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国际期刊的炎症
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国际期刊的炎症/2019年/文章

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体积 2019年 |文章的ID 6273680 | https://doi.org/10.1155/2019/6273680

瓦伦蒂娜Gonzalez-Jaramillo, Portilla-Fernandez艾丽亚娜一直,Marija Glisic特鲁迪Voortman, Mohsen Ghanbari, Wichor布拉姆,拉吉夫•Chowdhury玛Nijsten,阿巴斯Dehghan,奥斯卡·h·弗朗哥,Jana Nano, ”表观遗传学和炎症标记物:系统回顾当前的证据”,国际期刊的炎症, 卷。2019年, 文章的ID6273680, 14 页面, 2019年。 https://doi.org/10.1155/2019/6273680

表观遗传学和炎症标记物:系统回顾当前的证据

瓦伦蒂娜Gonzalez-Jaramillo,1,2 Portilla-Fernandez艾丽亚娜一直,1,3 Marija Glisic,1,4 特鲁迪Voortman,1 Mohsen Ghanbari,1,5 Wichor布拉姆,6 拉吉夫Chowdhury,7 他玛Nijsten,8 阿巴斯Dehghan,1,9 奥斯卡·h·弗朗哥,1,2 和 Jana纳米1,10,11

1流行病学、伊拉斯谟MC,伊拉斯姆斯大学医学中心3015 CN,鹿特丹,荷兰

2社会预防医学研究所(重点),伯尔尼大学,3012年,瑞士伯尔尼

3血管医学和药理学,内科,伊拉斯姆斯大学医学中心,3015 CN,鹿特丹,荷兰

4莱布尼茨预防研究所和Epidemiology-BIPS,德国不莱梅

5医学院遗传学系,马什哈德大学医学科学,13131,马什哈德、伊朗

6医学图书馆,伊拉斯谟MC,伊拉斯姆斯大学医学中心3015 CN,鹿特丹,荷兰

7卫生行政部门和初级保健,剑桥大学Strangeways研究实验室,CB1 8 rn,英国剑桥

8皮肤病、伊拉斯谟MC,伊拉斯姆斯大学医学中心,3015 CN,鹿特丹,荷兰

9生物统计学和流行病学、环境和健康中心MRC-PHE公共卫生学院,伦敦帝国理工学院,W2 1 pg,伦敦,英国

10德国亥姆霍兹慕尼黑中心的环境与健康研究中心、研究所流行病学、d - 85764, Neuherberg,德国

11德国糖尿病研究中心(DZD), d - 85764, Munich-Neuherberg,德国

学术编辑器:Jian-Dong李
收到了 2019年2月04
接受 07年4月2019年
发表 2019年5月08

文摘

表观遗传机制一直在建议中发挥作用的基因调控途径与炎症有关。因此,我们旨在调查系统综述研究DNA甲基化和组蛋白修饰之间的联系与循环血液中炎症标记。五个书目数据库筛选,直到2017年11月21日。包括我们对人类的研究,考察了表观遗传标志之间的关系(DNA甲基化和组蛋白修饰)和炎症标记物的综合列表。3759年确定引用,包括24个文章,涉及17399人。有暗示证据显示全球hypomethylation但质量更好的在未来的研究证实了这一点。Epigenome-wide协会研究(ewa) (n = 7)报道的大部分差异甲基化基因识别hypomethylated在炎症过程。候选基因的研究报道18几个循环炎症相关的差异甲基化基因标记。没有重叠的甲基化在候选基因研究和ewa网站调查,除了TMEM49,被发现是hypomethylated高炎症标记物在两种类型的研究。组蛋白修饰和炎症标记物之间的关系只是评估一项研究。本文支持表观遗传标志之间的关联和炎症,建议hypomethylation的基因组。质量的重要差距研究报道,如样本量不足,缺乏对相关混杂因素的调整,未能复制结果。虽然大多数的研究集中在c反应蛋白,进一步努力应该调查其他炎症标记物。

1。介绍

炎症是一个关键的应对病原体和伤害人体。具体来说,慢性低度炎症慢性疾病的发病机理中发挥着关键作用,疾病如肥胖、糖尿病和心血管疾病1- - - - - -3]。更好的理解因素,导致炎症的发展及其对疾病的影响对改善炎症相关的疾病的预防战略至关重要。

全基因组关联研究已经确定了几个基因变异与炎症标记物如c反应蛋白,研究最广泛的标记(4,5),但解释方差相对较小。此外,nongenetic因素如吸烟和饮食行为已经被证明对表现出强烈影响炎症反应(6,7]。新出现的证据表明,表观遗传过程,反映出发生序列突变的基因表达的变化,可能提供机会了解炎症的病理生理学过程。表观遗传因素的作用越来越被认为是环境因素和疾病风险之间的联系。此外,表观遗传修饰也参与免疫细胞的分化,炎症过程的一个关键组件。表观遗传学是指一组化学修饰的DNA序列,可能会受到外部的影响因素如BMI、吸烟、和炎症和细胞可以从一代传播别人(8]。表观遗传的分子基础的机制很复杂,包括DNA甲基化、组蛋白修饰、基因调控的非编码rna (9]。与遗传变异、表观遗传修饰是动态的和潜在可逆的,因此,可以通过生活方式和修改其他治疗方法。

