扩展频谱Beta-Lactamase (ESBL)由革兰氏阴性细菌在特立尼达和多巴哥

文摘

革兰氏阴性细菌感染是一个全球性健康问题。beta-lactamase的生产仍然是最重要的因素导致beta-lactam阻力。在特立尼达和多巴哥、扩展频谱beta-lactamase (ESBL)生产检测和报告主要是隔离的肺炎克雷伯菌和大肠杆菌构成突发公共卫生事件导致高发病率和死亡率在一些病人。在这个文献综述,作者ESBL频率覆盖广阔的信息使用传统和分子方法和实验室检测从临床数据。目的是让读者反思如何用于快速检测实际的知识和理解的抗菌素耐药性的扩散问题源于ESBL生产卫生保健系统中常见的革兰氏阴性细菌。

1。介绍

革兰氏阴性细菌感染是一个全球性健康问题。beta-lactamase的生产仍然是最重要的因素导致beta-lactam阻力。的传播扩展频谱beta-lactamase (ESBL)生产是惊人的。在一项由Leylabadlo et al ., ESBL生产发生最频繁大肠杆菌和肺炎克雷伯菌;然而,其他肠杆菌科家庭成员也被确认生产这些酶(1,2]。超过200 ESBLs已经为特征,这些都是在权威网站上详细的术语ESBLs主持乔治·雅各布和卡伦布什(http://www.lahey.org/studies/webt.htm)。30多个不同的国家发表了研究ESBLs反映ESBL-producing生物的真正的全球分布。在特立尼达和多巴哥,几个ESBL-producing革兰氏阴性细菌已发现和描述,包括ESBL的第一份报告发病率在西班牙港粒细胞减少性病人综合医院的隔离肠炎沙门氏菌青霉素类及头孢菌素类,它表现出抵制所有(包括第三代头孢菌素)、氨基糖甙类,trimethoprim-sulphamethazole [3- - - - - -8]。几个全球ESBL-producing微生物的高患病率和疾病暴发的报告强调的重要性,寻找并检测发生在所有医院提供动态服务。

窄谱的ESBLs来自基因beta-lactamases。最常见的ESBL类型包括TEM(名为希腊Temoniera)、SHV (sulphydral变量)和CTX-M(参考对头孢噻肟水解优惠活动,CTX作为它的缩写,M为慕尼黑)。然而,还有其他的,包括OXA类型和一些更常见的酶如比利时(BEL-1),假单胞菌扩展电阻(每),巴西(BES-I),越南扩展频谱beta-lactamase (VEB)沙雷氏菌属fonticola我(SFO-1) (9]。绝大多数的ESBLs发现的SHV或TEM类型,有时导致革兰氏阴性细菌引起的感染。这些有时是院内感染的生物体产生这些酶(9]。在一项由Tillekeratne et al ., ESBL-producing微生物引起的感染是最常见的诊断在门诊10]。然而,在这项研究由费尔南多et al ., ESBL-producing生物体,特别是克雷伯氏菌物种,似乎负责医院病例最多的尿路感染(11]。其他ESBL-producing肠杆菌科一直在进行的一项研究描述Briongos-Figuero引起尿路感染(12),而其他感染如菌血症、腹腔感染,呼吸道感染已经被Pilmis et al。13]。

一些风险因素与ESBL-producing有机体的发展导致尿路感染(尿)。这些包括前使用抗生素,尿路感染史,之前的住院和持续时间,以前的不受控制的导管,年龄大多发生在老年人,男性的前列腺肿大,先天性异常,肾石头,和糖尿病等疾病14]。防止传播,尤其是在医院,医护人员需要定期洗手的受污染的卫生保健工作人员的频繁模式之间的转移患者(9]。环境清洁是至关重要的和仪器使用温度计和血压等病人袖口应该经常消毒,因为这将帮助减少这些生物的传播,这将对社会有积极的影响由于减少社区的这些生物的传播。预防是至关重要的,因为这些生物体能够引起阻力,特别是青霉素,广谱头孢菌素,aztreonam,碳青霉烯因为他们有类似的基本分子结构(15),这可能导致治疗失败。因此,快速、准确的测试方法是必要的。

2。ESBL的定义和分类

Beta-lactamases是水解酶β内酰胺抗生素,从而呈现无效(16]。这些酶水解意味着目标和坚持这些抗生素的化学键,从而导致这些化合物的结构和化学分解(15]。扩展频谱beta-lactamases (ESBLs)被定义为beta-lactamases可以水解,导致电阻第一,第二,第三代头孢菌素、青霉素,monobactams aztreonam。然而,ESBLs并不导致电阻cephamycins,即头孢西丁、头孢替坦,碳青霉烯,即厄他培南,imipenem,和meropenem,被克拉维酸(17]。

有两个方案的分类beta-lactamases分组。这些包括一个组织根据功能相似之处(组1到4)称为Bush-Jacoby-Medeiros分类、和其他组织根据氨基酸的相似性,四类分子分类到D,称为“漫步者”的分类(18,19]。丝氨酸激进的存在将其分类为丝氨酸beta-lactamases,锌离子的存在时,酶的活性部位将其分类为金属-β-内酰胺酶(18,19]。

B类beta-lactamases包括近年要求锌离子使beta-lactam水解。锌离子的行动涉及到利用摧毁beta-lactam环的抗生素。酶水解底物的一个活跃的站点丝氨酸在形成一个中间如酰基酶属于其他三个类,A, C和d的作用机制丝氨酸beta-lactamases涉及beta-lactam环的破坏抗生素使用的自由羟基,它位于丝氨酸残基侧链与酶的活性位点,从而导致共价酰酯的生产,这一过程使抗生素失去活性(17]。

