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国际期刊的炎症
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国际期刊的炎症/2019年/文章

研究文章|开放获取

体积 2019年 |文章的ID 7584685 | https://doi.org/10.1155/2019/7584685

Dzhuliia Sh。Dzhalilova,安娜·m·Kosyreva米哈伊尔•e . Diatroptov纳塔莉亚a . Zolotova伊凡Tsvetkov,弗拉基米尔·a . Mkhitarov奥尔加诉Makarova德米特里·n·Khochanskiy, ”胸腺和脾脏的形态特征和在外周血淋巴细胞的分组人口构成系统性炎症反应在雄性老鼠不同的耐缺氧”,国际期刊的炎症, 卷。2019年, 文章的ID7584685, 17 页面, 2019年。 https://doi.org/10.1155/2019/7584685

胸腺和脾脏的形态特征和在外周血淋巴细胞的分组人口构成系统性炎症反应在雄性老鼠不同的耐缺氧

Dzhuliia Sh Dzhalilova。,1 安娜·m·Kosyreva,1 米哈伊尔·e·Diatroptov,1 纳塔莉亚a Zolotova,1 伊凡s Tsvetkov,1 弗拉基米尔·a·Mkhitarov,1 奥尔加诉Makarova,1 和 德米特里·n·Khochanskiy1

1炎症,Immunomorphology部门联邦国家预算科研机构“人类形态的研究所,”Tsyurupy圣。3,莫斯科,俄罗斯

学术编辑器:Jian-Dong李
收到了 2018年8月22日
修改后的 2019年1月15日
接受 2019年2月19日
发表 2019年04月01

文摘

模型的系统性炎症反应(SIRS),由脂多糖(LPS),胸腺和脾脏的形态和功能变化,外周血淋巴细胞的分组人口组成的老鼠不同的抗缺氧进行了研究。这是证明了在3小时后血清内毒素水平有限合伙人管理susceptible-to-hypoxia老鼠在对照组的64倍,而在tolerant-to-hypoxia动物只有在6小时8倍。有限合伙人的24小时内注射后,只有susceptible-to-hypoxia老鼠血清c反应蛋白水平增加。有不同形态的动态变化的淋巴器官有限合伙人注射后在宽容和susceptible-to-hypoxia动物。经过3个小时的有限合伙人管理tolerant-to-hypoxia鼠胸腺没有变化,脾脏,分组人口组成外周血的淋巴细胞。6小时后只有减少淋巴细胞,增加细胞毒性t淋巴球和NK细胞。经过1天的有限合伙人注入,tolerant-to-hypoxia老鼠破坏朋友的脾脏。3小时后注射LPS susceptible-to-hypoxia动物的反应性淋巴器官的变化:降低胸腺皮质的,缩小脾脏淋巴滤泡的边缘区域,扩大他们的生发中心,和一个绝对数量的减少细胞毒性t淋巴球,NK细胞和淋巴细胞。24小时后注射LPS tolerant-to-hypoxia的动物有一个更大的绝对数量的淋巴细胞和NK细胞与易感大鼠相比。因此,在不同动物耐缺氧LPS-induced众位的特点是不同的形态和功能变化的动态的胸腺和脾脏。 The obtained data will serve as a basis for the development of new individual approaches to the prevention and treatment of infectious and inflammatory diseases.

1。介绍

许多不同的因素,尤其是年龄,性别,种族,等等,影响严重,死亡率,和存活率的感染和炎症性疾病,包括败血症(1- - - - - -3]。然而,临床课程,死亡率、存活率和院内感染的发展的可能性可能不同甚至在人口人们相同的年龄和性别3]。因为缺氧在炎症发展,个体耐受缺氧可能发挥重要作用的机制抵抗它。

众所周知,人们和实验室动物耐缺氧(异构的4- - - - - -8]。生物体各种抗缺氧不同在很多综合系统的参数,如中枢神经系统、内分泌系统和新陈代谢(抗氧化活性、线粒体酶复杂的活动,去甲肾上腺素水平,催乳激素,肾上腺酮,等等)(4,9),包括低氧诱导因子(HIF-1的内容α缺氧(引起的),这是5,10]。它已被证实,在susceptible-to-hypoxia老鼠在正常条件下,HIF-1水平α在大脑皮层的1.7倍在宽容的老鼠5]。我们展示了早些时候的血清水平的差异8-isoprostane转化生长因子和抗炎细胞因子-β(TGF -β)内容在宽容和susceptible-to-hypoxia老鼠后的早期急性低氧暴露。动物具有不同耐缺氧有各种各样的自适应能力和倾向炎性疾病的发展:在susceptible-to-hypoxia动物,8-isoprostane级别,这是氧化应激的标记,缺氧暴露后增加。它与伤害有关的细胞大分子和TGF -水平的增加β(11]。

根据文献,缺氧和炎症的过程有密切联系。HIF-1相关转录因子家族NF -κ核factor-kappa B (B),这是一个关键的中介的炎症反应和控制基因的表达各种细胞因子,趋化因子,急性期蛋白,和粘附分子(12]。这是证明了动物和人类的短期呆在缺氧条件下(海拔3400多米海拔)导致的炎症标记物水平的增加血清:il - 6, IL-6R, c反应蛋白(CRP) (13]。缺氧导致先天和适应性免疫激活细胞,抑制中性粒细胞凋亡[14),增加中性粒细胞和巨噬细胞迁移15,16),和刺激辅助细胞的分化17)和t调节细胞(18]。根据当前数据,HIF-1的表达在免疫细胞的功能活动是至关重要的。增加其表达有助于生存的嗜碱粒细胞,嗜酸性粒细胞,中性粒细胞,肥大细胞,刺激促炎细胞因子的分泌,诱发巨噬细胞的极化M1类型。HIF-1增加细胞毒性CD8 + t细胞和NK细胞活性,影响细胞和t调节细胞的增殖19]。