直到现在,一个全面、系统的评价当前文学的表观遗传修饰在炎症中的作用来衡量水平的炎症标记物不见了。因此,我们旨在识别和综合所有可用的证据在人类和量化协会进行的两个重要的表观遗传修饰,DNA甲基化、组蛋白修饰、血液循环炎症标记物。

2。材料和方法

使用一个预定义的协议进行了综述和报告,按照棱镜(10和麋鹿11(补充材料)指导方针S1和S2)。我们寻求研究发表在2017年11月21日(最后日期搜索)五个电子数据库:Embase.com Medline(奥维德),Web-of-Science,科克伦中央,谷歌学者。我们做搜索的帮助下有经验的医疗信息专家。在一本同义词典数据库可用(Embase和Medline),文章被同义词典搜索术语,标题和/或抽象和在其他数据库中,只有标题和/或抽象。相关搜索相结合方面暴露(如表观遗传,hypomethylation,甲基化,DNA甲基化,和组蛋白乙酰化作用)和结果(如炎症、c反应蛋白和细胞因子)。我们不适用任何语言限制,但限制了搜索研究人类活着。所有数据库都提供完整的搜索策略的补充材料S3。研究识别还包括手动搜索,筛选的基础上引用的相关研究。

研究选择和入选标准的信息,数据提取过程,和偏见的风险评估中所描述的补充材料S4。

3所示。结果

重复数据删除后,我们确定了3759潜在相关的引用。根据标题和摘要,3679年研究排除了由于不恰当的曝光(基因突变、基因多态性和微rna),不恰当的结果(自身免疫性疾病、癌症和炎症相关的疾病如哮喘),或两者兼而有之。我们也排除在小鼠或大鼠进行的调查(n = 298)。此外,我们排除了研究报道发炎体内的甲基化水平区域或发炎的细胞没有定量调查与炎症标记物,以及甲基化研究,评估免疫治疗前后变化。最后的80项研究被认为是全文的评估。其中24独特研究满足我们的合格标准,包括在本文中。另一个被排除在外的原因如图56文章1。


