Ib-cr作为最常见的PMQR基因（61％），其次是 qnrS（43.3％）[ 39]．中国的另一项研究也显示了类似的发病率 acc (6) -Ib-cr和 qepA基因( 46]．中检测到 qnr基因， qnrS显示出最高的患病率，这与之前的研究一致[ 47- - - - - - 49]．虽然在我们的分离株中仅检测到4.65%， qnrB基因在其他研究中被报道为最丰富的基因之一[ 39， 45， 50]． qnrC在所有测试的分离物中没有基因，这与其他研究同意[ 45， 51， 52]．的 qepA我们的结果中的分配率类似于报告的内容[ 52]．几项研究报告说 aac (6) -Ib-cr被发现超过 qnr基因在 EnterobacteriacEAE [ 39， 44， 53- - - - - - 55]．这可能归因于该酶的基因编码在氟代喹啉酮的表型中高度普遍。此外，在接触到环丙沙星后，该酶可以减轻耐高兴的环氟苯甲酰辛染色体突变体的选择。此外，当与相同的细菌分离株中的QNR蛋白共存时，通过该酶介导的氟代喹啉酮抗性的低水平含氟喹啉耐药性可以转化为高水平阻力[ 56]．七分离物显示喹诺酮抗性表型没有含有其质粒上的任何测试基因。它们的喹啉抗性可能归因于本研究中未研究的其他机制如染色体突变 gyrA或 par基因或由于膜的不渗透性[ 39]．

在目前的研究中，患PMQR基因的36个分离物显示出23种不同的基因曲线。这一结果与早些时候报告的结果一致[ 49， 57]．关于PMQR基因的共存，没有发现显著的相关性。以前也有类似的研究报告[ 49， 58]．大多数分离株(23/36,63.88%)表现出1种以上的PMQR机制，其中36.11%(13/36)的分离株具有编码3种PMQR机制的基因。中国最近的一项研究表明，三种PMQR基因共存，包括 aac (6) -Ib-cr， qnrS2, oqxAB，在多重抗性质粒上[ 59]．在编码Efflux的电阻机制之间发现了一个重要的关联 qnr和 aac (6) -Ib-cr基因( P -Value = 0.0179和0.0023）。编码的电阻机制之间没有显着关联 aac (6) -Ib-cr和 qnr发现基因，与其他研究形成鲜明对比[ 39， 60]．

在整合阳性阳性中大肠杆菌分离物，基因盒在32个分离物（74.41％）中扩增，其与Zhang等人报告的结果相当。（72.7％）[ 61]．虽然分离株携带整合酶基因，但I类和II类整合子阳性分离株中有26.19%和50%的基因片段未扩增。3 ' -保守片段的缺失或变异[ 62]和引物结合位点的变异或基因盒的广泛大小[ 63， 64可能解释了这些分离物中基因盒的缺失。在8株分离株和18株分离株中，变异区分别为600和1600 bp ．类似的结果是早些时候报告的[ 65， 66]．相同大小可变区相同的限制性内切模式可能表明存在经测序确认的相同基因盒。

已经描述了若干属于I类整合子的基因盒。对几种抗生素的耐药性主要是由于这些磁带[ 67］．在目前的研究中，23类中的23类I整合阳性分离物携带7种不同的基因盒（ dfrA7， dfrA12， dfrA17， dfrB4， aadA22， DFRA17-AADA5., aadA2-orfF-dfrA12）．报道的磁带编码对甲氧苄氨嘧啶和氨基糖苷类的耐药性，并在以前的研究中记录在I类整合子中[ 10， 13， 61， 68， 69]．I Contegron Cassettes的多样性与之前的研究相当 10， 61，分别报道了10个和7个不同的基因盒。与I类整合子相比，很少有不同的电阻盒与II类整合子相关联[ 70]．在II级整合阳性孤立的目前研究， DFRA17-AADA5.和 dfrA1-sat2-aadA1发现了基因卡带．Zhang等[ 61]报道 dfrA1-sat2-aadA1作为II类整合子阳性分离株的单基因盒。

本研究中的基因盒显示出优势 DFR.I类和II类整合子内的基因。以前也有类似的研究报告[ 10， 34， 69]．这可能是由于在医院和社区环境中广泛使用甲氧苄氨嘧啶作为治疗尿路感染的一线药物[ 34]． dfrA17， dfrB4, DFRA17-AADA5.基因盒分别在九个，八和五个分离物中发现。这可能是由于整合子的差异转移。整合在医院通过从一个患者到另一名患者的整合型克隆的交叉传输[ 34， 71]．

在1600 bp的变区中，分别携带了4个和7个变区 DFRA17-AADA5.和 dfrA17分别基因磁带。值得一提的是，这七个可变区域也有了 aadA5该基因发生了移码突变，导致了几个内部终止密码子和缝隙。Chen等人也报道了类似的结果[ 66] 1,600 BP扩增子覆盖着 dfrA17- aadA5基因。这种盒式阵列在世界其他地区和其他细菌中也有报道[ 9， 72- - - - - - 75]．这个阵列可以通过人类或动物的自我转移质粒来遍布世界各地的全世界[ 76]．

在扩增的基因盒中未检测到PMQR基因。这表明喹诺酮抗性基因不是盒式磁带出生的。这与Kubomura等人的研究一致。谁发现除了 DFRA和 aadA基因，抗生素抗性基因大多在整合子外发现[ 69]．这也可能表明抗性与其他可移动的遗传元素，如质粒和转座子有关[ 77]．

结论

本研究表明喹诺酮抗性和整合子的普及率高大肠杆菌分离，特别是来自尿液的分离。PMQR基因在分离株中广泛分布，提示基因发生了横向转移。整合子扩增可变区基因测序显示，甲氧苄氨嘧啶耐药和氨基糖苷耐药的基因片段最多。尽管PMQR基因不是盒式基因，但它们与质粒上的整合子有关。未来的研究应该解释这种关联现象。应持续监测PMQR和整合子，以控制其传播和相关的健康风险。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

的利益冲突

提交人声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

两位作者对这项工作做出了同样的贡献。所有的作者都对研究的概念、作品的设计、分析和起草工作做出了贡献，并阅读和批准了最终的手稿。

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