文摘
全球癌症病例的发病率上升产生迫切需要新的治疗方案。应用细菌可能代表一种有价值的治疗集中调查如今的变体。有趣的是,这个想法应用细菌都有意无意地可以追溯到古代,主要是在19世纪由威廉Coley先锋。本文总结和比较的结果,过去150年细菌介导的肿瘤治疗临床前和临床研究。从过去教训提供了坚实的基础,以此为基础的未来努力。在这方面,几个角度讨论了细菌除了其内在的抗肿瘤效应可以作为矢量系统,航天飞机进入肿瘤治疗性化合物。这样的战略解决方案提供了一个良好的和更贴切的剥削的细菌可能克服传统治疗方法的局限性。
1。介绍
对大多数患者来说,癌症诊断仍相当于痛苦,醉人的治疗和迫在眉睫的致命的结果。很少的改变了这种看法在过去的五十年。尽管密集的研究以及改进的古典和新开发的疗法,癌症仍然是第二个最常见的死亡原因在工业化社会。适当的预防或治疗其他疾病,如心血管疾病或感染,减少了这些条件的死亡人数和平均寿命显著增加。然而,癌症的本质上是一个年老的疾病。许多分子需要改变细胞的基因组将正常细胞转变为癌细胞。因此,此类事件的可能性发生在单个细胞随着年龄增加。这也部分解释了癌症的发病率上升。根据最近的官方统计,每二个人被诊断为癌症终其一生和每四最终会屈服于疾病(1]。这一事实说明了癌症在现代社会的巨大影响和需要适当的治疗可以治愈它。
传统治疗如手术、放疗或化疗仍然是癌症治疗的支柱。然而,并不是每一个癌组织可以有针对性的手术刀和物理和化学方法一般并不区分健康的和恶性组织(2,3]。为了克服这些缺点,进行了广泛的研究,拓宽知识的致癌作用。这揭示了癌症疾病作为一个高度复杂和多因子的类型(4,5]。Hanahan等人方便地总结本研究和定义十特定的特征,称为“特征”的癌症,同样强调潜在的新的治疗方法(起点6,7]。
在这种情况下,免疫监视现在公认的宿主的防御系统对癌症的发展。然而,可能成为抗肿瘤免疫破坏通过机制的免疫编辑或达尔文的选择(8,9]。因此,在这种情况下的“突变表型”可能获胜不仅配重平衡免疫监视,也颠覆了它。这种不平衡的生理后果可能导致肿瘤微环境的“修复”而不是“破坏”(9]。活跃的癌症免疫疗法旨在扭转这种不平衡通过补充免疫活动。这种治疗的最终目的是实现不仅瞬态效应,还通过参与免疫记忆持久的抗肿瘤效应。经过多年的研究和许多的挫折,一些癌症免疫疗法已成为可用的诊所(10- - - - - -13]。因此,科学杂志选择癌症免疫疗法的科学突破2013年。
考虑所有的努力和困难在这个治疗发展达到良好的治疗候选人之前,令人惊奇的是,第一次系统地应用癌症免疫疗法中使用超过一千病人可以追溯到一个时间,放疗和化疗尚未发明。
2。威廉Coley:从过去的经验教训
在癌症治疗中使用细菌的想法往往是作为新方法但实际上比传统的长期治疗。第一个报告描述感染之间的联系和治疗所谓的肿胀(最有可能的癌组织)是记录由埃及医生印和阗公元前2600年(14]。在历史的进程,可以找到类似的例子。最近,在1813年,缺陷也观察到肿瘤癌症患者患有气性坏疽,如今所致梭状芽胞杆菌sp。15]。可能吸引了历史的例子,第一个“临床试验”是由w·布希和他的同事们于1863年在柏林。他们故意感染女性癌症患者通过将她转移到污染床病人死于丹毒,感染所致酿脓链球菌。正如所料,病人被感染。因此,肿瘤回归;然而,还病人死于感染16,17]。无法控制细菌感染当时限制了其临床应用。
