2型糖尿病对LPS的炎症反应受损

摘要

2型糖尿病(T2DM)是全球范围内严重的健康问题，已达到流行水平。T2DM患者感染易感性高，提示对病原体的免疫应答异常。然而，先天性免疫反应，包括单核细胞功能，在T2DM中缺乏研究。因此，在本研究中，我们旨在评估脂多糖(LPS-)诱导T2DM患者循环单核细胞的免疫应答。结果显示，T2DM的单核细胞对LPS刺激反应迟钝，这反映在TNF分泌明显受到抑制α（ )和CD11b的表达( )及TLR4 ( )与健康受试者的单核细胞相比。此外，在糖尿病和健康的上清中，lps诱导的IL-10水平相似，而CD163在T2DM单核细胞中的表达水平下调( )表明单核细胞将其表型转换为抗炎的能力受损。综上所述，我们的研究结果表明，T2DM患者单核细胞功能受损，这可能至少部分解释了这些患者高感染发生率的原因。

1.导言

2型糖尿病(T2DM)是一个全球性的公共健康问题，在全球范围内发病率迅速增加[1]．它是一种慢性代谢性疾病，以多种细胞类型的胰岛素敏感性丧失和进行性胰腺疾病为特征β-高血糖引起的细胞功能障碍[2]．长期以来人们一直认为先天免疫系统的慢性激活与T2DM有关。越来越多的证据支持在这种代谢性疾病的发展中，炎症过程与细胞因子的异常产生和炎症信号通路的激活有关[3.，4]．尽管存在慢性炎症，但T2DM患者社区获得性和医院感染性疾病的发病率较高[5，6]可能表明这些患者的先天免疫反应功能失调。事实上，对2型糖尿病受试者的研究表明，单核细胞和中性粒细胞的吞噬、趋化活性受损[7- - - - - -11]、自然杀伤细胞及树突状细胞功能减低[12，13]微生物群的存在与宿主对脂多糖（LPS）等微生物衍生产品的暴露增加有关。研究表明，复杂微生物系统的变化导致血清中LPS水平升高[14，并与胰岛素抵抗程度直接相关[15]．

单核细胞是先天免疫的主要细胞，在病原体引发和消除炎症反应中发挥核心作用[16].通过受体TLR4识别LPS可产生广泛的分子，包括促炎细胞因子、趋化因子、活性氧，以及粘附和共刺激受体的上调[17]．同时，抗炎介质的上调确保了炎症反应的成功解决。在促炎反应和抗炎反应之间需要一个微妙的平衡，以防止从未解决的急性炎症发展为持续的慢性炎症。虽然单核细胞是正常情况下产生促炎细胞因子的主要细胞，但关于单核细胞在T2DM炎症过程中的潜在作用的研究结果存在争议[18- - - - - -21]．鉴于LPS可能会异常激活单核细胞，我们旨在确定T2DM患者的循环单核细胞在LPS刺激后是否表现出不同的激活特征。为此，我们评估了循环单核细胞表面标记物TLR4、CD11b和CD163的表达以及TNF的产生α在LPS存在和不存在的情况下，全血细胞产生IL-10。

2.材料和方法

2.1.主题

10名T2DM患者(平均年龄53.2岁)和7名健康志愿者(平均年龄41.8岁)的外周血样本。平均糖尿病持续时间为5.2年。患者诊断“Surb Astvatsamayr”医学中心(亚美尼亚埃里温)基于标准建立了一个专家委员会对糖尿病的诊断和分类(1):(i)随机静脉血浆葡萄糖≥11.1更易/ L, (ii)空腹血浆葡萄糖≥7更易/ L,(3)实验室糖化血红蛋白> 48更易与摩尔(6.5%)。所有T2DM患者均采用饮食治疗和口服降糖药治疗。无患者接受胰岛素治疗。没有健康志愿者报告有糖尿病或糖尿病家族史、肥胖或慢性疾病。研究参与者特征见表1。本研究的所有参与者均提供了书面知情同意书。本研究获得了NAS RA分子生物学研究所伦理委员会（IRB IORG003427）的批准。