Cephalosporinases组1酶属于分子类c在大多数编码这些酶肠杆菌科染色体。他们有更多的活动比青霉素与头孢菌素。他们也有对cephamycins和一些活动,缺乏对头孢西丁活动。这些酶大多对克拉维酸抑制和显示耐碳青霉烯。在一些生物,如铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌和肠杆菌属下水道、低AmpC (cephalosporinase)表达可以诱导当暴露于特定beta-lactams,即氨苄青霉素。imipenem,阿莫西林和克拉维酸(20.]组1 plasmid-mediated酶属于Amp的家庭类型(ACT),头孢西丁(福克斯)cephamycin (c my)和米尔和DHA(两个命名根据他们的位置被发现后,米里亚姆医院在普罗维登斯和达兰医院在沙特阿拉伯,分别)也在组1但不常见的2 br子群plasmid-mediated ESBLs [20.]。

官能团Beta-lactamases最大的一组2丝氨酸Beta-lactamases,包括A和D分子类。所有属于分子类,除了2 d组,属于分子类d一小群在革兰氏阳性微生物beta-lactamases普遍属于群青霉素酶。这些酶的水解活性有限碳青霉烯和头孢菌素但水解青霉素与高亲和力。他们抑制clavulanate tazobactam,抑制浓度为50%,通常小于1 M [18]。这些子群酶是plasmid-encoded,包括一些葡萄球菌的青霉素酶,但大多数染色体。

在另一个群,2 b beta-lactamases青霉素类及头孢菌素类的水解活性高,由clavulanate抑制。SHV-1酶属于这个群体,TEM-1, TEM-2。然而,更多的TEM和SHV 2 b酶已经在这组特征和描述(21]。二是小组代表ESBLs具有较宽的频谱,水解aztreonam和第三代头孢菌素(9]。最大的这群进化SHV-1, TEM-1, TEM-2氨基酸替换,达到广泛通过减少青霉素的水解活性。CTX-M酶也属于这个组。这些酶在功能上类似于TEM和SHV。他们属于Kluyvera物种和是染色体定位18,22]。这些酶水解头孢噻肟和被tazobactam超过克拉维酸(21]。其他ESBLS CTX-M并不相关,SHV或TEM和不常见也属于这个组。这些包括越南扩展频谱beta-lactamase (VEB)、比利时(BEL-1),假单胞菌扩展电阻(每),巴西(BES-1) Tlahuicas (TLA-I TLA-2)沙雷氏菌属fonticola(SFO-1) [18]。

广谱组的beta-lactamases耐克拉维酸抑制浓度为50%或≥1 M和还有子群的频谱活动2 b酶2 br集团的人。属于这一类的酶包括TEM-30, TEM-3, SHV-10以及其他许多人23]。另一个小组,也称为复杂突变TEM (CMT) beta-lactamases 2 ber子群。这些包括TEM酶如TEM-50 [18),一个扩展频谱,但抑制是相对的,因为它与克拉维酸有关。子群2 e酶是青霉素酶抑制的克拉维酸抑制浓度为50% < 1 M和能够证明至少60%水解羧苄青霉素或羟基噻吩青霉素以同样的速度随着青霉素水解苯唑西林的比率或氯唑西林青霉素的不到一半18]。另一个小组,2 ce,包括扩展频谱羧苄青霉素RTG-4,也称为CARB-10,对头孢菌素如头孢吡肟(活动24]。

子群2 d包括OXA酶,所谓的,因为他们能够表现出水解苯唑西林行动或邻氯青霉素,青霉素的50% [18]。属于这群有抑制大多数beta-lactamases克拉维酸的浓度大于或等于50%的1米,由氯化钠抑制。在2 d有子组,包括子组2 de和2 df。二德子群有一个扩展频谱水解酶活动新青二或邻氯青霉素和活动oxyimino beta-lactams头孢他啶和头孢噻肟等,而不是碳青霉烯。铜绿假单胞菌就是这种类型的beta-lactamase常发生的生物。这些酶是衍生品的OXA-10 1和9个氨基酸替换,包括OXA-11和OXA-15酶。然而,2 df酶主要发生在鲍曼不动杆菌和大多是染色体编码。这些酶能够水解碳青霉烯。

2 e cephalosporinases可以水解头孢菌素,抑制clavulanate [9]。组1发生在生物体的Amp酶类似于这组酶,他们演示阻力以类似的方式,使得它难以区别。然而,差异化的特点是低aztreonam亲和力的amp酶。这两个子组包括丝氨酸分子类"。这些酶被抑制tazobactam比克拉维酸更深刻,顾名思义,碳青霉烯基板。肺炎克雷伯菌" (KPC)属于这个组和全球与革兰氏阴性感染有关。世界上第一份报告被确认在哥伦比亚(2006年)铜绿假单胞菌隔离,产生KPC-2 [25];第二次是在波多黎各(26),第三个隔离在特立尼达和多巴哥(27]。

金属-β-lactamases (MBLs)属于集团3和分子类b的结构,这些酶需要锌离子在活跃的网站。在功能上,他们有区别的基础上能够水解碳青霉烯与丝氨酸beta-lactamases相似。然而,丝氨酸beta-lactamases相比,他们不是被clavulanate而是由乙二胺tetra-acetic酸(EDTA)和monobactams水解能力较低。在临床分离株,这些酶往往产生第二个或第三个beta-lactamase。在细分方面,有三种,即,基于结构和B1、B2和B3 3和3 b基于函数[18]。3小组包括imipenase (IMP)和维罗纳integron-boring beta-lactamase金属(VIM),他们属于提单子类。他们需要两个锌离子,必将实现水解氨基酸的活动。茎菌属vibriodes(CAU-1),Fluoribacter gormanii(FEZ-1),Elizabethkingia meningoseptica(GOB-1)和L1金属-β-内酰胺酶Stenotrophomonas maltophilia这3组,B3的子类。该小组3 b的水解酶表现出碳青霉烯有效一旦有入住率只有一个锌结合位点。他们有更好的水解活性相比,碳青霉烯头孢菌素、青霉素。气单胞菌属亲水性CphA和沙雷氏菌属fonticolaSfh-l酶属于B2子类。组4包括penicillin-hydrolyzing beta-lactamases耐克拉维酸抑制。这些酶深刻水解氯唑西林和羧苄青霉素。这些酶不属于分子类(28]。