根据目前的数据,低氧诱导因子可起到促炎和抗炎的作用在不同型号的炎症过程20.]。在急性结肠炎小鼠的模型表明,HIF-1的不足α与高死亡率,幸存的老鼠表现出严重的结肠炎的临床表现21]。相反,在系统性感染,如败血症、高水平的HIF-1α与更大的死亡率有关,促炎细胞因子的含量的增加,il - 1β和肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),和抗炎细胞因子il - 10的减少,有利于促炎反应的发展(22]。因此,在文献中讨论的问题是HIF-1水平的增加被认为是一个潜在的脓毒症预后标记(23]。

之一的全身炎症反应综合征(SIRS)模型是endotoxinemia,注入造成的高剂量的脂多糖(LPS),导致急性呼吸窘迫综合征的发展,增加凝固的展现播散性血管内凝血(DIC)综合症、营养不良的变化,在肝脏坏死(24- - - - - -26]。这个模型很容易复制,这是早些时候证明存在性差异发展的众位(25]。发展的先生们和败血症,缺氧,DIC microcirculatory紊乱的结果,[中扮演着重要角色24]。然而,缺氧损伤组织和器官的严重程度不仅取决于microcirculatory障碍,但也主要是由个人抵抗机体缺氧。根据我们的数据(未发表),经过6个小时的有限合伙人注射剂量为1.5毫克/公斤,与宽容的相比,在susceptible-to-hypoxia老鼠,的表达水平Hif-1α在肝脏是2倍。这是结合的表达增加Nf -κb促炎细胞因子il - 1的内容β在3和6小时后血清有限合伙人管理。这些结果表明,在宽容和susceptible-to-hypoxia动物炎症反应的严重程度可能有所不同。炎症是一个复杂的生物体的免疫条件反应,及其发展的早期阶段是先天免疫的机制实现的。可用数据,上面提到的,关于内分泌系统的功能反应,表达的差异Hif-1α,Nf -κb等。4,5)在大鼠不同抗缺氧建议的反应差异的存在其他生物的综合系统,包括免疫系统和炎症过程密切相关的易感,tolerant-to-hypoxia动物。理解阻力之间的相互关系的机制缺乏氧气和免疫反应的特性可以帮助开发个性化的免疫调节治疗方法的感染和炎症性疾病患者不同的耐缺氧。然而,没有数据在文献中关于胸腺和脾脏的形态特征的差异,以及外周血淋巴细胞在众位分组人口组成的动物有不同的耐缺氧。

因此,这项研究的目的是确定不同的形态变化的胸腺和脾脏的族群在外周血淋巴细胞在不同时间有限合伙人管理后雄性Wistar鼠具有不同的抗缺氧。

2。材料和方法

2.1。实验动物

雄性Wistar鼠(n = 60), 2 - 3个月大的时候,体重220 - 240克、动物养殖基地分支Stolbovaya买来的联邦政府预算制度科学、生物医学科学中心联邦医学和生物技术机构,俄罗斯。六大鼠每笼(18.5 x 60 38厘米)被安置在一个调温房间十二12 h光暗周期,相对湿度在40%和50%之间,无限获取水和食物(Char、JSC Range-Agro、俄罗斯)。这项研究获得的生物伦理委员会批准科学研究所的人类形态(协议16号,2015年11月11日)。所有涉及动物实验工作是根据欧洲公约保护脊椎动物用于实验和其他科学(1986),和所有的努力都是尽量减少痛苦和不幸的动物。

2.2。测定抗低比重的缺氧

缺氧耐受性决心通过测量喘气的发病所花费的时间(的时间)。成年雄性Wistar鼠接触一次,模拟低比重的缺氧,相当于11500米的高度,如前所述[5- - - - - -9,11,27- - - - - -29日在动物减压室耦合水银气压计(相当于180毫米汞柱)。所有减压和再压缩实例实现的速度逐渐600(≈40毫米汞柱)/分钟,以防止任何组织损伤导致环境压力突然下降或上升。室的气流是2 L / min,和相对湿度维持在40 - 50%。所花费的时间的第一个喘气的迹象,一个特征hyperventilatory反应,使用电子秒表记录。根据他们喘气的时间,动物被分为三组:正常(80 - 240年代,n = 12)和宽容(> 240年代,n = 25)和敏感(< 80年代,n = 23)缺氧。正常大鼠没有用于实验。的决心抵抗低比重的缺氧后,所有老鼠被发现还活着,已经恢复正常活动没有任何明显的病理学的迹象。

2.3。实验模型的先生们

一个月后的决心抵抗缺氧大鼠实验组腹腔注射LPS大肠杆菌美国O26: B6(σ)剂量为1.5毫克/公斤,导致靶器官的病理变化(25,30.]。动物安乐死与过量的二氧化碳气体使用逐渐填满室体积每分钟(30%)技术3 h,后6 h和24小时注射LPS每学期(5 - 6动物)。时机的选择是由这一事实Nf -κb1 - 2和6小时后表达增加(31日,明显病理变化在靶器官发达有限合伙人(管理后的第一天32]。对照组的宽容——(n = 5)和敏感——(n = 5)缺氧大鼠生理盐水腹腔注射。

2.4。众位死亡的动物

有限合伙人的引入,后一天内的一些动物死亡。死亡率的老鼠反应注射LPS 3的18(17%)在susceptible-to-hypoxia老鼠和2在tolerant-to-hypoxia的20例(10%)。造成的死亡率,内毒素休克的发展,有限合伙人的注射后6小时内出现。有限合伙人的选择被认为是和生物伦理学委员会批准的人类形态的科学研究所(协议16号,2015年11月11日)。

2.5。样品收集

从颈静脉静脉血液33在200 g)是离心20分钟。获得的血清是冻结在-70°C和存储不超过2个月。动物的肺被固定在Carnoy的解决方案(60毫升乙醇,30毫升氯仿,10毫升冰醋酸)2小时,胸腺和脾脏被固定在Bouin的解决方案(75毫升苦味酸、25毫升福尔马林和5毫升冰醋酸)(3424小时,器官被嵌入到石蜡按照常规程序。组织学部分4 - 5μ米厚度生产和苏木精和伊红染色(BioVitrum、俄罗斯)。