图1

流程图包括在系统评价的研究。

3.1。包括研究的特点

详细的总结了纳入研究的特征表1- - - - - -3。所有包括横断面设计的研究,除了一项研究勘察设计(12]。总的来说,17399人参与这些研究。九个研究参与者包括来自美国,来自中国的三个研究,三个来自加拿大的研究,和其他参与者包括来自巴西、哥伦比亚、印度、爱尔兰、德国、希腊、墨西哥、西班牙和瑞典。其中一项研究[13)包括参与者从不同人群如美国、英国、意大利、德国和荷兰。绝大多数(n = 23)研究表观遗传评估签名的血液,而其他评估表观遗传标记的肿瘤标本(件)。
作者,年 研究设计 结果 组织类型 人口
性别/年龄/样本/国家		 调整 主要发现
1号线甲基化
Baccarelli et al ., 201016] CS VCAM-1, ICAM-1和CRP 白平衡 米/ 73.8±6.7 / n = 593 /美国 年龄、体重指数、吸烟、包年的吸烟、胆道或中风。 逆VCAM-1协会。没有ICAM-1协会和CRP。
淮南et al ., 201217] CS c反应蛋白 白细胞 M和8.8±1.7 W / / n = 568 /哥伦比亚 性,维生素A,产妇身体质量指数和家庭社会经济阶层。 更高的CRP与1号线低甲基化。
Zhang et al ., 201214] CS c反应蛋白 白细胞 M和W / 18 - 78 / n = 165 /美国 (没有联系β系数= -0.02,p = 0.81)。
Narayan & Dangi, 2017 (18] CS c反应蛋白 白平衡 M和7.9±1.5 W / / n = 600 /印度 性、血浆维生素A,社会经济地位 全球DNA甲基化CRP浓度呈负相关,协会在男性儿童。
5争取民主变革运动
墨菲et al ., 201519] CS il - 6(蛋白和血清) 白平衡 M和W /意味着= 33.04 / n = 47 /爱尔兰 (没有联系r= -0.125,p = 0.46)。
CS:横截面;VCAM-1:血管细胞粘附分子1;ICAM-1:细胞间粘附分子1;CRP: c反应蛋白;WB:全血;M:男性;体重指数:身体质量指数;白细胞:白细胞;IL:白介素;W:女性。
表1
全球DNA甲基化和炎症标记物。
作者 研究设计 结果 组织类型 人口
性别/年龄/样本/国家		 甲基化的网站/方法 调整 主要发现 临床状况与主要发现
Piperi et al ., 201020.] CS il - 6、引发、VEGF、cox - 2 肿瘤标本 M和W / 25 - 76 / n = 23 /希腊 管理,RARβRASSF1A基因,CDH13/ MS-PCR il - 6:四种基因的正相关;引发和cox - 2:不相关基因;VEGF:正相关管理和RARβ,没有相关性和RASSF1A基因CDH13。 异丙醇:癌症、神经系统疾病、眼科疾病。
Uddin et al ., 201027] CS il - 6、CRP PBMC M和45.3±16.7 W / / n = 100 /美国 il - 6/ Illumina公司HumanMethylation27K BeadChip DNA分析 一生抑郁患者中,有一个显著负相关关系的甲基化il - 6皮尔逊和血清il - 6水平和c反应蛋白(r = -0.54, p = 0.001和皮尔森r = -0.48, p = 0.006,分别。 il - 6:风湿性疾病、炎症性肠病、卡波西肉瘤。
傅et al ., 201128] CS il - 10 (mRNA) PBMC M和W / 39±10.8 / n = 40 /中国 il - 10启动子5 CpG网站/烟花Q-CpG系统 Hypomethylation -145 c高与il - 10的mRNA表达(r = -0.746, p = 0.001)。作者没有其他CpG网站报告结果。 il - 10:对艾滋病毒1型、风湿关节炎、皮肤利什曼病。
Zhang et al ., 201214] CS c反应蛋白 PB M和W / 18 - 78 / n = 165 /美国 il - 6启动子6网站亚硫酸氢/治疗 年龄,性别,种族,膳食摄入叶酸,谨慎的饮食模式,西方饮食 斯皮尔曼相关系数为0.11 (p = 0.18),没有联系。 不适用
Garcia-Cardona et al ., 201429日] CS 瘦素 PB M和W / 10到16 / n = 106 /墨西哥 地蜡启动子/ MS-PCR 没有观察到显著相关性之间的循环水平的瘦素和甲基化频率的两个选定的CpG网站地蜡启动子(在51−−31元)。 不适用
赖et al ., 201424] CS il - 6、TNF -α和c反应蛋白 PB M和W / 36 - 80 / n = 46 /中国 SOCS-1基因,11 CpG网站/亚硫酸氢方法 的水平之间的积极趋势SOCS-1甲基化和CRP水平观察(R2= 0.1127,p = 0.0278)。以上患者血清il - 6位数显示更高SOCS-1甲基化比患者血清il - 6以下值(p < 0.001)。类似的结果观察TNF -α(p < 0.001)。 SOCS-1:癌症、肝胆系统疾病、眼科疾病。
史密斯et al ., 201412] CS和潜在 sTNFR2, il - 6 PBMC W / 56.4±9.4 / n = 61 /美国 USP2、TMEM49 SMAD3, DTNB8 CpG网站/ HumanMethylation 450珠便宜 在基线,低甲基化在每个8 CpG网站与sTNFR2增加显著相关,il - 6。 异丙醇:胃肠疾病,肝胆系统疾病,癌症(如妇科癌症),皮肤疾病。
王et al ., 201422] CS 纤维蛋白原和c反应蛋白 PB M和16.2±1.2 W / / n = 703 /美国 LY86基因,6 CpG网站/ HumanMethylation 27 BeadChip ThumanMethylation 450 BeadChip Illumina公司 年龄、性别、种族、身体质量指数和批处理 他们进行了主成分分析结合六CpG网站为一个分数。这些CpG网站的得分与纤维蛋白原显著相关(部分r = 0.145, p < 0.001)和c反应蛋白(部分r = 0.114, p = 0.005)。 LY86:盆腔炎,肺间质性肺气肿。
魏et al ., 201621] CS c反应蛋白 白细胞 和W / / n = 673 /中国 il - 6启动子/ EZ DNA甲基化工具包 年龄和性别 血浆CRP水平显著相关il - 6启动子甲基化(p = 0.025)。一个四分位范围增加血浆CRP下降il - 6甲基化0.78% (95% CI: -1.47%至-0.1%)。 il - 6:风湿性疾病、炎症性肠病、卡波西肉瘤。
Arpon et al ., 201725] CS 肿瘤坏死因子-αVCAM-1 sICAM-1, CRP,瘦素 PB M和63.8±2.74 W / / n = 36 /西班牙 EEF2、COL18A1 IL4I1, LEPR、PLAGL1 IFRD1 MAPKAPK2和PPARGC1B/ llumina英飞纳姆HumanMethylation 450 k BeadChip 结果显示之间的关系LEPR甲基化和地蜡的浓度(r = -0.24, p = 0.047)。此外,之间EEF2甲基化和肿瘤坏死因子-的浓度α(r = 0.24, p = 0.0408)和c反应蛋白(r = 0.24, p = 0.0457)。 异丙醇:炎症反应、心血管疾病、生殖系统疾病。