2．2.全血的采血和体外刺激

选择全血试验的策略是为了保护生理环境和避免可能的人工刺激单核细胞产生的单核细胞分离。所有研究参与者的血液样本都是在禁食12小时后，即上午9:00到10:00之间采集的。静脉血通过静脉穿刺进入含有EDTA的无菌管(Vacuette, Greiner Bio-One)，并在2小时内进行。全血等份以1:3稀释，在RPMI 1640中添加10%胎牛血清、l -谷氨酰胺(2 mmol/l)和青霉素(100 U/ml)，并在100 ng/ml LPS (大肠杆菌026年:B6;在37°C下放置24小时。然后收集上清液，在−70°C保存直到检测，同时收集细胞用于表面标记物表达分析。

２．３．流式细胞术

刺激后，收集细胞并用裂解缓冲液去除污染的红细胞。剩余细胞用磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤，并与以下荧光单克隆抗体孵育：CD14 PE-Cy7、TLR4 FITC、CD163 PE和CD11b（活化）PE（英国BioLegend）在室温下黑暗中30分钟。使用合适的小鼠FITC、PE和PE-Cy7-共轭IgG亚类作为阴性对照。用补充有0.5%BSA的PBS进一步洗涤后的标记细胞通过添加固定缓冲液（英国BioLegend）固定，并保持在4°C，直到24小时内获得。

样本在BD FACScan流式细胞仪(Becton Dickinson, San Jose, CA, USA)上测量，至少获得10000个事件。采用FlowJo 10.1版(Ashland, OR, USA)对数据进行分析。通过FSC/SSC点图检测单核细胞群为CD14阳性细胞和后门控细胞。估算单核细胞群中TLR4、CD11b、CD163阳性细胞的中位荧光强度(MFI)。

２.４.ELISA

TNF的浓度α采用ELISA试剂盒(Biolegend, UK)检测培养上清中的IL-10，根据制造商说明。TNF的检出限分别为7.8和3.9 pg/mlα和IL-10。

2．5．统计分析

采用GraphPad Prism 5.01 (GraphPad Software, USA)进行数据分析。采用Wilcoxon配对检验分析治疗之间(未刺激与刺激)的统计学意义。采用Mann-Whitney评估组间差异测试。显著性定义为 ．

3.结果

３．１．lps诱导单核细胞标记物的表面表达

为了评价LPS处理对单核细胞表面受体表达的影响，将全血与100 ng/ml LPS孵育24小时，采用流式细胞术检测CD11b、TLR4和CD163的中位荧光强度(MFI)。LPS处理导致T2DM和健康受试者单核细胞CD11b表达上调( ,图1)然而，糖尿病细胞对CD11b的诱导显著降低，未达到健康受试者单核细胞的表达水平( ）.同样，在单独培养的T2DM患者单核细胞中发现CD11b水平被抑制( ）.

如图所示1，LPS刺激不会改变两个研究组中TLR4的表达水平。然而，与健康供体的相应细胞相比，LPS处理和未刺激的T2DM单核细胞中TLR4的表达均显著降低( ）.

为了评估糖尿病单核细胞从促炎表型向抗炎表型转变的能力，我们测量了CD163的表面表达。与未受刺激的细胞相比，LPS处理导致T2DM患者单核细胞中CD163表达降低( ,图1）.相比之下，来自健康供体的单核细胞在LPS反应中轻微上调CD163，尽管这种上调没有达到统计学意义( ）.在T2DM患者中，与健康供体相比，lps治疗CD163的差异显著降低( ）.

３.２．LPS-Induced细胞因子分泌

接下来，我们研究TNFα以及健康和患病受试者全血培养对LPS的反应产生IL-10的能力（图2）.LPS暴露导致TNF分泌显著增加α与未刺激培养相比，两组中的IL-10和( ,图2).而LPS浓度诱导TNFα2型糖尿病患者的死亡率明显低于健康献血者( )，IL-10水平无差异。