2.1。类型的ESBL

2.1.1。SHV

抑制的过程涉及到SLV指定了SHV基因是一种含巯基的变量,因为它被认为P-chloromercuribenzoate衬底可变性和亲缘是由于从事过程的底物(9]。SHV-1首次发现于1974年在瑞士。SHV-1 beta-lactamases plasmid-mediated,这意味着它们是由质粒和最常出现在传播肺炎克雷伯菌。SHV-1酶没有对头孢菌素水解作用,广谱代理如头孢曲松钠和头孢他啶;然而,他们可以水解这些窄谱、先锋霉素和头孢唑啉等。他们也不能水解cephamycins和碳青霉烯,但可以水解青霉素(9]。行动的机制涉及水解,通过攻击beta-lactam环抗生素使用的自由羟基,它位于丝氨酸残基侧链的酶的活性部位。结果是一个共价酰酯的生产,使抗生素失去活性。有ESBL表现型的SHV类型描述基于丝氨酸替代为甘氨酸在238位置。这些beta-lactamases由于这种突变已经扩展频谱特征(9]。

SHV-2酶首次在德国从一个孤立的克雷伯氏菌ozaenae1983年分离。这种酶显示扩展频谱活动对头孢噻肟和头孢他啶。丝氨酸残基在238的位置需要有效的水解头孢他啶,和一个赖氨酸残基需要有效的头孢噻肟水解。在法国从SHV-3酶被发现肺炎克雷伯菌1988年分离,SHV-3 SHV-2相似,因为他们都扩展频谱活动。点突变导致亮氨酸的替代位置205年SHV-2 SHV-3精氨酸。这改变的等电点7.6 (SHV-2)到7.0 (SHV-3) [9]。等电点是指氨基酸迁移。

SHV-4也有扩展频谱活动类似于SHV-3和在法国从后不久就被发现肺炎克雷伯菌隔离。点突变导致氨基酸替换在240位置与赖氨酸谷氨酸。等电点为7.8。从一个SHV-5被发现在智利肺炎克雷伯菌隔离,其替代与赖氨酸在240的位置,但与等电点为8.2。SHV-6也在法国从1991年发现的肺炎克雷伯菌隔离。是有区别与其他SHV类型根据其水解行动对头孢噻肟头孢他啶的抗生素,而不是。SHV-1和SHV-6不同位置179,有一个替代的天冬氨酸与丙氨酸SHV-1 SHV-6。相同的等电点7.6是常见的SHV-2 SHV-6,强调的重要性,准确和快速的方法来区分这些酶(29日- - - - - -31日]。

SHV酶也被发现在其他生物。例如,SHV-7被首次发现大肠杆菌在美利坚合众国。的等电点为7.6,这是由氨基酸替换。有一个替代的异亮氨酸位置8 SHV-5 SHV-7的苯丙氨酸和丝氨酸的替换SHV-7位置与精氨酸(4332]。SHV-8,还发现在美利坚合众国的等电点为7.6。这种酶替代与天冬氨酸天冬酰胺位置179 (33]。

希腊SHV-9被发现从三个生物:大肠杆菌,粘质沙雷氏菌,肺炎克雷伯菌在1995年。在这里,有一个替代丙氨酸和精氨酸在140位置(34]。大多数SHV变异ESBL表型,尽管有一种SHV变体inhibitor-resistant表型,SHV-10 [35]。这种酶是SHV-5的导数,额外的氨基酸替换在130年丝氨酸和甘氨酸。SHV-11和SHV-12被发现在瑞士SHV-11缺乏扩展频谱活动对头孢菌素。35两酶替代亮氨酸的位置与SHV-11来源于一个SHV-1point谷氨酰胺突变和SHV-12 SHV-5point突变(35]。发现这些突变,聚合酶链反应单链构象多态性(PCR-SSCP)可能被使用,其中包括使用很短的底漆;脱氧核糖核酸(DNA)的链由电泳然后分离分析。这种技术是一种快速的方法用于短DNA序列和点突变特征是用于表征SHV因为基因点突变参与表型阻力表达式。其他基因的检测方法包括分子技术专门检测特定的基因,如SHV,导致ESBL生产(36]。

虽然发现在瑞士、德国、法国、智利、美国、SHV基因也被发现在特立尼达和多巴哥肺炎克雷伯菌和大肠杆菌隔离;SHV被发现在34.5%肺炎克雷伯菌隔离和4.1%大肠杆菌隔离(3]。在特立尼达和多巴哥,最近,84.8% SHV报道肺炎克雷伯菌隔离(5)和7.8%大肠杆菌隔离(4]。SHVs的频率增加了。主要是在扩展频谱SHV beta-lactamases,尽管发现肺炎克雷伯菌和其他革兰氏阴性细菌,现在被视为ESBL患病率最高的国家。SHV酶已经在医院观察病原体等铜绿假单胞菌,虽然他们大多是中观察到肺炎克雷伯菌和大肠杆菌。这些生物导致许多泌尿道感染,腹部的伤口,菌血症,呼吸道和脓毒症37]。

这些广谱SHV酶编码在移动的质粒,抗多种抗菌素的,传染性非常强。因此,他们能够传播到几乎所有肠杆菌科的物种。因此适当的治疗是至关重要的,这些基因的存在导致ESBL生产导致多药耐药性,导致治疗失败。

2.1.2。TEM

在1960年代在希腊,TEM-1酶首次被发现大肠杆菌隔离病人Temoneira命名。TEM酶是plasmid-mediated和能够传输不同的革兰氏阴性细菌物种。这些酶抗菌药物的攻击和伤害beta-lactam环,导致它们失去功能。它有能力水解比新青二羧苄青霉素和氨苄青霉素更深刻地抑制由克拉维酸(9]。对青霉素和氨苄青霉素增加阻力淋病和流感嗜血杆菌是由于这种酶水解的能力。