分钟Jhun。et al ., 2017 (23] CS CRP、il - 6的地震,纤维蛋白原 出版广播公司 M和7.5 W / 66 / n = 822 /美国 Cg0363183在F2RL3/ Illumina公司英飞纳姆HumanMethylation 27 BeadChips Illumina公司BeadXpress读者。 年龄、性别、四个主成分,5个细胞比例、板和随机拦截的家人。 Cg03636183的DNA甲基化水平F2RL3日志(地震)水平显著相关(-0.11,95%可信区间(-0.19,-0.04)。 未知的。
米勒et al ., 201726] CS c反应蛋白 白细胞 M和32.08±8.36 W / / n = 286 /美国 AIM2cg10636246 /
llumina英飞纳姆HumanMethylation 450 k		 日志与cg10636246 CRP水平负相关
(r = -0.264, p < 0.001)。		 AIM2:皮肤病,黑色素瘤。
我们用智慧路径分析(IPA)研究发现重大关联多个炎症标记物和/或在多个基因甲基化(12,20.,25]。其他的研究,发现和疾病之间的联系是通过文献回顾和评估基因卡(https://www.genecards.org/)。
CS:横截面;IL:白介素;VEGF:血管内皮生长因子;cox - 2:环氧酶;M:男性;W:女性;MS-PCR: methylation-specific PCR;异丙醇:独创性途径分析;PBMC:外周血单核细胞;艾滋病毒:人类免疫缺陷病毒; PB: peripheral blood; TNF-α:肿瘤坏死因子α;sTNFR2:可溶性肿瘤坏死因子受体2;体重指数:身体质量指数;白细胞:白细胞;VCAM-1:血管细胞粘附分子1;sICAM-1:可溶性细胞间粘附分子1;PBL:外周血白细胞。
表2
Gene-specific DNA甲基化和炎症标记物。
作者 研究设计 结果 组织类型 人口
性别/年龄/样本/国家		 甲基化的网站/方法 调整 主要发现
Epigenome-Wide协会研究
Guenard et al ., 201334] CS c反应蛋白 白平衡 M和12.25±5.77 W / / n = 50 /加拿大 英飞纳姆HumanMethylation 450 k BeadChip 年龄和性别 从17个基因参与引发的信号通路,重要基因甲基化和血浆CRP水平之间的相关性被发现16基因。其中,9显示负相关,7正的。的16个基因,13调整后仍然显著。
太阳et al ., 201343] CS 心肺复苏 出版广播公司 M和F / 66.27±7.58 / n = 966 /美国 英飞纳姆HumanMethylation 27 k BeadChip 年龄、性别、体重指数、吸烟 207 257 CRP-associated DNAm网站显示更大的甲基化的逆相关的c反应蛋白水平较低。24的前30名论文认定仍然是复制重要子集KLK10, LMO2和TM4SF4作为顶级基因(p = 5.85 x10−12,p = 1.69 x10−11和p = 2.05 x10−10分别)。
Ligthart et al ., 201613] CS c反应蛋白 白平衡 和W /平均年龄60至87 / n = 8863 /财团 Illumina公司英飞纳姆HumanMethylation 27 k和450 k BeadChip。 年龄、性别、白细胞比例、技术,吸烟、体重指数。 218年CpG网站与CRP显著相关。其中,125年论文认定呈正相关,93人负相关。
58 CpG网站,在47个基因,仍在复制队列显著相关(n = 4111)。CpG网站位于顶部目标,RPS6KA2 PHOSPHO1(P = 2.53 x10−272.06 x10−26和4.87 x10−25分别)。
Marzi et al ., 201633] CS c反应蛋白 PB M和60.9±8.89 W /德国/ n = 1741 / Illumina公司HumanMethylation 450 k BeadChip 年龄、性别、体重指数、吸烟、白细胞组成。 四个CpG网站明显hypomethylated高CRP浓度。他们位于AQP3、BCL3 SOCS3,基因间的染色体19 p13.2。这四个网站复制三个subcohorts CpGAQP3保持在两个subcohorts和一个重要的SOCS3仍显著subcohorts之一。
Ahsan et al ., 201730.] CS 121生物标志物与炎症、癌症和心血管疾病。 出版广播公司 M和W / 14 - 97 / n = 698 /瑞典 Illumina公司HumanMethylation 450 k BeadChip 年龄、性别、批处理和板的影响,年的抽样和细胞分数。 研究生物标志物的36%(44/121),丰度水平与DNA甲基化有关,但是这些生物标记(23/44),52%的被解释为基因变异的关系。生物标志物的一个子集,与DNA甲基化被环境因素所挫败(如吸烟),但是对于大多数的关联,可以发现没有这样的关系。
Verschoor et al ., 2017(“…的关系”)(31日] CS TNF、il - 6、引发、il - 10 白平衡 M和W / 48 - 78 / n = 14 /加拿大 Illumina公司英飞纳姆HumanMethylation 450 K BeadChip 年龄和性别 血清il - 10水平表现出最重要的协会DNA甲基化模式,其次是TNF、il - 6和引发。
Verschoor et al ., 2017年(“DNA甲基化…”)32] CS TNF、il - 6、il - 1β、il - 10和c反应蛋白 PBMC M和W / 82 - 98 / n = 23 /加拿大 Illumina公司英飞纳姆HumanMethylation 450 K BeadChip 作者评估每个因素之间进行线性回归和十大主成分的得分(pc)的DNA甲基化数据集。只有il - 6和il - 10被发现是相关的,这两个PC7 (ln il - 6, p = 0.002;ln il - 10, p = 0.03)。ln c反应蛋白与DNA甲基化的年龄呈正相关使用所有的方法(β= 0.21,p = 0.007),与年龄大约5加速度每1单位ln CRP的变化(β= 0.20,p = 0.008)。
组蛋白乙酰化作用
da Silva et al ., 201715] CS il - 4、il - 6、IL-9 INF -γ和TGF -β PBMC M和68.5±6.49 W / / n = 10 /巴西 全球组蛋白H4乙酰化分析工具 24日会议上,全球的基底值组蛋白H4乙酰化水平与基底il - 4和引发水平(r =−0.65, p = 0.04和r = 0.85, p = 0.01)。
CS:横截面;WB:全血;M:男性;W:女性;IL:白介素;PBL:外周血白细胞;体重指数:身体质量指数;铅:外周血;肿瘤坏死因子:肿瘤坏死因子;PBMC:外周血单核细胞; INF-γ:移行细胞;TGF -β:转化生长因子。
表3
Epigenome-wide和组蛋白乙酰化方法和炎症标记物。