受历史和不受控制的试验,美国医生威廉Coley(1862 - 1936)成为第一个癌症免疫疗法的先驱。尽管Coley也开始活性益生菌,能够杀死他的病人,他是第一个注意到一个精确的治疗效益之间的平衡和感染控制是必不可少的这种类型的治疗的可行性。作为一个解决方案,他应用heat-inactivated的混合物酿脓链球菌和粘质沙雷氏菌被称为“绿青鳕的毒素,“许多患者患有不实用的肉瘤。治疗是非常有效的。在他的职业生涯中,他运用“毒素”超过1000癌症患者。只要有可能,他直接注入,或接近,原发肿瘤质量和不断增加剂量的治疗(17- - - - - -19]。作为一个常见的副作用,他观察到的发烧。根据他的记录,一个漫长的治疗和发热,被关联的成功治疗(20.- - - - - -22]。观察肿瘤回归在许多情况下,甚至对一些病人的完整间隙原发肿瘤得到了质量和无病状态(20.]。
虽然绿青鳕的工作遇到了某些成功,他的作品才承认而忘记的方法已经批准的美国医学协会1936年,死后w .绿青鳕。这种发展可能的原因可能是无法解释的治疗机制和控制细菌感染或治疗的副作用。同时,放射治疗是新兴的可能性,并提供一个竞争替代细菌介导的癌症治疗。Coley禁止发展的治疗无疑是美国主要的观点癌症病理学家强烈反对绿青鳕的治疗方法20.]。尽管细菌介导的肿瘤治疗仍有待调查Coley死后,它被边缘化了几十年。在1970年代和1960年代,小型临床试验进行公式类似于绿青鳕的毒素(如Vaccineurin)但结果变量。此外,1962年的一项对照研究进行显示20 93名癌症患者的治疗反应表明个体易感性差异这种治疗(23]。然而,重要的是要注意,比较绿青鳕的治疗,后来尝试应该考虑不同的特定的配方,疗程包括时间和频率,和之前或同时应用化疗和退热的药物(24]。
然而,细菌可以在诊所现在作为癌症患者的常规治疗。自1980年代末以来,肿瘤学家被成功使用疫苗的变体牛结核分枝杆菌BCG(卡介苗)代理,以防止患膀胱癌的复发后手术切除原发肿瘤(25]。尽管细菌的确切作用方式并不完全了解,他们可能会提高对肿瘤细胞的免疫反应,例如,激活自然杀伤细胞(26- - - - - -29日]。同样的想法用细菌系统正在经历复兴。生物医学研究的进展以及增加知识和基因工程细菌行为是最有可能的原因增强关注细菌肿瘤治疗。
3所示。目前癌症治疗细菌介导的概念
使用动物模型,等各种属革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌梭状芽胞杆菌sp。沙门氏菌sp。双歧杆菌sp。李斯特菌sp.已经测试了他们潜在的癌症疗法。表1总结前和最近的结果代表研究处理细菌疗法。
在过去的20世纪上半叶,专性厌氧细菌梭状芽胞杆菌孢子被优先用于癌症治疗。他们的孢子发芽只有在缺乏氧气。因此,这些细菌是特定于坏死区域,经常和独特的实体肿瘤的特征(30.- - - - - -33]。因此,他们应该提供一个高安全性的病人。尽管发芽梭状芽胞杆菌确实是局限于缺氧地区,毒性授予通过外毒素导致高死亡率使用这种类型的细菌。增加的安全梭状芽胞杆菌、毒性等因素α毒素已被删除从潜在的治疗压力。除了在小鼠实验研究,c的新世界,NT(无毒)已经进行临床前和临床试验使用狗以及人类患者(见表2)。结果前途和人类进步的平滑肌肉瘤病人在瘤内注射的积极影响梭状芽胞杆菌孢子(34]。此外,在最近发表的一份报告中,原位件成功目标c的新世界孢子在静脉注射感染大鼠模型(35]。这些数据表明,孢子能够通过血脑屏障在特定条件下。尽管抗肿瘤效应的机制梭状芽胞杆菌了解甚少,这些细菌能够成功目标肿瘤组织没有严重损害宿主。因此,他们可能代表一个合适的载体细菌介导肿瘤的治疗。然而,限制厌氧区域也可能成为一个伟大的的缺点梭状芽胞杆菌。转移或小肿瘤坏死区域作为殖民利基可能不会有针对性地治疗方法。