TEM-2源自TEM-1,两者都有相似的生化特性,不同的是在其等电点变化(5.4 - 5.6)9]。这两个酶水解头孢菌素,一个狭窄的范围的活动,如先锋霉素和头孢唑林。高代的头孢菌素,它拥有一个oxyimino侧链,包括头孢曲松、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢他啶,对他们的活动(38]。原名CTX-1 TEM-3,由于其对头孢噻肟产生深远的活动,从TEM-2分化是基于两个氨基酸替换。TEM-3被视为第一个TEM-type称为extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) [39,40]。有超过100个其他TEM描述基于氨基酸序列的衍生品,包括SHV beta-lactamases和OXA41]。大多数这些衍生品被认为是ESBLs。酶对beta-lactamase抑制剂的敏感性较低,没有水解广谱头孢菌素并不认为ESBLs行动。酶的活性部位有一个ESBL表型集群,这是由于氨基酸替换。这种替代引起构型变化,使其可以访问oxyimino beta-lactam基质,因此,克拉维酸等对抑制剂的敏感性增加。通常,ESBL广谱包含更多比一个氨基酸替换[42]。

虽然肺炎克雷伯菌和大肠杆菌是主要的生物TEM-type ESBLs最经常发现,在意大利,另一个TEM-type beta-lactamase检测到在一个隔离的粘质沙雷氏菌(43]。这种酶称为TEM-AQ。没有观察到有替代品的氨基酸在其他类型的TEM (32]。有一个大暴发的国家北美TEM-26所致;在以后的时代里,其他组被确定(9]。在特立尼达和多巴哥等肺炎克雷伯菌和大肠杆菌,100%的TEM中确定大肠杆菌隔离和84.3%肺炎克雷伯菌隔离(6]。最近,在特立尼达和多巴哥,TEM检测到59%肺炎克雷伯菌隔离(8)和13.3%大肠杆菌隔离(7]。重要的是迅速发现感染细菌携带特定TEM beta-lactamase基因来确定适当的治疗。的决心的存在和传播这些TEM基因是重要的理解他们的流行病学资料。这可以通过分子技术,因为稍后讨论。

2.1.3。CTX-M

CTX-M酶在功能上类似于TEM和SHV酶和属于beta-lactamasesKluyvera物种,这是染色体决定(18,22]。这些酶目标和裂开的化学键beta-lactam beta-lactam环抗生素,呈现这些抗生素对细菌无效。

在德国,CTX-M-1被发现在一个E。杆菌1989年分离。它被命名为水解头孢噻肟因其深刻的能力。它也被发现在法国一个大肠杆菌1992年生物,称为MEN-1 [9]。MEN-1相似,在日本,在1993年,另一个酶是孤立的大肠杆菌我然而,溶胶化,耐头孢噻肟;这是命名为Toho-1,位置,这种情况发生后,在东京东邦医院。随后,它被命名为CTX-M-2。其他CTX-M类型在中国已发现从其他肠杆菌科隔离。许多其他CTX-M酶也被发现在特立尼达和多巴哥。小说CTX-M-2酶中检测出肺炎克雷伯菌病人在医院位于国家(6),58.8% CTX-M发生也报道中发现大肠杆菌(7)和46.9%的两种CTX-M类型1和2肺炎克雷伯菌隔离(8]。有一个大爆发在2000 - 2002年在卡尔加里,加拿大,有由微生物引起的感染,包括肺炎克雷伯菌产生CTX-M-14 [44,45]。一些感染,包括血液和尿路所致大肠杆菌,特别是菌株生产类型15 CTX-M [9]。

CTX-M是plasmid-encoded质粒携带其他抗生素,如四环素抗性基因,氨基甙类抗生素和磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶。这些酶可以水解其他头孢菌素(头孢噻肟、头孢吡肟和头孢他啶)和水解aztreonam [46]。然而,他们被克拉维酸抑制。适当治疗感染造成ESBL-producing生物引起的这些酶,微生物实验室应能够准确地检测这些ESBL-producing生物。未能这样做可能导致爆发的病原体耐多药和治疗失败。表型,耐头孢他啶用于指示ESBL的存在如CTX-M;然而,这种方法是不可靠的,因为一些隔离可能不容易这抗生素9]。

2.1.4。OXA

ESBLs OXA类型,特征不同于TEM和SHV酶属于官能团分子类2 D和D (18,47]。OXA名叫指定,因为其苯唑西林水解的能力。这些酶耐头孢菌素、氨苄青霉素。另一个主要特点是深刻的苯唑西林的水解能力和邻氯青霉素大于50%的青霉素和一个贫穷的克拉维酸抑制(18]。属于类D表明它是一个丝氨酸beta-lactamase。丝氨酸beta-lactamases的作用机制是通过攻击beta-lactam环抗生素使用的自由羟基,从而导致共价酰酯,从而破坏了抗生素,导致它是不活跃的。大多数这些OXA酶不称为ESBLs因为他们缺乏水解能力。但是,早期OXA beta-lactamases差异化基于等电点和他们的能力被氯离子抑制,OXA-1和OXA-2分化从OXA-3基于这个抑制特性,作为OXA-I和OXA-2都由这些离子。然而,OXA-10,称为ESBL,弱水解aztreonam,头孢曲松钠、头孢噻肟。还有其他,比如OXA-45, -35, -32, -31, -28, -19, -18, -17, -16, -15, -14,和-11,这些抗生素抗性较强48]。

