MEFV基因突变的分子模式在埃及地中海热患者:一项回顾性队列研究

文摘

背景。家族性地中海热(FMF)是一种遗传性常染色体隐性疾病主要的土耳其人,亚美尼亚人,阿拉伯人,犹太人。它的特点是反复发作的发烧,polyserositis以及出疹。pyrin MEFV基因编码蛋白,位于16号染色体的短臂。FMF是关联到一个广泛的基因突变谱。在特定的民族某些突变更常见。到目前为止,不同的突变MEFV观察研究在全球不同地区。然而,大多数这些研究并不广泛调查埃及人口,尽管FMF的地理区域。目的。识别MEFV基因突变的频率在患者FMF等症状,描述不同基因突变及其协会增加淀粉样蛋白在埃及的病人。方法。FMF地带试验(维也纳实验室诊断,维也纳,奥地利)使用。这个测试是基于反向杂交固定化的生物素化的PCR产物寡核苷酸突变和控制一系列平行的allele-specific寡核苷酸。结果。在1387名患者出现症状和体征FMF的暗示,793(57.2%)是未定义的突变,而594年MEFV基因突变。363名患者(26.2%)杂合的突变体,175名患者(12.6%)复合杂合的突变体,和56位患者(4%)是纯合突变体。最常见的基因突变杂合的和纯合子组E148Q (38.6%)、M694I(18.1%),和V726A (15.8%)。最常见的基因突变在复合杂合的组E148Q + M694I观察到20.6%的患者,其次是M694I + V726A和M6801 + V726A中发现18.9%和11.4%,分别。最常见的基因突变与腹痛、发烧、和高血清淀粉样蛋白A E148Q等位基因(37.5%)。结论。不像以前所有出版物,E148Q等位基因被发现的最常见的患者进行了研究。此外,这种等位基因与增加淀粉样蛋白a . 793患者免费的12个研究地中海突变,这意味着未来的必要性进行测序研究,以揭示其他突变。

1。介绍

FMF是一种遗传性常染色体隐性疾病的自然autoinflammatory;它有一个全球分布,但主要是在土耳其人,亚美尼亚人,阿拉伯人,犹太人(1]。它的特点是反复发作的发烧,polyserositis,皮疹(2]。FMF的严重的并发症之一是发展的系统性淀粉样变和肾功能损害(3]。

大多数患者出现在儿童或成年早期的攻击,通常持续3天或更少,经典重现每隔几周或几个月(4]。诊断仍主要临床和最近证实了MEFV基因突变分析(5]。炎症标记物如c反应蛋白、红细胞沉降率(ESR),白细胞计数(WBC),血清淀粉样蛋白可以有助于诊断和监测评估患者治疗FMF [6]。

MEFV FMF的基因;它位于染色体的短臂上16 (5]。FMF是由不同的突变基因,编码一个蛋白质命名pyrin / marenostrin。Pyrin基因表达主要在中性粒细胞和嗜酸性粒细胞,单核细胞,树突状细胞和成纤维细胞。pyrin的主要功能是其参与炎症反应和自噬在解决炎症的监管机构的先天免疫,因此控制炎症。所产生的变体形式pyrin FMF活动导致不当引发的患者中性粒细胞的激活和控制生产interleukin-1 (il - 1),导致的炎症主要在腹膜、胸膜,和关节(6]。变化在淀粉样变的临床表现和发展受到MEFV突变的类型(2,6]。

有超过300个变异位于MEFV基因突变。最外显子的突变是10个氨基酸之间的680年和761年。在几项研究中,M694V(缬氨酸为蛋氨酸位置694)被发现最常见的突变。比如这个突变可能出现更严重的临床表现,可能更容易受到淀粉样变。而患者V726A(丙氨酸,缬氨酸位置726)可能正处于一个发展淀粉样变的概率会大大降低(7]。在特定的民族某些突变更常见。不过,未能发现MEFV突变并不排除FMF的诊断(8]。的经典治疗FMF秋水仙碱。它不仅是有效预防FMF的攻击,但它也可以防止淀粉样变性的发展。生物制剂如Anakinra和Rilonacept可以作为二线治疗(2,4,6]。