克服的局限性限制缺氧地区,解决这一问题,从可行的含氧组织肿瘤增长,兼性厌氧细菌沙门氏菌沙门氏菌感染进入细菌介导的癌症治疗的焦点。然而,随着沙门氏菌能够生长在有氧条件下,它们不仅局限于殖民肿瘤但也能传播健康的器官像脾脏和肝脏36]。为了确保安全的应用程序,沙门氏菌需要适应。Coley已经意识到一个级别的控制是成功所需的治疗。如他所观察到的年代。化脓性链球菌,野生型细菌是有效攻击癌组织的能力,但是不影响病人的安全。为了解决这个问题,他坚持热失活,尽管注意降低治疗效果(18]。而不是原油热失活,后来尝试试图重新安装安全通过衰减通过基因改造的手段。
如今,合适的菌株已经生成。他们是获得通过在体外或在活的有机体内使或通过使用分子靶向基因缺失技术37- - - - - -40]。第一种技术依赖于选择压力时,主机内细菌适应一个特定的环境。从肿瘤肿瘤使细菌在细胞培养或老鼠,他们可以开发一个肿瘤表型适应并发展出高肿瘤特异性。突出的沙门氏菌菌株VNP20009 (在体外)和A1-R (在体外和在活的有机体内)出现在这种类型的策略41- - - - - -43]。营养缺陷型嘌呤或参数和亮氨酸分别呈现这些沙门氏菌变体新陈代谢不足和提高肿瘤特异性。尤其是应变A1-R被证明是非常有效的在各种癌症模型(44- - - - - -51]。然而,某些缺失或单点突变的随机介绍通过选择性压力是一个无法控制的方式适当调整菌株。据报道,VNP20009巧合的是轴承是删除可能影响它的120个基因在活的有机体内性能(52]。此外,它还含有趋化性基因的SNP在。作为结果,整个鞭毛合成受损。压力因此缺乏一个强有力的刺激因素。降低免疫原性可以为穷人提供一种解释执行临床试验的结果,这一毒株2001年(53]。由于不确定因素隶属于这样一个未指明的衰减的方法说明了前面的例子,有针对性的基因缺失可能是一个更好的选择裁剪细菌对癌症治疗。
细菌的内在抗肿瘤反应最有可能连接到他们的微生物相关分子模式(mamp)有限合伙人,鞭毛,CpG [54- - - - - -57]。这些分子的一些代表对修改合适的目标。然而,这样的修改很容易导致overattenuation可能增加他们的安全,但同时妥协他们引起足够的抗肿瘤反应的能力。然而,找到适当的细菌变异的试验和错误的概念沙门氏菌可以安全地刺激免疫对肿瘤导致的发现上述候选人VNP20009和A1R已经各临床前测试设置和/或临床试验。尽管抗肿瘤反应引起的沙门氏菌现在部分理解(图1),设计适当的治疗仍然是具有挑战性的(58]。见图1,一个强大的先天免疫系统的感应,例如,高水平的肿瘤坏死因子-α,是由沙门氏菌促进殖民的实体肿瘤(59,60]。这是伴随着沙门氏菌全身的佐剂效应同时激活适应性免疫反应。作为结果,肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)能够摧毁剩下的癌组织已经发现增加数字(61年]。
4所示。临床试验:对未来的经验教训
著名的代表属李斯特菌,梭状芽胞杆菌,沙门氏菌已进入临床试验。然而,尽管单核细胞增多性李斯特氏菌(澳新银行- 100)主要是测试作为重组减毒活疫苗治疗对晚期癌症患者(62年- - - - - -64年),试验梭状芽胞杆菌和沙门氏菌主要依赖细菌(表的内在的抗肿瘤效应2)。