2.6。形态学研究

组织学幻灯片是随机和盲法的评价。使用光显微镜方法,中性粒细胞的数量在牙槽间的隔膜的肺是大功率的10个领域里的统计视图(25000μ米2每节),平均每个幻灯片的中性粒细胞数量确定(25,35]。在胸腺和脾脏的组织学切片,功能区域的体积分数的免疫器官是由分值法(36]。

2.7。酶联免疫吸附试验(ELISA)

我们估计CRP的浓度(中国Cloud-Clone Corp .)在血清ELISA。在血清内毒素水平估计的显色鲎变形细胞溶解产物(LAL)测试(美国HBT)。颜色的强度测定反应,酶标分析仪Anthos 2010(奥地利)使用。

2.8。流式细胞术

各种亚种群的绝对和相对数量的淋巴细胞在外周血计算使用流式细胞仪(美国贝克曼库尔特)。下面的抗体(美国eBioscience)被用于免疫表型分析主要淋巴细胞各亚群:anti-rat CD3 (t淋巴球),anti-rat CD4 (CD3 + CD4 +辅助),anti-rat CD8a (CD3 + CD8a +细胞毒性t细胞),anti-rat CD45R (CD3-CD45R +淋巴细胞),anti-mouse /鼠Foxp3和anti-rat CD25 (CD4 + CD25 + Foxp3 +调控t细胞),和anti-rat CD314 (CD3-CD314 +自然杀伤细胞)。红细胞与OptiLyse C细胞溶解(美国eBioscience)的解决方案。

2.9。统计数据

数字数据在Statistica测试正常使用Kolmogorov-Smirnov测试8.0。隔离不同于其他的组织或团体,我们使用了非参数Mann-WhitneyU测试和多重比较的过程。在情况下p< 0.05,多重比较程序执行的克鲁斯卡尔-沃利斯的方法。中位数和四分位范围(我,低)计算值的测量参数。时被认为是具有统计学意义的差异p< 0.05。数据图形化表示使用box-and-whisker情节,展示中位数、四分位范围,降低极端(25%)和上限(75%)的数据。

3所示。结果

3.1。测定内毒素和CRP水平

根据ELISA,血清内毒素水平3 h后susceptible-to-hypoxia动物注射LPS的增加与对照组相比,在宽容的36倍(p= 0.03)。有限合伙人管理susceptible-to-hypoxia动物6小时后,血清内毒素水平是规范化,但在宽容的大鼠与对照组相比增加了8倍(图1)。有限合伙人的24小时内注射后,血清内毒素水平没有不同于对照组宽容——和susceptible-to-hypoxia老鼠。


图1
血清内毒素水平在宽容——susceptible-to-hypoxia老鼠后3、6、24小时有限合伙人管理。数据作为中位数(25%,75%);差异统计学意义(p)是由克鲁斯卡尔-沃利斯方法( 在每组= 5)。

只有在susceptible-to-hypoxia大鼠血清中CRP水平的增加从1363年(1128 - 1551 pg / ml)对照组2421 (1810 - 2844 pg / ml) 24小时后的有限合伙人管理局(p= 0.04)。tolerant-to-hypoxia大鼠血清中CRP水平在24小时内注射LPS是2115 (1974 - 2397 pg / ml),不改变与对照组相比 1833 (1645 - 2585 pg / ml))。CRP含量没有显著差异之间的宽容,susceptible-to-hypoxia动物对照组和24小时后的有限合伙人管理。

3.2。肺的形态变化

中性粒细胞的数量没有区别在牙槽间的隔膜对照组的宽容,susceptible-to-hypoxia老鼠(表1)。在所有时间有限合伙人注入后,渗透牙槽间的隔膜与中性粒细胞、肺部充血,intra-alveolar水肿是观察到的宽容和susceptible-to-hypoxia动物(图2)。
集团 控制1 有限合伙人 p< 0.05
3 h2 6小时3 24小时4
中性粒细胞数量牙槽间的隔膜的肺,25 000μ米2 宽容 2。3 18.6 19.2 10.3 0.0051 - 2
(2.0 - -2.3) (16.9 - -24.4) (16.8 - -21.9) (8.0 - -11.0) 0.0051 - 3
易受影响 1。9 31.5 30.1 11.1 0.0021 - 2
(1.5 - -2.2) (28.0 - -38.6) (25.2 - -32.5) (10.0 - -11.7) 0.0171 - 3
p 0.46 0.06 0.04 0.31
表1
中性粒细胞的数量在牙槽间的隔膜在肺部的宽容和susceptible-to-hypoxia老鼠后3、6、24小时有限合伙人管理。数据作为中位数(25%,75%);差异统计学意义(p宽容和易感大鼠之间)是由Mann-Whitney决定U测试和有限合伙人注射后不同时间点之间的克鲁斯卡尔-沃利斯的方法。
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图2
形态变化后的宽容和susceptible-to-hypoxia雄性Wistar鼠肺3、6和24小时的有限合伙人管理。苏木精和伊红染色。原始放大:((a) - (h)) 1000 x。中性粒细胞通过箭头标记。(一)Tolerant-to-hypoxia鼠对照组;一些领域的中性粒细胞的观点。(b) Susceptible-to-hypoxia鼠对照组;细牙槽间的隔膜没有中性粒细胞领域的观点。(c) Tolerant-to-hypoxia老鼠,3 h有限合伙人;与中性粒细胞牙槽间的隔膜。 (d) Susceptible-to-hypoxia rat, 3 h LPS; pronounced neutrophil infiltration in thickened interalveolar septa. (e) Tolerant-to-hypoxia rat, 6 h LPS; mild neutrophil infiltration in thickened interalveolar septa. (f) Susceptible-to-hypoxia rat, 6 h LPS; high number of neutrophils in thickened interalveolar septa. (g) Tolerant-to-hypoxia rat, 24 h LPS; interalveolar septa with few neutrophils. (h) Susceptible-to-hypoxia rat, 24 h LPS; interalveolar septa with neutrophils.