24的研究包括四个研究评估全球DNA甲基化,十一只研究评估特定候选基因的DNA甲基化,和七个研究使用全基因组的方法。一个额外的研究了全球DNA甲基化和甲基化具体候选基因(14]。只有一项研究评估了组蛋白修饰与炎症标记(15]。

研究最多的标志是c反应蛋白(CRP),在17个评价研究。白细胞介素il - 4、il - 6、引发IL-9, il - 10,地震在11个研究进行了评估。肿瘤坏死因子-α评估在三个研究中,纤维蛋白原在两项研究中,评估和其他标记,如VCAM ICAM, VEFG, COX2、瘦素,TNFR2, C-CAM1,α干扰素,TGF -β评估一个时间。九个研究被认为媒介偏见的风险,而其余的则是高危的偏见。

3.2。全球DNA甲基化和炎症标记物

五个研究调查了全球DNA甲基化和炎症标记物之间的关系在血液样本(表1)。四个研究评估甲基化在long-interspersed核元素(1号线)。大部分基因组中甲基化的网站中发现这些重复序列和转座的元素和关联与全基因组甲基化的内容。从四个研究,两个14,16]报道全球DNA甲基化和CRP水平之间没有联系,而其他两个显示低甲基化有关,高c反应蛋白水平(17,18]。

一项研究[16),除了CRP水平,还评估了全球协会DNA甲基化在1号线VCAM-1 ICAM-1和逆协会报道与ICAM-1 VCAM-1但没有联系。一项研究量化全球DNA甲基化通过测量样品中甲基化的细胞因子(5 mc)相对于全球胞嘧啶核苷(5 mc + dC)以积极的控制,并没有发现全球DNA甲基化和血清il - 6水平之间的联系(19]。

3.3。Gene-Specific DNA甲基化和炎症标记物

十二的炎症标志物的关系研究与甲基化网站,或附近,候选基因(表2)。一项研究测量DNA甲基化在肿瘤标本(20.),而其他研究血液样本用于评估DNA甲基化。

12的研究,八没有报告任何级别的调整或控制混杂因素,其中一个控制了年龄和性别(21),其他的人控制了这两个混杂因素加上附加的如饮食和种族(14,22,23]。12的研究,三只关注CRP作为结果,在白细胞介素一只,一只瘦素和其他评估一组炎症标记物包括白细胞介素、肿瘤坏死因子-α和纤维蛋白原。

总共八个研究评估炎症标志物c反应蛋白。总的来说,这些研究发现高水平的c反应蛋白的甲基化程度较高有关SOCS-1(24),LY86(22),而EEF2(25)和更高水平的c反应蛋白的甲基化程度较低有关AIM2 [26],il - 6(27),而il - 6启动子基因(21]。一个额外的研究,研究了甲基化水平il - 6启动子和c反应蛋白(没有联系14]。此外,没有发现协会之间的甲基化状态F2RL3在外周血细胞和CRP水平。

5研究评估协会gene-specific DNA甲基化il - 6。他们发现的甲基化程度更高管理,RARβRASSF1A基因,和CDH13在肿瘤标本和的SOCS-1与更高水平的外周血il - 6,而其他人发现的甲基化程度低USP2、TMEM49 SMAD3, DTNB,il - 6启动子与更高水平的il - 6。等其他白细胞介素引发、il - 10和地震是只计算一次20.,23,28]。为引发没有发现显著相关,而il - 10和地震与DNA甲基化在存在负相关il - 10启动子和F2RL3分别为(表2)。

两项研究评估瘦素作为结果,表现出矛盾的结果。一个逆瘦素水平与报道瘦素受体甲基化(25),而其他报道之间没有联系瘦素启动子和瘦素水平29日]。

两项研究评估了协会的DNA甲基化和肿瘤坏死因子α的水平。更高水平的甲基化EEF2(25),SOCS-1(24肿瘤坏死因子水平较高的被发现α。

此外,六项研究报道之间的关系在不同的基因甲基化(管理,RARβsnps和CDH13, RASSF1A基因,USP2、TMEM49 EEF2, COL18A1, IL4I1, LEPR, PLAGL1, IFRD1, MAPKAPK2, PPARGC1B, SMAD3, DTNB, LY86,和F2RL3)以外的一些炎症标志物c反应蛋白水平和白细胞介素(VEGF, VCAM1 C-CAM1, cox - 2、sTNFR2和纤维蛋白原)(补充表1)。

3.4。Epigenome-Wide分析和炎症标记物

七个研究调查不同基因组的甲基化区域hypothesis-free方法。至少6个调整年龄和性别。这六个,另外四个调整体重指数、吸烟、和/或其他混杂因素。使用的所有研究血液样本评估DNA甲基化。

121年一项研究评估生物标志物与炎症、癌症和心血管疾病(30.评估c反应蛋白)和五个研究。剩下的两项研究评估肿瘤坏死因子和白细胞介素如il - 1β、il - 6、引发和il - 1031日,32)(表3)。