例如,在1947年,第一个细菌的滤液c . histolyticum孢子进入临床试验(65年]。尽管在癌组织优先积累以及抗肿瘤效果观察,外毒素引起的系统性毒性释放细菌太高了。此外,低效率的梭状芽胞杆菌孢子在常氧地区最有可能促进肿瘤再生(66年]。作为结果,最近与不致病的临床试验进行梭状芽胞杆菌sp.等梭状芽胞杆菌butyricum M-55或者梭状芽胞杆菌的新世界- nt(表2)。2012年,六个client-owned狗,停止响应的标准疗法,治疗c的新世界- nt。优先的孢子发芽在肿瘤但仍能引起一些急性毒性作用包括发烧、恶心、腹泻(67年]。尽管有这些副作用,作者建议继续临床试验(66年]。因此,罗伯茨和他的同事们对人类的一种先进的平滑肌肉瘤患者,观察正在进行肿瘤回归经过几个瘤内应用程序的孢子(34]。我们相信,这将作为基础进行进一步的临床试验。虽然它现在已经证实的抗肿瘤效应沙门氏菌依赖于一个诱导抗肿瘤免疫反应(59,68年),的治疗机制梭状芽胞杆菌还没有详细研究。考虑当地的萌发期间感染的影响,反应可能由直接等原虫的活动。根据肿瘤侵犯的机理,模式的行动,以及免疫系统的作用需要调查为了优化孢子的癌症治疗梭状芽胞杆菌。
在的情况下沙门氏菌,高度减毒株VNP20009测试在人类和狗在2002年和2005年,分别为(53,69年]。这一毒株已经专门为细菌的癌症治疗。它的展品普里−xyl−基因型和被证明是人类M2 hyperinvasive黑色素瘤细胞(70年]。此外,msbB基因已被删除,这使脂质分子减少免疫原性(71年,72年]。虽然这压力显示在小鼠肿瘤有效,具有很强的抗肿瘤效应,结果在狗和人类宿主没有突出(53,69年]。在狗,殖民在只有42%的受试者是伴随着反应率为25%,而殖民和治疗反应人类环境几乎完全失败。这种比较说明了平移的挑战将从一个宿主传播到另一个,也就是说,从小鼠移植肿瘤应用在人类身上。
已知细菌耐药对小鼠效应机制。支持,人体试验也表明,大多数的细菌从血液循环中清除在60分钟。这可能表明区分补充细胞溶解作用和吞噬清除系统应用对人类患者。这样是最重要的方面考虑对于一个成功的癌症治疗使用细菌(54]。此外,老鼠通常保持在特定的无菌条件下和没有preexposed沙门氏菌沙门氏菌感染治疗之前。相比之下,一些人类和狗可能是preexposed因此已经拥有免疫力一定水平的细菌73年]。此外,一个也需要仔细考虑使用状态的病人在这些特定的试验。人类患者常常preexposed化疗,可能本身影响免疫系统,从而降低其响应能力。沿着同一条直线,差异可能来自一群选择的晚期癌症患者,可能已经被高度免疫妥协。特别是治疗的作用方式主要是依靠免疫反应的激活可能在这些前提下崩溃。一个可能的解释为什么Coley非常成功可能是他部署的混合物作为一线治疗或手术切除后18]。
回顾绿青鳕的工作,应该讨论的另一个重要方面;即,肿瘤殖民构成一个治疗效果的先决条件或整个过程完全由细菌诱导细胞因子风暴后菌血症?Coley用heat-inactivated细菌无法建立殖民的实体肿瘤。无论如何,抗肿瘤活性仍在他的大多数情况下观察到。链激酶的建议链球菌可能构成Coley效应分子的毒素74年]。然而,热失活也会影响生产和分泌这种特殊的分子。现在,众所周知,细菌表达所谓mamp公认的模式识别受体,在很大程度上热稳定。他们刺激免疫系统的细胞至少部分负责治疗活动。按照,老鼠,要么缺乏toll样受体4 (TLR4)或有缺陷MyD88信号没有显示任何抗肿瘤反应管理沙门氏菌(75年,76年]。沿着这条线、单单独注射LPS已被证明尤其在Wt小鼠肿瘤模型引起强烈的抗肿瘤作用和诱导特定的肿瘤反应(59]。因此,肿瘤殖民可能不是一个重要的推动力量,而是mamp提供可以作为辅助启动或激活免疫系统诱导淋巴器官。然而,这仍然是投机。需要更多的工作来阐明细菌感染的间歇特性之间的关系和抗肿瘤效果。然而,目前各种纯化或合成mamp评估在临床前和临床试验(了77年])。