中性粒细胞的数量在牙槽间的隔膜是显著的高于susceptible-to-hypoxia老鼠经过6个小时的有限合伙人注入与宽容的相比(表1)。24小时后的有限合伙人管理敏感——和tolerant-to-hypoxia动物的中性粒细胞数量牙槽间的隔膜与对照组相同。

3.3。胸腺和脾脏的形态学变化

形态研究在所有时期有限合伙人管理轻度退化的迹象后胸腺是宽容和susceptible-to-hypoxia动物中发现的。有限合伙人3和6小时后注射的老鼠与各种耐缺氧有胸腺皮质的缩小;有现在的巨噬细胞和死亡的细胞碎片。胸腺是更为明显的退化LPS注入(图。6小时后3)。3小时后的形态学研究表明有限合伙人管理胸腺皮质(图的体积分数4在易感大鼠 53.1(50.5 - -55.5)%)在统计学上显著降低(p老鼠比tolerant-to-hypoxia = 0.04) 60.2 (58.1 - -61.5)%)。

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图3
胸腺的形态变化宽容,susceptible-to-hypoxia雄性Wistar鼠后3、6、24小时有限合伙人管理。苏木精和伊红染色。原来放大:100 x。(一)Tolerant-to-hypoxia鼠对照组;宽皮层,皮层和髓质之间的边界是可读的。(b) Susceptible-to-hypoxia鼠对照组;皮质和髓质是1:1的比例,以及它们之间的边界是可读的。(c) Tolerant-to-hypoxia老鼠,3 h有限合伙人;缩小的皮层(满天星方面)。(d) Susceptible-to-hypoxia老鼠,3 h有限合伙人; mild involution, narrowing of cortex, more pronounced compared with tolerant ones. (e) Tolerant-to-hypoxia rats, 6 h LPS; mild involution; the cortex is narrow. (f) Susceptible-to-hypoxia rats, 6 h LPS; a pronounced starry-sky aspect, devastation of cortex, and macrophages and dying lymphocytes. (g) Tolerant-to-hypoxia rats, 24 h LPS; narrow cortex; the border between the cortex and medulla is readable. (h) Susceptible-to-hypoxia rats, 24 h LPS; narrow cortex; the border between the cortex and medulla is readable.

图4
胸腺皮质体积分数的宽容,susceptible-to-hypoxia老鼠后3、6、24小时有限合伙人管理。数据作为中位数(25%,75%);差异统计学意义(p宽容和易感大鼠之间)是由Mann-Whitney决定U测试和克鲁斯卡尔-沃利斯有限合伙人注射后不同时间点之间的方法( 在每组= 5)。

在脾脏形态学研究显示(见图S1(a)综合图像分析)老鼠的各种耐缺氧有限合伙人注射后,缩小的朋友(periarterial淋巴鞘)区和边缘区淋巴滤泡和扩大淋巴滤泡生发中心观察。根据morphometrical分析susceptible-to-hypoxia鼠的脾脏只有白髓的体积分数,由朋友和淋巴滤泡形成,与对照组相比增加 35.6(35.6 - -36.6)%)24小时后的有限合伙人管理 49.3 (43.6 - -54.0)%),p= 0.01。24小时后脾脏注射LPS的只有朋友tolerant-to-hypoxia老鼠体积分数的减少相比,3小时后(图对应的参数5)。


图5
脾脏体积分数的朋友在宽容和susceptible-to-hypoxia老鼠后3、6、24小时有限合伙人管理。数据作为中位数(25%,75%);差异统计学意义(p)是由克鲁斯卡尔-沃利斯方法( 在每组= 5)。

与对照组相比,无论是在易感 36.7(36.1 - -42.9)%)和tolerant-to-hypoxia老鼠 37.9(35.5 - -39.8)%)有限合伙人管理24小时后,脾脏的淋巴滤泡的体积分数是扩大到54.4(49.5 - -58.7)%,61.1(53.8 - -62.4)%,分别为(p= 0.014)。宽容,susceptible-to-hypoxia对照组的老鼠,生发中心的体积分数没有差别。3和6小时的有限合伙人注射后,只有在susceptible-to-hypoxia老鼠有一个扩张的生发中心(图6)。


图6
体积分数脾淋巴滤泡生发中心的宽容,susceptible-to-hypoxia老鼠3后,6日和24小时的有限合伙人管理。数据作为中位数(25%,75%);差异统计学意义(p)是由克鲁斯卡尔-沃利斯方法( 在每组= 5)。

相比,宽容的 55.3 (50.4 - -55.9)%),susceptible-to-hypoxia控制组的老鼠 59.6(58.6 - -60.6)%),边缘区较高体积分数(p= 0.014)。只有susceptible-to-hypoxia动物边缘区狭窄有限合伙人管理(图3小时后7)。6 - 24小时后注射LPS边缘区淋巴滤泡的体积分数归一化。


图7
边缘区体积分数的脾脏淋巴滤泡的宽容,susceptible-to-hypoxia老鼠后3、6、24小时有限合伙人管理。数据作为中位数(25%,75%);差异统计学意义(p)是由克鲁斯卡尔-沃利斯方法( 在每组= 5)。