三个复制使用的七个研究来验证他们的发现:他们两个(13,33)使用外部验证和一个(34内部验证。

识别基因丰富的途径如动脉粥样硬化、il - 6, IL-9,引发、生长激素和JAK / STAT信号通路。

据报道之间的基因差异甲基化,SOCS3和BCL3被发现显著hypomethylated两项研究[13,33]。BCL3在复制队列已不再重要,而SOCS3复制后依然重要。

3.5。组蛋白修饰和炎症标记物

只有一个研究调查了组蛋白修饰和炎症标记物之间的联系(15]。作者评估水平的乙酰化组蛋白H4外周血单核细胞的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者和较高的乙酰化水平报道引发程度更高的患者和患者il - 4水平较低。

4所示。讨论

这是第一次尝试总结目前文献表观遗传标记在慢性炎症的作用。有启发性的证据hypomethylation整体基因组在炎症过程,但质量更好的研究来证实这些结果。组蛋白修饰和炎症标记物是几乎没有研究。给定的复杂性和可变性蛋白质参与炎症网络,大部分的研究集中在探讨CRP水平与一些研究il - 6和更少的调查引发,il - 10,地震,VEGF、cox - 2, TNF -αsTNFR2、瘦素和纤维蛋白原水平。最大的epigenome-wide协会最新的研究发现AIM2和SOCS3是基因与全血CRP水平有关。

4.1。全球DNA甲基化

有或没有一个逆协会等炎症标志物c反应蛋白,VCAM-1, ICAM-1全血。因为我们发现只有少数的研究,我们不能做出任何公司推断的总体hypomethylation基因组由于炎症。此外,人口几乎没有可比性的研究进行了两个孩子,而其他成年人。随着全球DNA hypomethylation已经成为大多数人类癌症的标志,中风和心脏病(35- - - - - -38),需要测量这个后生签名已变得更为重要。全球甲基化将使联想的能力,例如,1号线或5-mdC水平与相关因素,如病人历史或临床结果。观察到hypomethylation可能导致激活休眠重复元素和随后的相关基因的异常表达或可能导致基因组不稳定性和变异率增加。更强烈的努力研究调查全球DNA甲基化通过不同的方法如Alu重复和亮度可以容纳未来前景指导危险分层患者高水平的炎症标记物在慢性疾病的风险增加。

4.2。ewa与候选基因的方法

Ligthart等人确认和验证58 CpG站点位于45独特基因座在全血12974欧洲和非洲血统的人13]。顶部附近的信号AIM2相关基因被发现反向基因表达水平和较低的CRP水平。AIM2是人类先天免疫反应的关键调节器与防御机制对细菌和病毒的病原体(39,40]。其中的几个支安打包括cg18181703 (SOCS3),cg06126421 (TUBB)和cg05575921 (AHRR)与未来相关的冠心病的发病率和吸烟13),而其他两个论文认定最近被确定在ewa的2型糖尿病41]。的基因SOCS3,抑制细胞因子的信号3,在先天免疫系统中起着举足轻重的作用作为管理者的细胞因子在JAK / STAT信号通路,曾报道有一个重要的角色在动脉粥样硬化的过程42]。此外,另一个epigenome-wide协会在欧洲血统的1741人进行的研究报道SOCS3等与系统性CRP显著相关水平,不仅在外周血组织,而且在人类肝脏组织(33]。

考虑到这些代谢疾病协会报道CRP水平和临床结果,似乎炎症相关的表观遗传特性可以解释观察到的在流行病学协会报告的一部分。然而,结果进行解释时应特别谨慎,c反应蛋白和DNA甲基化协会没有调整这些因素。大部分的复制CpG网站报道Lighart等人的研究是与不同的代谢疾病相关的表型(体重指数、空腹血糖、空腹胰岛素、甘油三酯、总胆固醇、脂蛋白胆固醇),强调表观遗传学的证据多效性的网络在不同的表型。这信息是有前途的,因为它拥有新的见解表观遗传机制和共享提供了机会与临床结果链接的炎症过程。此外,两大军团(科拉琴和热那亚)观察hypomethylation有关水平较高的c反应蛋白(33,43]。后者,报道的类似的趋势hypomethylation个体年龄和建议,这些模式的修改DNA甲基化之间的CpG岛衰老和炎症标记物可能表明共享慢性疾病分子机制通过表观遗传变化43]。

不同甲基化与CRP水平相关的基因和其他炎症标记物并没有直接重叠与先前报道的基因识别从全基因组关联研究影响CRP水平和其他生物标记。与GWAS nonoverlap ewa识别基因表明临床表型被不同的分子机制,影响所有的重要解释表型变异。大部分的确定基因参与共同的炎症通路与癌症有关,风湿性疾病,胃肠疾病(24,27]。然而,候选基因方法没有严格的标准分配意义上更关注基因为代价的。这也许可以解释结果的再现性的缺失了epigenome-wide协会研究,除了TMEM49,发现sTNFR2和il - 6水平成负相关的候选基因的方法研究史密斯等人,和共享同一个方向和CRP水平,在ewa Lighart等的研究。