尽管FMF的知识迅速扩张,FMF突变患病率在一些阿拉伯人已经报道,埃及人口数据仍然非常有限。

目标的工作。我们的研究旨在识别MEFV基因突变的频率在患者FMF等症状。此外,我们旨在描述不同基因突变及其与淀粉样蛋白在埃及患者增加。

2。患者和方法

回顾性队列研究是由亚历山大主要Mabaret El Asafra医院,医院和大学研究最常见的基因突变负责FMF症状在埃及人。本研究于1387年进行患者症状和体征提示FMF 2015年1月至2017年6月。患者临床评估和筛查最常见的12 MEFV不同突变经常发现在地中海地区(下面列出的)使用CE / IVD-labeled FMF地带试验(维也纳实验室诊断,维也纳,奥地利)。这个测试是基于反向杂交固定化的生物素化的PCR产物寡核苷酸突变和控制的并行阵列allele-specific寡核苷酸。

MEFV基因突变(我)E148Q外显子2(2)P369S第3外显子(3)F479L外显子5(iv)R761H外显子10(v)I692del(vi)M680I (G / C)(七)M680I (G / A)(八)M694V(第九)M694I(x)K695R(十一)V726A(十二)A744S

3所示。结果

1387名患者(50.9%的男性和49.1%的女性)被称为我们的医院,暗示FMF的症状与体征。研究人口的年龄介于11到41年,平均22.3年。腹痛是最常见的投诉报告,在研究人口的58.9%,其次是发烧,被发现在研究人口的40.7%。然而,关节疼痛和升高血清淀粉样蛋白据报道只有11.6%和8.4%的研究小组,分别。

所有1387名患者,594例患者(42.8%)有MEFV基因突变,而793名患者(57.2%)为阴性(表12 MEFV研究基因突变1)。

其中594年积极MEFV基因突变,突变杂合的观察363例(61.11%),175名患者(29.46%)复合杂合的,纯合子的56例(9.43%)(图1)。

类型的突变研究人口。杂合的和纯合子基因突变被发现在419名患者。最常见的基因突变是E148Q (38.6%)、M694I(18.1%),和V726A(15.8%)(图2)。另一方面,等位基因R761S和I692del显示最少的频率(0.2%)。

最常见的基因突变在复合杂合的组E148Q + M694I观察到20.6%的复合杂合的组,其次是M694I + V726A和M6801 + V726A中发现的18.9%和11.4%,分别。

在419例杂合的和纯合突变,其中有216个男性和203个女性。等位基因E148Q, M6941, V726A类似的模式分布的男性(分别为34.3%、20.4%和18.1%),和女性(分别为39.4%、15.8%和13.3%)。

升高血清淀粉样蛋白被发现在8.4%的患者积极的基因突变(42例杂合的或纯合子和8例复合杂合的)。在这些42例,E148Q频率最高(66.7%),其次是A744S, M6941, V726A (11.1%)。

在患者出现发烧、E148Q也最高的频率(36.3%),其次是M6941, V726A, A744S(分别为18.7%、13.4%和11.2%)。关于腹部疼痛,最遇到突变等位基因E148Q, M6941, V726A(37.5%、18.5%和15.4%)。

4所示。讨论

FMF是一种常染色体隐性系统性疾病与特定的偏好地中海人种。民族差异已经指出MEFV基因的等位基因频率。在这项研究中,我们描述了12的分布MEFV基因突变群体的埃及(1387)患者出现症状和体征FMF的暗示。

我们的数据表明,E148Q突变等位基因是最常见的研究患者上下埃及的频率为38.6%,其次是M694I, V726A, A744S突变频率为18.1%,15.8%,和9.3%,分别。这些结果相互矛盾的其他埃及的研究中心,描述M694I突变是最常检测突变在所有FMF的病人。在开罗进行一项研究仅二十FMF患者(9]。316 FMF亚历山大市的另一个研究案例,并宣布M694I突变是最常见,其次是E148Q频率的34%,V726A, M680I,和M694V频率为22.7%,15.6%,12.1%,和7.8%,分别为(10]。

超出了埃及在地中海盆地边界,在约旦进行的一项研究中,最常遇到的等位基因频率在降序M694V, V726A,和M680I占38%,26%,和10%的情况下,分别为(11]。在摩洛哥,M694V和M694I是最常见的突变频率为49%和37%,分别。这些突变占不同比例的MEFV突变在阿尔及利亚(5%,80%),和突尼斯(50%,25%)。M694I突变被声明为特定于阿拉伯人口从摩洛哥[12]。