铜绿假单胞菌的生物,这种OXA beta-lactamase常发生,和酶首次被发现在一个隔离的生物在土耳其在1991年(49];抗多种抗菌素的,包括头孢他啶和被发现的氨基酸替换位置143丝氨酸精氨酸和甘氨酸的位置157天冬氨酸。对头孢他啶水解活动增加这种突变的结果。这种突变也导致OXA-10衍生品,包括OXA-11, -17, -16, -19, -28, -13,到-14年,所有这些已发现铜绿假单胞菌(50]。OXA-11,在143的位置,有一个额外的突变导致了天冬酰胺丝氨酸取代,和OXA-16 127还有一个额外的突变位置更换丙氨酸和苏氨酸。OXA-10相比,有九个在OXA-19突变;OXA-17在73位置与丝氨酸替代的天冬酰胺。OXA-15等衍生品在149位置,更换与甘氨酸天冬氨酸,OXA-36位置149天冬氨酸酪氨酸取代。OXA-18,而不是来源于但OXA-19密切相关,抑制了克拉维酸,尽管OXA酶的特点是缺乏抑制(51,52]。OXA-23被发现在英国鲍曼不动杆菌1985年分离(53]。这种酶及其衍生物,OXA-27 oxa - 146,对碳青霉烯水解活动,aztreonam,新青二、oxyimino头孢菌素。oxa - 146,与其他人不同的是,能够水解头孢他啶(extended-spectrum头孢菌素)和"首次演示ESBL特征(54]。在西班牙OXA-40检测鲍曼不动杆菌1997年,OXA-40像基因质粒中也发现了肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。OXA-40衍生品OXA-26和OXA-2555]。这些酶不具备高活动对碳青霉烯和头孢菌素但能够水解盘尼西林,OXA-51中发现阿根廷从鲍曼不动杆菌1996年,染色体编码。对碳青霉烯(OXA-51水解低行动56]。OXA-58检测在法国鲍曼不动杆菌在2003年。这些酶能够水解头孢菌素但无法水解头孢吡肟、头孢他啶、头孢噻肟。这些对青霉素和碳青霉烯酶水解低活动。OXA-58变异oxa - 96和oxa - 97,两者都已确定鲍曼不动杆菌,oxa - 96在1996年新加坡于2001年在突尼斯和oxa - 97 - 2005 (55- - - - - -57]。在土耳其OXA-48检测肺炎克雷伯菌在2001年,孤立。这是耐药。阻力包括碳青霉烯。OXA-48扩散到其他革兰氏阴性隔离。大多数OXA酶plasmid-encoded, self-transmissible和不同种类的细菌之间传播。OXA酶OXA-48,被发现肠杆菌科耐碳青霉烯、有关。碳青霉烯耐药在这些OXA酶加上他们的可转移性是一个主要问题涉及这些抗生素的临床疗效。碳青霉烯类抗生素重要,主要用于治疗严重的革兰氏阴性细菌引起的感染(58- - - - - -60]。

2.1.5节讨论。ESBLs

有一些常见ESBLs plasmid-encoded,发现主要在铜绿假单胞菌,即每-假单胞菌扩展电阻beta-lactamase [61年),integron-located VEB-1扩展频谱beta-lactamase [62年],GES-Guiana扩展频谱beta-lactamase [63年]。还有其他发现肠杆菌科,如SFO-1 -沙雷氏菌属fonticola1 (64年]。每个类型的ESBLs大多被发现在土耳其。他们与其他ESBLS共享大约25%的同源性,显微镜,SHVs。每,铜绿假单胞菌后来在不动杆菌物种(65年),而沙门氏菌血清型培养能够水解β内酰胺抗生素(66年]。它被clavulanate抑制。每还发现在意大利铜绿假单胞菌和变形杆菌和在韩国不动杆菌物种。每2已经在被探测到肺炎克雷伯菌和大肠杆菌(67年]。

VEB-1之间有38%的同源性,每,每2 ESBLs。这种酶被发现在法国大肠杆菌孤立的从越南病人,后来发现铜绿假单胞菌在泰国。另一个VEB酶,VEB-3,在中国被发现肠杆菌属下水道(62年]。在巴西,GES-I被发现铜绿假单胞菌也被发现肺炎克雷伯菌。GES-2在南非被探测到铜绿假单胞菌并在日本GES-3肺炎克雷伯菌。在法国GES-14检测鲍曼不动杆菌耐青霉素、头孢菌素、碳青霉烯(68年- - - - - -70年]。在希腊IBC-1检测大肠杆菌和肠杆菌属下水道,IBC-2也发现在希腊,而是来自铜绿假单胞菌。这种酶是高度耐头孢他啶,但高度耐oxyimino头孢菌素(71年,72年]。BES-I隔绝粘质沙雷氏菌在巴西73年]。TLA-1隔绝大肠杆菌在墨西哥城,墨西哥。这些酶表现出耐头孢菌素,尤其是头孢他啶和aztreonam [74年]。SFO-1是可转移的酶,这种酶被隔绝沙雷氏菌属fonticola和大肠下水道。它由克拉维酸抑制和没有水解活动cephamycins [75年]。

虽然罕见,plasmid-mediated,这些质粒携带抗生素抗性基因,细菌之间的可转换的。因此,快速、准确的检测方法能够描述这些基因建议及时提供结果与特异性和灵敏度达到有效治疗感染者。这些方法包括PCR检测ESBLs化验。

3所示。ESBL感染的治疗

最常见的质粒编码,ESBLs能够赋予耐青霉素,头孢菌素,aztreonam水解这些抗生素9]。在医院头孢菌素被广泛用于治疗许多感染,包括尿路感染。可能有一个贫穷的结果如果受感染患者ESBL生产商是用抗生素治疗,哪里就有反抗。在一项研究中,殖民的风险因素由于特ESBL-producing肠杆菌科包括长时间的呆在卫生保健设施检查(76年]。碳青霉烯是最有效的对ESBL-producing细菌体外。第三代头孢菌素不反对ESBL-producing生物体表现出很好的活动。特拉肠杆菌科(CRE)被列为紧急威胁来自疾病控制中心的一份报告中描述的前18耐药性的威胁,和将近一半的病人住院治疗血液感染引起的CRE死了。医务人员依靠临床专业知识和辅助数据来源帮助临床医生治疗方案对尿路和其他感染。快速和准确的测试方法来检测和监控耐药基因调解ESBL协助临床医生需要这些感染的管理。抗生素可用于治疗各种类型的感染。网站的感染,如尿路感染或感染的血液,需要适当的抗生素治疗。