4.3。组蛋白修饰

本文证明证据涉及炎症和组蛋白修饰机制是不存在的。组蛋白修饰是另一种表观遗传标记,发挥关键作用的表观遗传调控在细胞转录和其他功能。此外,组蛋白修饰与其他inflammatory-related障碍,如dyslipidaemia、肥胖、糖尿病、癌症和心血管疾病(44- - - - - -46]。未来的组蛋白修饰和炎症标记物的研究可能揭示其功能作用,慢性病和可能提供新颖的目标治疗炎症条件。

4.4。偏见、混淆和组织特异性

有十分充足的证据显示微分DNA甲基化不同的种族(47]。因此,建议研究调查与炎症相关的基因的表观遗传学应该复制他们的发现在不同的人群。迄今为止最大的epigenome-wide协会研究调查发现DNA甲基化和CRP水平作为设定一个大型欧洲人口(n = 8863),在非裔美国人寻求transethnic复制(n = 4111) (13]。在基因研究,复制的重要发现的重要性在表观遗传关联研究是一个重要的为了防止假阳性结果(48,49]。

与基因关联研究,不太容易混淆,整个基因组表观遗传特征是高度不稳定由于时间或空间DNA影响因素如年龄、性别、人口、生活方式、并发症和药物的使用。调查已经表明,甲基化港口新信息在解释复杂的变化特征等炎症表现为强烈的环境影响(4,13,50]。炎症标记物如c反应蛋白,研究最多的之一,由遗传和环境因素的影响。因此,控制混杂因素在表观遗传研究是至关重要的。在我们的评估中,我们大部分的研究(62.5%)被分类为低质量的主要原因是缺乏适当的调整统计模型。虽然epigenome-wide研究控制了生活方式因素,如吸烟、饮酒、BMI、候选基因的方法研究严重遭受不完整的调整。

大部分的炎症标记物,特别是急性期的,主要是在肝细胞和肝细胞合成并通过转录因子STAT3等监管C / EBP家庭成员和nf -κB的促炎细胞因子il - 6和il - 1β(51,52]。然而,肝外表现从一个较小的程度上已经报道了脂肪组织和血液细胞(52]。DNA甲基化的资料已经在全血一般研究由于容易获得的生物样本。环境暴露签名如吸烟、酒精和其他条件涉及循环系统和免疫反应都反映在全血。这个组织主要是由白细胞、人体免疫系统的重要组成部分,因此,高度相关系统的炎症。然而,由于外周血构成异构混合不同的细胞群,可能结果反映炎症相关的DNA甲基化变化,影响血液细胞的单个细胞类型组件。调整测量或估计血液细胞比例,或未来研究在细胞特定的组织,将有助于排除任何残余混杂造成的白血细胞分布。

4.5。因果关系和研究设计

在过去的年里,GWAS导致许多遗传变异的识别与临床特征和相关疾病。然而,这些变异解释只有一小部分的变化。有人建议,表观遗传学可能持有承诺发现其余的遗传缺失。此外,它已经普遍推测,表观遗传特征是疾病的原因,而不是结果。与当前的证据,目前尚不清楚是否因果这些炎症标记物表观遗传变异。Ahsan等在最近的一项研究中,作者调查了大量的遗传和表观遗传影响疾病相关的炎症标记物(30.]。结合GWAS的结果/ ewa大约1069个人和使用一个复杂的基因之间的双向因果关系模型来评估variation-DNA methylation-inflammation标记,它是断言,DNA甲基化对炎症标记物的直接影响有限。它反映了潜在的遗传变异模式,环境因素或疾病发病机理的继发效应。符合最近的证据,而不是原因,DNA甲基化的结果似乎是一个临床特征,如BMI (53]。

所有的包括横断面设计的这个系统综述的研究,除了一个(47),也就是说,表观遗传特征和测量结果在同一时间。这个设计挑战进一步推论关于因果关系,一个典型的漏洞的表观遗传研究。在纵向队列研究设计,重复测量炎症标记物和方向性的动态甲基化变化可以提高我们的知识的事件。此外,统计方法像孟德尔随机化,作为代理的遗传变异对DNA甲基化和利益的结果,提供了新的机会,从横截面数据调查证据的方向性54]。识别、方向性和分子途径的表观遗传签名和炎症标记物之间的关系表示承诺未来的功能研究的目标。

4.6。表观遗传筛选

在过去的年,许多先进的技术与测量相关的表观遗传特征开发应对快速增长的步伐的领域55]。这些技术允许研究DNA甲基化在候选基因或在全基因组水平上。然而,感兴趣的基因数量的增加以及组织的相关性,研究DNA甲基化在不同临床特征的作用可能非常昂贵和耗时。发展到更具成本效益的解决方案,高通量技术开辟新的机会epigenome-wide调查在以人群为基础的群组研究大规模筛查等。此外,gene-specific化验等亚硫酸氢转换为表观遗传研究提供一个快速和有效的结果要求相对较低的DNA与最低输入DNA损失(56,57]。克隆,黄金标准方法gene-specific DNA甲基化研究,其次是Sanger测序是另一个技术选项(58]。虽然时间过程明显减少了,测序步骤可能会引入一些错误的来源(55,59]。另一个技术,焦磷酸测序,代表了一个高吞吐量量化方法用于酸性亚硫酸盐测序(60,61年]。这种技术,可用于DNA甲基化和基因变异(单核苷酸多态性)分析,花费更少的时间比克隆在每次运行提供准确的读取。然而,最佳的DNA质量是重要的,以避免误解焦磷酸测序(55]。质谱分析,另一方面,是一个工具,可用于发现和量化基于差异片段的DNA甲基化的网站权重,裂解根据甲基化状态(59]。这项技术是高度敏感和有能力顺序读取600个基点,这是大大超过其他方法。定量聚合酶链反应(qPCR)数组的另一个替代甲基化量化技术操作fluorophore-labelled探针,它绑定到一个互补的DNA序列时发出荧光。这种方法可能不适合的地区需要创建多个CpG站点,因为许多调查,结果相当昂贵。然而,如果一个地区的特点是一些论文认定,qPCR方法可能会提供一个简单的和相对廉价的方式来结束这一高性能的研究(55]。