在2001年的临床试验,VNP20009应变沙门氏菌被用于癌症转移性黑色素瘤患者。在绝大多数的情况下,除了少数例外,VNP20009未能征服肿瘤。因此,任何抗肿瘤反应一定是由mamp提供从网站外在肿瘤。然而,还没有观察到显著的抗肿瘤作用在这个特定的病人队列研究。在老鼠身上的研究表明虽然有些高免疫原性肿瘤如结肠癌癌CT26可以很容易地影响应用系统净化有限合伙人或死亡的细菌,更具弹性的肿瘤如RenCa(肾腺癌)可能不是同样受到同样的待遇(54]。因此,MAMP-based疗法的有效性不仅取决于细菌感染的力量也在肿瘤的免疫原性或其逃避机制的有效性。
解释VNP20009的失败可能会很多。一方面,前面提到的前化疗对免疫细胞的影响可能会影响治疗的效果。另一方面,压力可能是简单overattenuated对于人类的免疫系统,这意味着VNP20009可能是清除之前它能够产生一个适当的免疫反应或建立肿瘤殖民。特别是,上述大型基因缺失和废除鞭毛合成可能有显著影响健康和免疫原性的菌株(例如,通过其无法触发TLR5通过鞭毛pamp [78年])。基于这些考虑应变设计的新概念必须定义适当提高突变株的免疫原性,同时保留其减毒的性格。
5。最佳的肿瘤靶向沙门氏菌压力:需求和有前途的策略
有趣的是,最近的临床试验的经验教训类似Coley近几百年前。虽然技术不是基因修改的微生物链球菌当时,Coley热失活的方法生成一个适当的疗效和安全之间的平衡(图2)。至少,一个可能认为它成功的条件下他面临关于病人状态,也就是说,没有化疗和一线治疗。如今,和基因工程的要求是不同的,裁缝细菌对癌症治疗至关重要。
再一次,重要的是要强调治疗成功的理想平衡免疫刺激和衰减必须决定和达成的应变设计(图3)。之前有研究表明,单基因缺失足够能够减弱沙门氏菌在小鼠的环境中(54,60,71年,79年- - - - - -81年]。其中的几个干扰毒性因素(即删除策略。、重要mamp)或限制在活的有机体内生存的细菌代谢营养缺陷型(82年,83年]。然而,正如在前一节中提到的,只关注呈现一种细菌安全管理可能不是合适的解决方案来实现一个合适的应变为癌症治疗。举个例子,沙门氏菌变异缺乏的一个重要部分有限合伙人分子(例如,rfaD)。老鼠是无症状的感染这个特定的突变株。然而,大幅减少抗肿瘤效果观察54]。结论是,overattenuated应变。基于这些发现,这是不可取的关闭细菌毒力因子,显然是重要的诱导治疗效果的至关重要的免疫反应。因此,必须由基因工程菌株在微生物是减毒和优化在同一时间。沿着这些线路,几个有趣的方法测试了疫苗接种的目的在过去的几年里,可能会被转移到癌症治疗(38]。
一种方法是普遍增加细菌的佐剂效应。的免疫识别沙门氏菌和诱导免疫反应直接与各种mamp的存在。生存在一个充满敌意的环境沙门氏菌可以修改MAMP的结构或表达下调某些免疫原性因素,如鞭毛的表达式(72年,84年- - - - - -86年]。来抵消这种机制,一个有前途的重组方法是重新安装的免疫原性沙门氏菌通过修改/ mamp免疫原性目标。例如,hexa-acylated脂质结构在刺激TLR4证明是高效的,而tetra-acylated脂质作为拮抗剂(87年]。因此,一个突变体(pagP pagL lpxR)只表达hexa-acylated脂质结构提高治疗效果(72年,88年]。此外,它是显示沙门氏菌变体轴承鞭毛蛋白警察和FljB触发增加宿主免疫反应在口服(89年,90年]。这些例子表明,减毒细菌的免疫原性,可以增强mamp修改时,主机模式识别受体(PRR)更有效地刺激。