适当的治疗很重要,因为卫生保健提供ESBL-producing生物体构成巨大威胁,因为多药耐药性,治疗失败9]。喹诺酮类可以使用患者的主要治疗方案复杂尿引起的ESBL生产商。其他推荐治疗ESBL感染包括碳青霉烯,这可能是用作治疗菌血症,治疗院内肺炎、腹腔感染和喹诺酮类二线治疗如果生物敏感。对于脑膜炎,meropenem推荐的治疗选择和鞘内多粘菌素B作为二线治疗9]。此外,磷霉素、呋喃妥英和pivmecillinam是尿路感染的重要口服治疗方案由ESBL-producing生物引起的。

4所示。ESBL感染的感染控制的方法

流行病学与院内感染可能发生流行病(疫情)或流行(经常出现)77年- - - - - -79年]。重要的是要确定院内感染是单克隆或多克隆。如果单克隆(感染引起相同的克隆生物),这些生物分布之间通过某种方法的病人,如果多克隆,感染可能是由于使用抗生素选择压力推断(9]。一项研究表明,大多数人感染ESBL-producing细菌平均住院了11到64天前向发展中感染(79年]。

防止ESBL-producing生物体在医院内的传播,卫生保健工作者需要经常洗手,这是最常见的转移方式从患者身上80年]。环境清洁和工具用于患者至关重要,如温度计和血压袖口,应该经常消毒,这将会限制这些生物的传播。当这些生物已经流行,这些方法应为:(a)感染患者应确定适当的实验室检测方法的使用作为感染控制措施,(b)直肠拭子应收集和培养合适的媒体来识别那些被殖民的病人,(c)分子流行病学检测的生物感染这些殖民地应该执行,(d)隔离程序以避免接触受感染的人员如果实现演示了许多类型的菌株对抗生素使用的控制应该实现(6]。如果不是流行,应坚持以下措施:(i)对人感染或殖民,隔离应该做这样的人,(ii)的感染源环境应该检测和监控,和(3)应采取直肠拭子检测ESBL生产的存在被殖民的人但不是感染(9]。

5。检测ESBL的方法

有几种方法在任何微生物实验室检测ESBL如下所述,流程图如图1给出了总结的方法。

5.1。传统的检测方法

5.1.1。筛选方法

磁盘diffusion-recommended方法是基于指南的临床和实验室标准协会(CLSI)基于推荐抗生素磁盘屏幕的特定区域直径ESBL生产(81年]。

稀释法:再说一次,这是基于CLSI指南,这取决于有机体可能被检测ESBL生产。MIC值> 21 g / mL建议ESBL生产。然而,筛查cefpodoxime≥8 pg / ml的麦克风表明ESBL生产(81年),包括具体筛选板块(如KPC / C3G双片)。

5.1.2中。为ESBL表型确认测试

(1)结合磁盘。再一次,这是基于CLSI指南。头孢噻肟、头孢他啶(与克拉维酸存在或没有)被用作磁盘。使用这里,Mueller-Hinton琼脂和表型之间的确认是由区直径检测使用的磁盘(81年]。

(2)采用微量肉汤。该方法根据执行标准使用头孢噻肟除了clavulanate 64/4 (0.25 / 4µg / ml)。头孢噻肟(0.25 64 g / ml),除了克拉维酸、头孢他啶128毫克/毫升,和头孢他啶本身128毫克/毫升(81年]。被使用。一个大于或等于three-twofold系列稀释减少麦克风表型确认测试的基础。有写明ATCC 25922推荐使用大肠杆菌写明ATCC 700603k .肺炎代表一个消极的控制和积极控制ESBL生产筛选和表型测试。

5.1.3。ESBL生产自动化的方法

有几个自动化的方法,包括Vitek (Biomerieux),凤凰城(BD诊断),和显微扫描(西门子),用于屏幕或确认ESBL生产。Vitek使用头孢噻肟、头孢他啶和克拉维酸(82年]。

积极的ESBL结果是基于观测井的增长水平。有一个潜伏期之后,一个积极的结果是由包含克拉维酸、头孢他啶以及减少增长和比较了只含头孢菌素对增长。Vitek - 2被发现与CLSI断点可靠地执行(83年]。这个自动化系统的特异性和敏感性超过90% (83年,84年]。结果在4-18 h。凤凰自动化系统利用克拉维酸的检测结合头孢噻肟,头孢他啶,头孢曲松钠抗生素检测ESBL的生产。麦克风结果- h。微扫描系统涉及人工接种的水化采用托盘,然后放在孵化器插槽的机器。在此系统中,经济增长是由使用荧光计。这个系统的性能评估,发现了收益率为91%的性能可靠性(85年]。结果可从4个月到18 h。

5.1.4。电性能测试

这条被用于筛查和表型确认ESBL生产。带的一端包含克拉维酸+头孢他啶,而另一端只包含头孢他啶。条包含头孢噻肟、头孢他啶,也可以使用。麦克风决心根据制造商的指导方针。电性能测试报告了95%的敏感性和特异性(86年]。

是5.1.5。ISO-Sensitest琼脂

这种方法是基于一个比率计算的部门组合磁盘区域大小由头孢菌素区大小和ESBL生产建议如果有结果在完成这个过程的分工大于1.5 (87年]。

5.1.6。双盘扩散试验

该方法利用头孢噻肟和克拉维酸之间的协同作用将阿莫西林/克拉维酸(20μ10 g / g)磁盘和头孢噻肟(30μg) 30毫米。ESBL的存在表示的一个扩展头孢噻肟抑制带向磁盘包含克拉维酸(82年]。