因此,有限合伙人注射后的tolerant-to-hypoxia老鼠破坏T-dependent区,而易感动物有活化的b区。

3.4。分组人口外周血的淋巴细胞

与流式细胞术是表明,细胞毒性t淋巴球的绝对数量和外周血NK细胞的老鼠tolerant-to-hypoxia susceptible-to-hypoxia明显低于对照组的动物。3小时后注射LPS,只有susceptible-to-hypoxia老鼠细胞毒性t淋巴球的绝对数量,淋巴细胞和NK细胞显著降低(表2)。细胞毒性t淋巴球的相对数量(图8(一个))和NK细胞(图8 (c))的外周血tolerant-to-hypoxia老鼠6小时后显著增加,但淋巴细胞的相对数量(图8 (e))和辅助和t调节细胞的绝对数量减少(表2和3)。在易感大鼠,辅助和t调节细胞的绝对数量显著减少后6小时的有限合伙人管理(表2)和NK细胞的相对数量增加(图8 (d))。有限合伙人的24小时内注射后,参数规范化宽容——和susceptible-to-hypoxia老鼠,但宽容动物t淋巴球的绝对数量和NK细胞明显更高,和淋巴细胞的相对数量低于susceptible-to-hypoxia的。
淋巴细胞亚群,106/毫升 集团 对照组1 有限合伙人注入 p(p< 0.05)
3 h2 6小时3 24小时4
Т-lymphocytes
(CD3 +)		 T 3所示。5 2。7 1。7 6.0 0.022 - 4
(2.7 - -4.3) (2.1 - -2.8) (1.2 - -2.6) (5.4 - -6.2) 0.043 - 4
年代 7.0 2。3 1。9 4.6 0.0041 - 3
(4.8 - -7.7) (2.2 - -3.2) (1.7 - -2.2) (3.9 - -5.2)
p 0.09 0.75 0.81 0.03
Т-helper细胞
(CD3 + CD4 +)		 T 2。2 1。1 0.4 2。7 0.0053 - 4
(1.6 - -2.4) (1.0 - -1.1) (0.3 - -0.5) (1.9 - -3.1)
年代 1。8 1。1 0.4 2。1 0.021 - 3
(1.6 - -2.1) (1.0 - -1.3) (0.3 - -0.5) (1.6 - -2.3) 0.0083 - 4
p 0.80 0.60 0.62 0.31
细胞毒性
Т-lymphocytes
(CD3 + CD8 +)		 T 1。2 1。5 1。3 3所示。0
(1.0 - -1.8) (1.0 - -1.7) (0.8 - -2.0) (2.5 - -4.1)
年代 5.6 1。2 1。4 2。4 0.041 - 2
(3.0 - -5.9) (1.2 - -1.2) (0.9 - -1.7) (1.5 - -3.0)
p 0.03 0.75 0.62 0.19
监管
Т-cells
(CD4 + CD25 +
Foxp3 +)		 T 0.05 0.009 0.003 0.05 0.041 - 3
(0.03 - -0.06) (0.006 - -0.01) (0.002 - -0.005) (0.03 - -0.09) 0.042 - 4
0.0033 - 4
年代 0.05 0.01 0.006 0.03 0.0091 - 3
(0.02 - -0.05) (0.007 - -0.01) (0.004 - -0.006) (0.01 - -0.05) 0.043 - 4
p 0.81 0.75 0.14 0.24
NK (CD314 +) T 0.8 0.7 1。4 2。6 0.0062 - 4
(0.8 - -1.2) (0.6 - -1.2) (1.3 - -2.1) (2.1 - -3.5)
年代 2。2 0.5 1。5 2。0 0.011 - 2
(1.7 - -2.5) (0.3 - -0.6) (1.0 - -1.7) (1.2 - -2.0) 0.042 - 4
p 0.03 0.09 0.65 0.04
В-lymphocytes
(CD45 +)		 T 2。3 0.6 0.7 2。6 0.0092 - 4
(1.8 - -2.6) (0.3 - -0.9) (0.3 - -0.8) (2.1 - -3.8) 0.023 - 4
年代 2。2 0.3 0.5 2。3 0.041 - 2
(1.9 - -2.9) (0.2 - -0.5) (0.4 - -0.5) (2.2 - -2.7) 0.032 - 4
p 0.81 0.06 0.65 0.88
表2
族群的外周血淋巴细胞的宽容——(T)和敏感——(S)缺氧Wistar鼠在3、6和LPS注射后24小时。数据作为中位数(25%,75%);差异统计学意义(p宽容和易感大鼠之间)是由Mann-Whitney决定U测试和克鲁斯卡尔-沃利斯有限合伙人注射后不同时间点之间的方法( 在每组= 5)。
淋巴细胞亚群 集团 对照组1 有限合伙人注入 p(p< 0.05)
3 h2 6小时3 24小时4
CD3 +
Т-lymphocytes,
%的淋巴细胞		 T 38.0 42.3 44.6 51.2
(28.4 - -45.9) (35.1 - -51.8) (25.3 - -45.2) (40.0 - -57.9)
年代 53.6 55.8 43.0 46.0
(44.2 - -54.1) (48.5 - -56.4) (37.9 - -45.9) (40.2 - -51.5)
p 0.14 0.25 0.33 0.38
CD3 + CD4 +
Т-helper细胞,
%的
淋巴细胞)		 T 57.5 46.1 20.3 42.2 0.021 - 3
(49.0 - -66.3) (42.0 - -51.5) (16.4 - -21.2) (29.8 - -50.4)
年代 29.8 44.8 22.1 46.3
(23.2 - -34.4) (34.3 - -61.0) (21.3 - -23.8) (43.1 - -50.5)
p 0.06 0.75 0.33 0.51
CD3 + CD8 +细胞毒性
Т-lymphocytes,
%的
淋巴细胞)		 T 40.8 52.7 76.6 54.6 0.021 - 3
(31.8 - -49.3) (47.7 - -57.2) (74.0 - -82.6) (46.3 - -67.7)
年代 69.5 53.6 73.8 52.9
(63.5 - -76.1) (37.8 - -62.9) (69.4 - -76.8) (46.2 - -54.6)
p 0.06 0.75 0.62 0.66
CD4 + CD25 +
Foxp3 +
监管
Т-cells,
%的
辅助		 T 2。1 1。0 0.7 2。2
(2.05 - -2.4) (0.8 - -1.3) (0.5 - -0.7) (1.5 - -2.7)
年代 1。8 1。2 1。1 1。9
(1.5 - -2.7) (0.6 - -1.2) (1.0 - -1.2) (0.9 - -2.1)
p 0.62 0.92 0.39 0.34
CD314 + NK,
%的淋巴细胞		 T 8.6 15.6 29.6 27.3 0.031 - 3
(8.3 - -12.7) (11.6 - -19.9) (26.0 - -37.1) (15.8 - -30.7)
年代 15.4 9.6 28.8 17.6 0.0032 - 3
(15.4 - -22.1) (6.5 - -13.4) (26.1 - -30.2) (16.7 - -18.1)
p 0.33 0.14 0.65 0.56
CD45 +
В-lymphocytes,
%的淋巴细胞		 T 25.3 14.5 9.3 20.8 0.031 - 3
(19.4 - -27.8) (5.9 - -15.3) (5.6 - -11.5) (19.5 - -22.0) 0.033 - 4
年代 17.1 6.4 10.1 25.2 0.0032 - 4
(13.2 - -20.2) (4.9 - -8.6) (8.9 - -10.5) (25.2 - -27.7) 0.023 - 4
p 0.09 0.33 0.88 0.03
表3
族群的外周血淋巴细胞的宽容——(T)和敏感——(S)缺氧Wistar鼠在3、6和LPS注射后24小时。数据作为中位数(25%,75%);差异统计学意义(p宽容和易感大鼠之间)是由Mann-Whitney决定 测试和克鲁斯卡尔-沃利斯有限合伙人注射后不同时间点之间的方法( 在每组= 5)。
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(一)
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图8
的相对数量((a)、(b))细胞毒性t淋巴球(CD3 + CD8a +), ((c)、(d)) NK细胞(CD314 +),和((e)、(f))细胞(CD45 +)外周血的宽容——(a、c和e)和敏感——(b、d和f)缺氧大鼠后3、6、24小时有限合伙人管理。数据作为中位数(25%,75%);差异统计学意义(p)是由克鲁斯卡尔-沃利斯方法( 在每组= 5)。