然而,修改某些mamp可能表达的多效性的影响,一些有害的,可能影响细菌的监管电路在一个更一般的方法。因此,野生型表型的细菌,只是有条件地修改可能应变设计的下一步。目前,两个概念评估使用这个原理,即延迟衰减和延迟溶菌作用38,54,91年- - - - - -96年]。这种突变体表现出这样的野生型表型在活的有机体内政府虽然带着修改过的基因型。例如,营养缺陷型的/减毒细菌可能促进剂诱导下表达补充基因或。激活取决于阿拉伯糖的存在或anhydrotetracycline,分别。这种细菌可以诱导文化的补充。在活的有机体内被稀释,诱发者,不再可用。作为结果,细菌将失去其WT表型而变成减毒经过几轮的复制。这个延迟衰减系统最近部署沙门氏菌修改LPS结构的控制下。效果评估在小鼠肿瘤模型54]。管理的野生型表型等细菌引起强烈的免疫反应,大大提高了抗肿瘤反应相比,细菌携带基因缺失。没有死于感染的老鼠和老鼠的健康状况只是暂时性的影响细菌后管理(54]。
同样,在细胞壁合成延迟溶解系统废除没有在活的有机体内(97年]。细菌并没有能够建立一个系统性感染。然而,突如其来的细胞死亡在活的有机体内可能引起的并发症,如中毒性休克由于释放大量的内毒素和其他pamp。然而,系统成功测试小鼠接种流感病毒疫苗,由一个特定抗原的靶向释放细胞内的病毒细菌(98年]。系统可能不是那么有用在癌症模型,因此应探索。
这些结果说明现代战略可能容纳衰减和优化在同一治疗压力。然而,许多肿瘤仍完全抵抗这种疗法或可能只被推迟在增长。技术进步已经培育可能修改细菌不仅安全的需要,还需要的功效。的可能性,只是专注于内在治疗效果受到了挑战。在这方面,结合化疗方法结合细菌可能代表一个更现实的和有前途的战略研究的努力(48,99年,One hundred.]。特别是结合检查点抑制剂α-PDL1或α-CTLA4表明增加疗效[101年- - - - - -103年]。然而,在本文中,我们限制我们的重点战略w .绿青鳕和重组的可能性加强肿瘤靶向细菌。细菌可以设计航天飞机治疗化合物像化疗药物直接进入癌组织。这应该最大化的效果,同时减少系统性副作用。细菌与他们内在的肿瘤特异性为这个应用程序提供一个独特的工具。
6。细菌作为肿瘤靶向治疗分子的航天飞机
利用细菌活载体系统可以代表下一代的应变设计。然而,这个有前途的想法是隶属于自己的挑战[104年]。肿瘤特异性细菌和复合,可以合成,如果有必要,积极由细菌分泌的都是必需的。
两个概念目前正在调查。第一个雇佣前药转换酶产生的细菌。这种策略依赖于酶能够将系统管理不活跃的药物前体转化为一个活跃的细胞毒性药物。”作为酶只能出现在附近的细菌,促进转换只在这个网站,这个治疗需要高肿瘤特异性,以确保当地的功效和活动仅针对目标肿瘤。胞嘧啶脱氨酶和酶的治疗效益硝基还原酶表达的梭状芽胞杆菌或李斯特菌被测试(105年- - - - - -110年]。然而,尽管他们承诺活动在体外,没有明显改善疗效观察在活的有机体内。最有可能的是,表达水平或分泌的功效或转换太低癌细胞内环境和需要优化进行进一步的尝试。然而,沙门氏菌胞嘧啶脱氨酶等酶的载体,胸苷激酶或CPG2被成功地用于临床前和临床设置(70年,107年,111年]。然而,患者群需要扩大明显证实了有前景的结果。