5.1.7。琼脂补充Clavulanate

这种方法利用区大小的比较来确定存在的ESBL生产使用补充Mueller-Hinton琼脂4毫克/毫升的克拉维酸和unsupplemented Mueller-Hinton琼脂。头孢他啶、头孢曲松钠和aztreonam(所有30 g)被放置在两个盘子,然后ESBL生产解释的差异区直径(88年]。

5.1.8。修改霍奇测试(MHT)

这个测试是用来检测"。碳青霉烯磁盘(meropenem或厄他培南10μg)被放置在中心接种的琼脂板(Mueller-Hinton)写明ATCC 25922控制(大肠杆菌)。碳青霉烯的测试生物体有磁盘板的边缘。孵化后,苜蓿叶出现大肠杆菌写明ATCC 25922日益增长的测试生物表示积极的结果(89年]。

5.2。分子检测方法

5.2.1。打字Methods-DNA-Based

(1)质粒DNA分析。质粒DNA分析是重要的评估的潜在传播耐药基因,这是流行病学重要。有一个优势,快速周转时间约为24小时。由于移动元素的转移能力,有缺点的将这种方法应用于流行病学研究。小的质粒,而不是更大的,适合打字,因为他们的稳定性。然而,有是一个复制子类型,这是pcr和目标质粒经由,有用的质粒流行病学(90年]。

(2)限制性片段长度多态性(RFLP)。该方法检测不同长度的片段消化后特定的DNA样本。凝胶电泳进行分离,DNA指纹是可视化的形式。这个方法是有用的在不同的概要文件的解释,例如,在细菌可能有大量的DNA片段在解释使用标准的凝胶电泳造成困难。为了方便解释,开发了两种方法,即RFLP分析使用的DNA探针和脉冲场凝胶电泳(但是脉冲场凝胶电泳的出现)91年]。后者已广泛应用于研究从特立尼达和多巴哥92年]。

(3)fRFLP DNA探针的分析。这种方法也被称为南方分析。在这种方法中,有限数量的碎片从基因组消化被吸去南部和杂交选择。DNA与使用限制性内切酶消化。电泳进行分离碎片。分离后,这些碎片被放置到一个膜过滤器,然后孵化。孵化发生的探针与一个特定的基因探针(92年,93年]。Ribotyping是基于这个RFLP方法和周转时间大约1 - 3天。这种技术被用来分析核糖体DNA。在这里,只包含核糖体RNA序列选择的DNA片段。地区差异与核糖体RNA基因允许片段大小的变化,因此提供了区分模式,从而使分化可能(92年]。

(4)脉冲场凝胶电泳。在这种方法中,整个基因组的限制模式进行了分析。切酶用于消化染色体。这些很少切割酶识别罕见的DNA序列,从而减少碎片的数量是非常大的。酶消化后,琼脂糖凝胶块应用于油井和进一步暴露于交流电电压,哪里有一个开关的方向电场控制的设备。这种方法的缺点是费时,费力,需要技能的解释结果。周转时间大约是2 - 3天。脉冲场凝胶电泳的有效性被描述在流行病学研究的扩展频谱beta-lactamase生产商94年,95年]。

5.2.2。打字Methods-Amplification-Based

(1)实时聚合酶链反应。这个过程包括周期包括三个阶段:第一阶段,双链的分离的温度大约95°C;第二阶段,引物与模板DNA,在较低的温度大约50 - 60°C;第三阶段,DNA聚合酶促进聚合温度约为72°C。实时过程是在PCR进行机器也被称为热循环。周期计一个检测器,检测荧光时提交。在这个过程中,目标的放大DNA监测实验过程中而不是在最后。数据被收集在指数增长阶段,虽然扩增子生成的数量,荧光信号是直接成比例的增加。周转时间大约是2 h。有两个方法,包括使用荧光染料,设置双链DNA和其它涉及使用DNA探针,由荧光reporter-labeled寡核苷酸。 The reporter allows detection only after the probe is hybridized with the complementary sequence. This method has been employed for肠杆菌科检测(95年]。

(2)随机扩增多态性DNA (RAPD-PCR)。这种输入方法使用短染色体DNA序列的随机引物退火。这个过程发生在退火温度较低,允许不匹配,因此,可以从事基因组区域的放大。琼脂糖凝胶电泳分离的产品获得条带模式。这种方法的优点是:它是一个短的周转时间24小时,只需要少量的DNA时细菌分析处理。该方法已应用于ESBL研究[8,96年]。

(3)限制片段长度Polymorphism-PCR (RFLP-PCR)。这是一个基于聚合酶链反应(PCR)的方法,限制分析是进行扩增子使用特定引物为特定序列。使用限制性内切酶PCR扩增子被削减。在削减扩增子,基因应该有足够的变量序列。周转时间是大约24 - 48 h。该方法被用于细菌病原体的分子流行病学研究96年,97年]。

(4)扩增片段长度多态性(妊娠)。妊娠有两种形式。一种形式是有两种引物的PCR扩增引物和两个限制性内切酶。另一个引物和一个限制性内切酶。使用酶消化的DNA发生;然后,连接器的结扎的DNA片段PCR引物将目标。凝胶电泳被用来确定和比较扩增片段的分离的概要文件。该方法包括大量的步骤在执行过程。然而,可以生成大量的指纹通过使用不同的引物组合和限制性内切酶。周转时间大约是40 h (97年,98年]。据报道,van Dulm et al ., 2019年,这一系统输入的选择19E。杆菌隔离是由分一半的种系发生树non-ST131为49%E。杆菌隔离和51% ST131E。杆菌图中描述的隔离2。隔离从集群和三个属于ST131基因型(97年]。