4所示。讨论

众所周知,感染和炎症性疾病的严重程度,包括败血症,死亡率,和存活率,取决于很多不同的因素1- - - - - -3]。这可能是由于个人对缺氧敏感,因为在炎症有血液微循环功能障碍,导致缺氧影响免疫细胞。

在实验研究中,腹腔内各种剂量的内毒素,管理等大肠杆菌有限合伙人,用于模型先生们和脓毒症25,37- - - - - -39]。基于前面的研究,它可以提到高浓度血清内毒素的可能导致不良的情况下,如脓毒性休克的发展。如果可以消除内毒素,存活率将展示积极的趋势,以避免多器官功能衰竭(40,41]。

众所周知,当有限合伙人介绍,toll样受体的激活(TLR4)发生,导致NF-kB表达式的感应。NF-kB促进生产的促炎细胞因子,il - 1β肿瘤坏死因子-α、il - 6和免疫反应的起始24,31日,42]。根据我们的数据,susceptible-to-hypoxia老鼠多增加血清内毒素水平3 h有限合伙人管理后,很明显,导致一个更明显的炎症反应:以前我们显示(未发表的数据),有限合伙人3和6小时后注射剂量为1.5毫克/公斤,增加Nf -κb肝脏中表达伴随着血清il - 1的增加β浓度是观察到的只有在susceptible-to-hypoxia老鼠,这表明更明显的发展LPS-induced在这些动物的肝脏炎症。

血内毒素水平取决于平衡的肠道吸收和消除。有一些方法可以中和有限合伙人:不同LPS-binding蛋白质,脂蛋白迅速结合有限合伙人在等离子体和不允许它与TLR4互动;脱乙酰作用,脱磷酸作用有限合伙人,由肝脏枯氏细胞吞噬作用,迅速清除血液中的有限合伙人,然后进入肝细胞(43- - - - - -45]。此外,有限合伙人可以通过TLR4受体识别的中性粒细胞和巨噬细胞吞噬作用和内化,它是伴随着明显的炎性反应。更明显增加susceptible-to-hypoxia大鼠内毒素的证据在消除其吸收的优势。

此外,众位严重程度的指标之一是增加c反应蛋白的浓度。c反应蛋白合成的水平反映了炎症过程的强度,它被用作一个感染和炎症性疾病的临床标记,包括败血症(46,47]。这是表明,高浓度的CRP在脓毒症的发展表明不利预后48]。根据文献,CRP基因表达的主要诱导il - 6,与il - 1增强效果在急性期炎症/感染过程中(49]。然而,尽管CRP基因诱导il - 6是必要的,它不足以达到这一50]。肝脏中c反应蛋白合成的刺激反应主要发生在促炎细胞因子,是合成的影响下NF-kB [51,尤其是il - 6和il - 1、TNF -也享有盛誉α(52]。c反应蛋白激活NF-kB [53)和刺激额外proapoptotic细胞因子和炎症介质包括il - 1的合成β肿瘤坏死因子-α和活性氧54,55]。

注入有限合伙人,CRP水平明显上升后10 - 12小时后达到最大(24 - 48小时之内56- - - - - -59]。基于我们的研究结果,显著增加血清CRP水平才会出现24小时后susceptible-to-hypoxia老鼠,老鼠不宽容。显然,高水平的Nf -κb肝脏中表达的只有susceptible-to-hypoxia老鼠对il - 1的贡献增加β3小时后水平有限合伙人管理剂量为1.5毫克/公斤。数据显示,自(60),注射LPS诱导il - 6的合成,其很可能在susceptible-to-hypoxia老鼠也会增加。il - 6可以激活c反应蛋白;额外增加il - 1β显然,导致激活susceptible-to-hypoxia老鼠的c反应蛋白的合成。CRP在促炎细胞因子导致的额外效果更明显的炎症反应的发展应对政府的有限合伙人susceptible-to-hypoxia老鼠和一个不那么明显的反应在宽容的。