在混合人口FMF的犹太人和阿拉伯人的孩子,M694V突变被发现在92%的犹太患者和患者只有30%的阿拉伯(13]。这是根据一项研究在土耳其举行M694V是最常见的突变报道在51.4%的情况下,紧随其后的是M680I变异(14.4%)和V726A (8.6%) (14]。在另一个研究也发现类似的结果在土耳其,MEFV突变的等位基因频率在哪里M694V (48%)、E148Q (18%)、M680I (15%)、V726A (12.5%)、P369S (3.3%)、R761H (0.9), K695R (0.9), E148V(0.9),和A744S (0.5%) (15]。

在我们的研究中,我们发现P369S是埃及FMF的稀有突变的病人。其他发表的结果描述R761H突变是最常见的突变在土耳其和阿塞拜疆的土耳其人,他们推荐的公司突变扫描分析FMF[疑似病例16]。另一方面,F479L突变,一般报告为罕见,被发现是一种相对常见的突变-塞浦路斯人口20.6%的等位基因频率。这种罕见的基因突变也在黎巴嫩和土耳其人,与一个等位基因频率分别为2.9%和0.63%,(17,18]。

结果的差异可以归因于民族种族之间的差异以及不同的研究样本。我们注意到FMF突变明显高于男性(p = 0.003),发现被其他作者假定由于偏女性的外显率19]。然而,更高频率的FMF女性患病率在其他研究上执行意大利人和阿拉伯人(20.,21]。

关于临床表现、腹痛是最常见的症状,在58.9%的情况下,紧随其后的是发热和关节疼痛,与频率分别为40.7%和11.6%。在埃及的另一项研究,临床表现是发热观察到100%的患者、腹部疼痛95%,关节炎在55%,没有皮疹或心包炎、胸膜炎40% (9]。在一群阿拉伯语的患者中,最常见的观察迹象是腹膜炎(93.7%)、关节炎(33.7%),和胸膜炎(32%)(19]。在混合人口西班牙系犹太人,亚美尼亚人,阿拉伯人,土耳其人,法国人,和其他的主要临床特征患者发热(83.3%)、腹部症状(74.0%)、胸迹象(24%)、关节症状(50.3%)、erysipelas-like红斑(8.2%)、脾肿大(8.5%)和淀粉样变(4%)21]。在研究connducted在土耳其,腹痛(76%)和发热(58%)的两个最表现患者中紧随其后的是关节炎(28%)和胸部疼痛(19%)(15]。另一个土耳其研究发现MEFV基因突变在43上腹疼痛综合征患者(57.3%)和承运人率为30.0%。最常见的MEFV基因改变R202Q(55.8%),其次是E148Q (16.2%)、R761H (16.2%)、V726A (9.3%)、M680I(9.3%),和M694V (4.6%) (22]。

继发性淀粉样变是FMF最严重的并发症。然而它相对比较少见。在埃及FMF案件的过程中,我们注意到增加淀粉样蛋白检测频率较高的患者E148Q突变,这是许多先前的报道相互矛盾的声明M694V突变与临床严重程度和淀粉样变23- - - - - -25]。收住曼苏拉省科进行的一项研究报道M694V单一检测到突变的突变患者FMF与淀粉样变复杂,建议一个假设的这种突变与淀粉样变的发病率之间的关系在FMF疾病。然而,这种相关性不应该广义因为作者检查了病人DNA 4突变,M680I, M694I, M694V, V726A [26]。

的总体差异普遍MEFV基因的突变可以解释种族差异,地理分布,变异的类型研究,样本大小的变化在不同进行了研究。最后,我们建议增加医生的意识在埃及FMF的高患病率,运行分子测试的必要性来确定确切的基因型,以及其与疾病进展相关。此外,我们考虑MEFV基因测序FMF的有明显症状的病人或有家族史,但证明了负这12个突变。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

伦理批准

本研究经伦理委员会批准亚历山大的医学院,据《赫尔辛基宣言》。

同意

所有的病人提供书面知情同意参与这项研究和匿名发表的数据。

信息披露

早期版本的手稿已经在炎症的第十二个世界大会在波士顿,马萨诸塞州,2015年8月美国。

的利益冲突

作者没有相关的利益冲突声明。

作者的贡献

所有列出作者做出了重大贡献的生产研究工作。

确认

作者要感谢博士Ahmed Yosry Mabaret El Asafra实验室主任。我们也感谢维也纳实验室和HVD生命科学的贡献的出版费用这项工作。我们感谢我们的病人的同意来分享他们的基因数据。

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