第二种方法关注生产和后续治疗活性物质的分泌或释放细菌本身在肿瘤的殖民。治疗分子包括细菌毒素α溶血素或Azurin [112年,113年),重组效应蛋白质如mTNF -α和rIL-2114年),或小发夹rna(成分)115年- - - - - -117年]。交付这些分子在细菌膜细胞外环境代表一个重大的挑战,虽然不是集中在很多研究中,只要取得了有益的效果。大多数这样的结构不包含已知需要排泄的明显信号沙门氏菌。最有可能的是,在这些情况下,细菌被动释放化合物裂解。此外,尽管治疗效果(117年),尚不清楚的是,生产所需的效应蛋白或成分基本上是在肿瘤或是否足以交付他们的外围。为了回答这些问题,应该进行更多的研究。然而,大多数的在活的有机体内研究描述迄今为止受到了缺乏疗效由于低效的化合物。因此,优化,确保控制交货可能会增加治疗效果的优势。
两个承诺积极交付策略等革兰氏阴性细菌沙门氏菌目前正在接受调查。第一类包括上述延迟溶解系统。治疗的优势将控释与高浓度复合在一个短的时间。然而,这是一个一点释放系统,不允许连续表达式。使用此策略,刺激免疫系统可能过于短暂的或复合的退化可能过于快速持续的方式来治疗肿瘤。然而,作为疫苗的系统已经成功应用的目的,其潜在的癌症治疗应该探索。
第二个战略旨在利用分泌系统已经出现在每一个细菌(118年,119年]。基本思想是融合治疗化合物信号分子,通过特定的分泌系统交付至关重要。因此会不断分泌的化合物。为了获得高的肿瘤特异性诱导或肿瘤特异性启动子的应用54,83年,120年- - - - - -125年)可能是首选。然而,融合到一个信号肽可能是一个限制因素,这一策略。由于化合物可能会失去其活动,例如,构象改变或不正确的折叠在分泌。然而,证据的原则已经成功地证明了歌手et al .,刺激神经组织的重组肽被交付通过鞭毛三型分泌系统(fT3SS) [126年]。此外,T3SS交付的疗效评估癌症疫苗,codon-optimized人类肿瘤相关抗原生存素基因的融合sseJ。观察结果,完成肿瘤回归(127年]。因此,通过T3SS交付沙门氏菌为活跃的交付可能代表一个有前途的基础。
综上所述,可能直接提供积极治疗化合物和感兴趣的网站可能是细菌的最大优势,因此值得进一步关注这种细菌的治疗应用。结果是一个可持续发展的承诺和强调信心,在细菌介导肿瘤治疗的方向。
7所示。结论
癌症治疗的特异性肿瘤组织仍是最可取的特点。虽然许多不同的策略现在努力创造一个可持续发展的针对性治疗,常规治疗仍癌症疗法的支柱。然而,他们只区分癌组织和健康组织的增殖率增加。因此,改进的空间这样的传统治疗方法是显而易见的。此外,小说靶向疗法使用单克隆抗体或细胞介导免疫疗法停止的适用性和成本和可能产生的治疗方案,只有一小部分病人。与癌症治疗需要一个更好的总体差异,内在的巨大潜力在肿瘤特异性细菌应该利用更容易诊断不仅治疗,而且最近如图所示(128年]。专注于细菌的免疫原性治疗效果可能是不够的。智能开发独特的肿瘤殖民性质的药可以提供下一步需要证实一个更明智的和可持续的细菌介导的肿瘤治疗可能诊所日常应用铺平了道路。
附加分
本文比较历史的尝试与现在的BMTT为了给未来的研究视角。它不是有意给有关BMTT存在各个方面的综合评估。因此,我们向我们的同事道歉,他们的工作没有引用。还请注意,这篇文章的标题包括文艺复兴时期的一个古老的概念。当然,这个概念,出生在100多年前,已收到,并将最有可能继续接收、批判性审视。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
塞巴斯蒂安Felgner、恐龙Kocijancic和迈克尔·弗拉姆贡献同样这项工作。
确认
塞巴斯蒂安Felgner得到了人畜共患病的通过·利希滕贝格博士项目奖学金Niedersachsische Ministerium毛皮科学和文化。恐龙Kocijancic汉诺威的部分资金就来自生物医学研究学校,感染生物学中心项目,SymbioPharm®。