LPS-induced增加susceptible-to-hypoxia内毒素水平和c反应蛋白的老鼠是紧随其后的是明显的中性粒细胞浸润的牙槽间的隔膜的肺,它指向的发展更加明显炎症反应在这些动物。大量的中性粒细胞在肺的susceptible-to-hypoxia老鼠可能是由于高水平的生产NF-kB-dependent趋化因子和粘附分子(12]。

因此,LPS-induced susceptible-to-hypoxia大鼠炎症反应更明显,出现内毒素水平升高,c反应蛋白和肺部的炎症反应。

缺氧是一种重要的生物生理刺激。HIF-1 heterodimeric复杂,包含两个子单元,HIF-1α和HIF-1β(61年]。有足够的氧含量,HIF-1α在水解酶抑制剂的影响下被摧毁,和HIF-1β由存在于观察细胞。在缺氧条件下,HIF-1α在细胞质中积累,把核,形成一个与HIF-1复杂β,结合人力资源(hypoxia-response元素)的发起人hypoxia-responsive基因,诱导他们的表情62年,63年]。HIF-1许多基因的调控下,负责缺氧的反应影响,包括葡萄糖转运蛋白的基因,促红细胞生成素,血管内皮生长因子(VEGF)。发布的数据显示,缺氧导致炎症过程的发展,信号通路等被激活后缺氧影响和与炎症密切相关(64年- - - - - -66年]。HIF-1与核转录因子调节炎症的过程,NF -κb .众所周知,抑制剂,促进HIF-1 ubiquitin-dependent破坏α还控制激酶复杂的活动,负责监管NF -κB活动(64年,67年]。HIF-1近端启动子的一部分α基因含有NF -κB结合位点(68年- - - - - -70年]。2006年美国Frede等人[71年)表明,有限合伙人可以诱导NF -κ信使rna和HIF-1 B-dependent增加α蛋白质的水平。如果缺氧HIF-1被激活,各种目标基因的转录增强,允许有机体适应缺氧。在通过NF -感应κB-dependent通路,促炎细胞因子的基因被激活(72年]。Hyperactivation炎症分子的生产导致血流动力学障碍,激活凝血与没有合成的增加,血管收缩,和缺氧的发展,这也对免疫细胞的影响(73年]。在众位,低氧条件下产生由于microcirculatory疾病和炎症环境因素可能导致增加HIF-1表达式。在我们未发表的研究中,经过6个小时的有限合伙人注入,肝脏的水平Hif-1α表达显著增加敏感——和tolerant-to-hypoxia老鼠;然而,在易感大鼠,增幅高于宽容的老鼠的两倍。然而,在tolerant-to-hypoxia老鼠没有增加的表达水平Nf -κb,这表明在这些动物HIF-1α被激活的独立NF -κB通路,不会导致明显的炎症反应。增加HIF-1的表达在不同的途径在宽容和susceptible-to-hypoxia老鼠可导致炎症显著差异在众位也伴随着各种严重的免疫反应的发展和方向。

在我们的工作中,更加明显胸腺退化缩小的皮层观察到susceptible-to-hypoxia动物有限合伙人管理3小时后,大鼠相比,宽容。众所周知,有限合伙人对胸腺细胞有直接的负面影响,特别是在双阳性淋巴细胞(CD4 + CD8 +),存在于大脑皮层(25,74年],促炎细胞因子导致各种感染(胸腺退化75年,76年]。可能更明显susceptible-to-hypoxia鼠胸腺退化是由于高内毒素和促炎细胞因子的水平,以及由于早期移民从胸腺内激活脾脏免疫系统和其他器官的外围,这解释了没有朋友的体积分数的变化susceptible-to-hypoxia鼠的脾脏。减少的朋友才会出现脾tolerant-to-hypoxia老鼠,间接表明激活的细胞反应的免疫反应。

脾脏形态学变化,在开发的早期阶段发现的众位susceptible-to-hypoxia老鼠,反映细胞的活化增殖和迁移。众所周知,LPS激活淋巴细胞的增殖,抗体类的转换,并分化为浆细胞(77年]。由于抗原刺激,边缘区减少由于淋巴细胞,淋巴滤泡的迁移和再分配的树突细胞在t [78年,79年),以及生发中心的扩张由于激活淋巴细胞的增殖和分化。白髓的体积分数的增长也是24小时后观察到的有限合伙人管理,这对老鼠(与文献数据是一致的78年,80年]。与滤泡细胞的边缘区b细胞被激活更快通过刺激有限合伙人与t细胞和分化成Ig-secreting细胞没有互动81年,82年]。边缘区b细胞和树突细胞,捕获抗原从红髓的血管,淋巴滤泡的迁移从边缘区后续抗原呈现淋巴细胞(83年]。更明显的变化后的脾b区有限合伙人在susceptible-to-hypoxia发现老鼠的引入,这显然是与体液免疫的激活有关。

根据我们的数据,susceptible-to-hypoxia老鼠的对照组,边缘区是更广泛的比宽容的动物可以间接地表明这些老鼠产生抗体水平就越高。同时,内毒素水平的提高更大的程度上susceptible-to-hypoxia老鼠3小时后6小时后有限合伙人的管理和规范化。除了上述内毒素的方法消除它也中和抗体(84年]。IgM和免疫球蛋白可以绑定和中和内毒素,而且,更重要的是,他们还可以激活补体经典。根据文献,第一波低亲和力抗体,发挥重要作用的早期消除病原体,的边缘区b细胞分泌的脾在有限合伙人(等对有丝分裂原85年- - - - - -87年]。显然,在susceptible-to-hypoxia老鼠,抗体的淋巴细胞合成脾边缘区引起的快速清除血液内毒素。