4.讨论

虽然慢性炎症是T2DM的特征之一，但这些患者的高感染率可能部分归因于固有免疫应答紊乱。在本研究中，我们清楚地证明了T2DM患者外周血单核细胞的失调。T2DM受试者的单核细胞表现出最初受损的免疫反应，这反映在单独培养液培养的细胞上的表型标志物水平较低。尽管T2DM患者单核细胞LPS暴露导致CD11b和TNF表达增加α它们的产量明显低于健康对照组。观察到的单核细胞“难治性状态”似乎是LPS识别受损的结果，这是由这些细胞上较低的TLR4表达支持的。在我们的研究中，LPS未能正确激活T2DM患者的单核细胞，说明了内毒素耐受性。这个概念进一步被低TNF的事实所支持α分泌未被IL-10平衡。糖尿病单核细胞可能是由低剂量引起的在活的有机体内LPS刺激，导致TNF反应减弱α后离体事实上，最近的证据表明，LPS在代谢紊乱中起着重要作用，可能是胰岛素抵抗发病的触发因素[15]．血浆脂多糖低级别增加被称为“代谢性内毒素血症”是T2DM的一个众所周知的特征[22，23]．另一方面，T2DM的特征是高血糖和高胰岛素血症。研究表明，胰岛素可降低T2DM患者单核细胞TLR4 mRNA水平[24]，而据报道，高糖水平会增加其膜表达水平[25]同时，有人认为T2DM炎症反应减弱是高血糖的直接后果[26]．总之，高血糖、高胰岛素血症和代谢性内毒素血症可能以复杂的方式影响单核细胞功能。与我们的研究相反，之前的研究表明，来自T2DM患者的单核细胞中CD11b基线表达水平升高或相当[27- - - - - -29]．同样，在糖尿病单核细胞中发现TLR4表达增加[25]．有趣的是，Gupta等人发现，在病程长、血糖控制差的糖尿病患者中，TLR4基因表达受到抑制[30]．不同免疫反应研究的方法学差异可能导致了不同的发现。

内毒素通过TLR4受体启动固有免疫细胞，使免疫系统产生针对潜在病原体的炎症反应。对过度炎症的微调调节是保护宿主免受内毒素休克的重要机制[31，32]这种保护机制的经典例子之一是内毒素耐受[33]．然而，如果不加以控制，这种保护机制可能成为一个严重的临床问题，增加感染的风险[34]．脂多糖诱导的T2DM免疫应答一直是一个相当有争议的话题。在糖尿病患者中发现脂多糖处理的细胞中细胞因子分泌减弱、明显或正常[18，35- - - - - -39]．体外全血刺激也显示了相互矛盾的结果。糖尿病和健康受试者在TNF的产生上没有差异α和IL-10在LPS处理后被发现[36，40]在Geerlings等人的研究中[41]肿瘤坏死因子分泌减少的趋势α这些差异可能归因于研究参与者的人口统计学和代谢特征的差异。在我们的研究中，瘦健康个体被纳入对照组；然而，我们的患者较高的BMI可能会降低免疫反应[42]．

同时，我们通过分析CD163的表面表达来分析糖尿病单核细胞的抗炎潜能。此前已有研究表明，LPS处理导致CD163从单核细胞表面快速脱落(1小时内)，随后其上调(24小时后)[43]．CD163上调是由促炎向抗炎转变的标志，而IL-10是这一过程中最有效的刺激因子之一[43，44]我们的结果表明，T2DM患者单核细胞改变其抗炎表型的能力受损。分别，我们观察到LPS暴露后糖尿病单核细胞上CD163的表达降低，而健康细胞上观察到轻微（尽管不显著）上调。同时，各组间IL-10水平具有可比性，这表明T2DM患者的单核细胞可能对IL-10反应较低。我们的数据与Barry等人的研究一致[40研究表明，IL-10的免疫抑制作用是高血糖条件下IL10下游信号通路受损的结果。关于CD163在耐内毒素单核细胞上的表达水平的报道结果相互矛盾。而一些研究表明单核细胞CD163上调是内毒素耐受性的标志[45，另一些则发现表达水平和宽容状态之间没有关联[46]。T2DM患者单核细胞抗炎CD163表达的降低提供了额外证据，表明这些患者的先天免疫反应受到干扰。因此，LPS诱导的具有明显相反功能的标记物表达受损可能表明循环单核细胞因其持续活化而表现出衰竭的表型。

本研究的局限性包括样本量小，研究患者接受口服降糖药治疗，这可能会干扰和影响结果。第二，我们发现T2DM患者单核细胞对LPS的反应减弱;然而，炎症环境中这种状态与内毒素功能障碍的直接联系尚未确定。我们未来的研究旨在解决这些局限性。

5.结论

我们的数据表明，T2DM患者的单核细胞功能受损，这一发现可能会改变常见感染期间的炎症反应。未能产生足够的炎症反应可能代表这些患者的免疫抑制状态。我们的结果提出了单核细胞在发病机制和维持中的作用问题2型糖尿病的低度炎症。

利益冲突

两位作者没有经济利益冲突。

致谢

这项工作得到了俄罗斯亚美尼亚大学在俄罗斯联邦教育和科学部赠款框架内的支持。

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