其他表观基因芯片技术的研究,特别是对组蛋白修饰,包括染色质免疫沉淀反应(芯片),甲基化DNA免疫沉淀反应(MeDIP)平台,和methyl-binding蛋白免疫沉淀反应平台。epigenome-wide分析这些技术的主要限制是抗体的质量,起着重要的作用在适当的浓缩的DNA。一般来说,免疫沉淀反应技术只需要大量样本的可用性和测量相对浓缩的表观遗传标记。

关于大规模表观遗传分析,使用最广泛的平台,如图所示从我们的评论,来自Illumina公司。Illumina公司亚硫酸氢甲基化分析是基于转换DNA的基因(62年]。例如,Illumina公司英飞纳姆HumanMethylation27 (27000 CpG网站)和Human-Methylation450珠(450000 CpG网站)数组覆盖全基因组甲基化状态在CpG岛、CpG海岸,non-CpG网站,启动子区域,5′UTR, 3′UTR,基因的身体。最近的平台,比如英飞纳姆MethylationEPIC BeadChip装备,增加了审问网站的数量超过850000论文认定整个基因组单核苷酸分辨率只有250 ng DNA作为输入量(63年]。此外,TruSeq甲基捕捉史诗图书馆准备装备,是另一个选项,亚硫酸氢结合全基因组测序与甲基化阵列,可以同时支持筛选和生物标志物的发现研究针对超过330万论文认定(64年]。这些技术迅速产生大量数据以相对较低的成本,主要是人口研究的首选。另一方面,epigenome-wide测序是另一种技术,是抱着很高的期望未来的发现表观遗传学领域的。目前,它的广泛使用是受到高成本的分析和计算负担。

4.7。临床意义

理解基因座的外遗传性监管相关炎症标记物可能持有的可能性控制炎症过程和发现有吸引力的目标,因此,提高慢性病的治疗干预措施,分享他们的病因学,inflammatory-related病理生理学。发现表观遗传模式可以使用不仅在功能研究提供进一步的洞察炎症过程的分子机制还在生物标志物的研究使用全血改善临床炎症性疾病或事件的预测。

5。结论

目前的证据表明,表观遗传学的潜在作用的炎症标记物水平的血。协会研究报告与全球DNA甲基化显示炎症hypomethylation趋势。然而,这不是结论性的证据。建议进一步的研究来探讨这个关系。此外,组蛋白修饰的作用研究炎症标记稀缺。虽然大多数研究已经关注CRP,报告基因在群体间等SOCS3,进一步的努力应该关注的其他生物标志物炎症级联,如白细胞介素。最重要的是,鉴于系统性炎症的性质,不同组织之间的甲基化网站的验证是至关重要的。识别和报告基因与代谢疾病迄今为止涉及到表观遗传学的炎症因子,而且癌症和风湿性疾病突出显示这些地区的潜力在未来转化目标。鉴于我们观察到缺乏高质量的调查包括综述、我们建议未来的研究来改善一些最要求等因素的一个适当的研究设计。这可能是由涉及重复测量或勘察设计,使绘画的见解上的一个最重要的表观遗传缺陷数据,评估影响的方向性。改进的另一个重要方面是增加样本量以提供足够的权力和执行适当的调整分析,占环境表观遗传学和炎症的作用。最后,确定需要验证基因功能(体外和体内)研究为了吸引有价值的和决定性的见解炎症标记物的表观遗传机制。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

作者的贡献如下:瓦伦蒂娜Gonzalez-Jaramillo, Portilla-Fernandez艾丽亚娜一直,Marija Glisic标题/抽象的筛选。瓦伦蒂娜Gonzalez-Jaramillo获得全文,确定合格的文章,参与数据提取。瓦伦蒂娜Gonzalez-Jaramillo和艾丽亚娜一直Portilla-Fernandez评估纳入研究的质量。Portilla-Fernandez艾丽亚娜一直参与数据合成/数据的分析和解释。瓦伦蒂娜Gonzalez-Jaramillo Portilla-Fernandez艾丽亚娜一直,Jana Nano起草最后的手稿。所有作者造成了重要的修订手稿和批准了最终版本。

确认

这个项目是由Metagenics由于拨款公司完成。

补充材料

补充材料S1:棱镜系统评价报告指南清单。补充材料S2:麋鹿指南清单系统评价报告。补充材料S3:搜索策略。它提供了一个完整的描述搜索策略中使用的所有数据库系统综述。补充材料S4:方法。它描述了信息研究选择和入选标准,数据提取过程,和偏见的风险评估。补充表1:甲基化基因的候选基因的方法研究。(补充材料)

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