此外,除了淋巴细胞的激活的影响下有限合伙人CD4 +和CD8 +淋巴细胞增殖和分泌Th1-type细胞因子(88年]。它已经表明,在老鼠身上,LPS刺激CD8 + t淋巴球能够抑制体液免疫反应的细菌脂多糖如III型肺炎球菌多糖(89年]。根据我们的数据,仅在tolerant-to-hypoxia老鼠经过6个小时的有限合伙人政府相对的增加外周血细胞毒性t淋巴球的数量。我们已经发现,只有在susceptible-to-hypoxia老鼠是CD3 + CD8 +淋巴细胞的数量减少。根据文献,降低细胞毒性t淋巴球的数量与小鼠腹腔脓毒症的严重程度(90年]。细胞毒性t淋巴球的明显减少患者脓毒症免疫抑制和证据也增加继发感染的可能性(91年,92年]。

在我们的工作中,提高NK细胞的相对数量显示在tolerant-to-hypoxia老鼠6小时后与对照组相比,有限合伙人管理,24小时后他们的绝对含量较高在宽容的老鼠。NK细胞的作用是积极研究目前,根据文献,NK细胞的主要功能在各种传染病模型接触细胞溶解,以及干扰素的合成γ(93年,94年]。同时,NK细胞的破坏作用削弱了应对感染(95年]。有限合伙人的注入导致减少NK细胞和CD8 + t淋巴球只有在susceptible-to-hypoxia老鼠,,一方面,可能表明一个更明显的迁移CD3 + CD8 +有限合伙人和CD314 +淋巴细胞为靶器官,紧随其后的是激活的促炎反应,,另一方面,可能表明明显细胞毒性t淋巴球和NK细胞的凋亡,从而导致抑制免疫反应的96年]。相反,在tolerant-to-hypoxia动物有限合伙人管理后,淋巴细胞和NK细胞的绝对数量明显高于在易感大鼠,表明细胞介导免疫的激活。

就像之前提到的,HIF-1的表达水平的增长可以促炎(LPS-induced脓毒症模型)和抗炎(结肠炎模型)。它是由炎症条件定义。早些时候我们证明增加HIF-1的表达式α在系统性感染会导致更严重的炎症反应susceptible-to-hypoxia动物。目前的数据研究拓宽知识耐缺氧和HIF-1之间的联系α免疫反应在SIRS的表达水平和特征。然而,进一步的研究是至关重要的理解可能的保护作用增加HIF-1的表达式α在susceptible-to-hypoxia动物结肠炎模型。

如上所述,在动物免疫系统反应具有不同耐缺氧不充分的研究。我们表明,主要的细胞免疫激活tolerant-to-hypoxia老鼠,而易感动物体液免疫的优势。这些结果可能是申请开发个性化的免疫调节治疗的新方法对缺氧耐受性。作为免疫调节药物的有效性可能不是相同的个体具有不同的抗缺氧,很可能与免疫调节药物剂量和疗程应该考虑个人选择耐缺氧和各种免疫系统反应的可能性,这是证明了在目前的研究。因此,我们的数据可能会允许个性化医学发展新方法,考虑到个人的初始抗缺氧和炎症和免疫反应的特性。

5。结论

因此,第一次表明,宽容,susceptible-to-hypoxia老鼠具有不同程度的炎症和免疫系统的反应,以应对有限合伙人的管理。LPS-induced Susceptible-to-hypoxia老鼠的特点是更明显炎症反应,这是显示在一个更多的中性粒细胞在肺的牙槽隔膜和血清CRP和内毒素的含量增加。与宽容的动物相比,易感大鼠胸腺皮质的减少更为明显,以及激活脾脏b区,增加外周血淋巴细胞的数量,总之显示激活的体液免疫反应的反应。在tolerant-to-hypoxia老鼠,相反,在脾脏T-dependent朋友收缩,细胞毒性t淋巴球的数量和外周血NK细胞增加,这表明激活细胞介导的免疫反应。炎症反应在动物的显示特性具有不同耐缺氧将作为新的个人发展的基础方法感染和炎症性疾病的预防和治疗。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

工作进行的俄罗斯联邦的联邦预算框架内的任务状态。

补充材料

图S1:脾脏形态学变化的宽容,susceptible-to-hypoxia雄性Wistar鼠后3、6、24小时有限合伙人管理。苏木精和伊红染色。原来放大:100 x。(一)Tolerant-to-hypoxia鼠对照组;白色的果肉是由朋友和淋巴滤泡生发中心,和淋巴滤泡的边缘区明显。(B) Susceptible-to-hypoxia鼠对照组;淋巴滤泡的白色果肉与生发中心,广泛和淋巴滤泡的边缘区宽,由12 - 14行淋巴细胞。(C) Tolerant-to-hypoxia老鼠,3 h有限合伙人;朋友是明显,大淋巴滤泡生发中心,边缘区是狭窄的。(D) Susceptible-to-hypoxia老鼠,3 h有限合伙人; PALS is pronounced, large lymphoid follicle with a wide germinal center, and marginal zone is narrow. (E) Tolerant-to-hypoxia rat, 6 h LPS; PALS is pronounced, large lymphoid follicle with a wide germinal center, and marginal zone is narrow. (F) Susceptible-to-hypoxia rat, 6 h LPS; devastation of the white pulp; PALS is not pronounced, lymphoid follicle with large germinal center, and marginal zone of lymphoid follicle is narrow, represented by 4-5 rows of lymphocytes. (G) Tolerant-to-hypoxia rat, 24 h LPS; pronounced devastation of white pulp; PALS is not pronounced, lymphoid follicle is small, without a germinal center, and marginal zone is represented by 5-6 rows of lymphocytes. (H) Susceptible-to-hypoxia rat, 24 h LPS; white pulp prevails, and PALS is wide, lymphoid follicles with wide marginal zones, represented by 9-10 rows of lymphocytes.(补充材料)

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