(5)重复基因外回文PCR (Rep-PCR)。这种方法放大各种重复的细菌基因组序列分布在产生多个不同大小的扩增子。一个或两个引物用于PCR,紧随其后的是凝胶电泳分离扩增子。然后比较获得的条带模式。这种方法的优点是:它是一个24小时获得结果的短的周转时间,需要少量的细菌分析DNA打字。这种方法影响因素包括凝胶电泳条件、引物的选择,和热循环条件(98年- - - - - -One hundred.]。

(6)ERIC-PCR-Enterobacterial重复PCR基因间的共识。也是一种Rep-PCR方法,利用ERIC序列。这个过程是一个指纹识别方法,目标是位于DNA基因组的两个基因之间的空间和包含126个碱基对;周转时间是24小时,以前用于肠杆菌科基因检测(101年,102年]。

(7)茎序列输入(MLST)。在这种方法中,核苷酸替换由多个基因序列的分析比较来确定菌株之间的遗传关系。多个管家基因大多是排序,因为他们在所有的隔离。周转时间是大约三天。对该方法的有效性在流行病学,应该有一个适当的选择之间的基因来区分适当隔离。有序类型亲缘可能决定基于全局最优eBURST算法(103年,104年]。因为它需要多个测序反应,它可以是昂贵的。

(8)微阵列。这种技术是基于代mRNA的互补脱氧核糖核酸分子标记,或标记信使rna分子,杂化到一个特定的寡核苷酸探针阵列。商用分析可以用来确定ESBLs。这些包括check-ESBL试验,利用探针时,是有针对性的,能够给产品有直接匹配与目标序列;微阵列杂交处理时间会持续一到两个小时,这取决于样品的数量在每个芯片上进行分析,和一个完整的周转时间,外加放大过程,大约是六小时。窄谱的check-ESBL允许分化TEM和SHV变体。101年check-MDR CT测定目标相同的基因除了CTX-M;然而,它并不目标狭窄光谱酶(104年]。其他的研究已经进行了在特立尼达和多巴哥扩展频谱的检测beta-lactamase (ESBL)和被广泛发表(6,105年,106年]。

6。指南推荐ESBL感染的治疗

Antimicrobial-resistant感染是常见的在美国医院和导致重大的发病率和死亡率。指导开发提供建议extended-spectrum引起的感染的治疗β-lactamase-producing肠杆菌科(ESBL-E),特拉肠杆菌科(CRE),铜绿假单胞菌与难治性阻力(DTR -铜绿假单胞菌)。抗菌素耐药性是领域非常有活力,发展迅速,和antimicrobial-resistant感染的治疗将继续给临床医生带来挑战。这个指导文档目前截至9月17日,2020年。最新版本的可以找到指导包括出版日期http://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/(107年]。

在最近的一份文档,强力霉素是不推荐用于治疗扩展频谱beta-lactamase肠杆菌科(ESBL-E)由于有限的尿排泄性膀胱炎;然而,这是不支持的一些作者大约35% -60%的口服强力霉素100毫克的剂量不变到尿液中排出(108年]。另一个工作Jomehzadeh等人表明,致肠病的报道大肠杆菌(EPEC),这是最重要的一个diarrheagenic代理5年以下的婴儿中在发展中国家,在与1类整合子的分布和ESBLs EPEC菌株非常普遍。此外,结果显示,连续监测的出现和扩张MDR EPEC菌株有必要减少传染病的发病率(109年]。

Tanimoto等人报道了五本小说美国fonticola隔离生产FONA ESBL-producing作为监测的一部分肠杆菌科。隔离是获得总共176个样本的进口鸡肉在2017年和2018年在日本几家检疫;四菌株被发现在86年鸡肉样品在2017年和90年的一个被鸡肉样品在2018年。在这个过程中,ESBL-producing肠杆菌科首先是选择孤立的头孢噻肟(CTX)或头孢他啶(CAZ)电阻(每1 mg / L) deoxycholate-hydrogen-sulfide-lactose琼脂。抗性分离纯化,以确定CTX的最小抑制浓度(麦克风)和CAZ有或没有克拉维酸(CLA)。减少阻力的分离株(1/8或更少的麦克风CTX或CAZ)在同学面前进一步检查的检测ESBL基因检测,blaSHV, blaCTX-M多重PCR (110年,111年]。

我们看的最后一个研究旨在评估extended-spectrum的患病率及相关危险因素β内酰胺酶(ESBL)第大肠杆菌和肺炎克雷伯菌(ESBL-EK)收购泰国北部在ICU患者中。总的来说,病人在ICU ESBL-EK收购率保持29.6%。多元逻辑回归分析确定了使用第三代头孢菌素( )作为ESBL-EK收购的风险因素(112年]。

7所示。结论

重要的是要注意,有一些限制的使用分子方法检测ESBL隔离在一些发展中国家的高成本等仪器和高技能员工的需要与蛋白质组学和基因组学方面的专长。然而,尽管有这些限制,在过去的三到五年,ESBL检测和发生显著发展。从第一个ESBL是发现在特立尼达和多巴哥沙门氏菌物种,继续取得了巨大的成就在他们检测革兰氏阴性细菌。一些地区已经覆盖的地方大肠杆菌和k .肺炎有关。还有很多要做。希望在不久的将来,更大的进步将会由这卑微的开始检测和报告几个ESBL-producing有机体。每个实验室都必须始终使用最适合他们最好的周转时间,成本和效率的方法,因为有可能不是一个方法适合于所有情况。此外,在这个国家,我们已经成功地结合几种方法仅仅因为可用性。是丰盛的,国家没有面对任何困境治疗或控制这些生物的传播ESBL生产商。这将是伟大的保持状态,现状的知识存在继续定期展开。

的利益冲突

作者声明没有相关的利益冲突和出版工作。

确认

作者要感谢所有工作人员的单位病理/微生物学,Paraclinical科学系的,大学的西印度群岛,圣奥古斯丁校园,特立尼达和多巴哥。作者还要感谢大学的西印度群岛的圣奥古斯汀的校园部分资助这项研究。

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