在Mono-MAC-1 CCR7受体表达细胞:调制肝X受体α激活和前列腺素E₂

文摘

通过趋化因子受体CCR7表达细胞迁移是一个重要的免疫系统的功能。我们之前显示,前列腺素(PG),一个重要的免疫调节分子,CCR7表达增加单核细胞和功能。在这里,我们探讨肝X受体的作用α(LXRα)激活在Mono-Mac-1 CCR7表达(mm - 1)细胞PG的存在。要做到这一点,mm - 1与LXR细胞被刺激α合成受体激动剂T0901317 PG的存在与否。CCR7信使rna转录测量使用定量rt - pcr和蛋白表达使用流式细胞仪检查。CCR7函数分析了使用迁移化验CCL19 / CCL21, CCR7的天然配体。我们的结果表明,agonist-mediated LXR激活α在PG的存在增加CCR7 mRNA转录和mm - 1细胞迁移能力以应对CCL19/21。此外,我们的结果表明,接触E-prostanoids 2和4 (E/ E在mm - 1)受体细胞负责观察增加CCR7在LXR mRNA表达和功能α激活。考试的单核细胞迁移等脂质衍生物PG的反应和oxysterols产生慢性炎症的网站将有助于理解过度单核细胞迁移,是动脉粥样硬化的特点。

1。介绍

炎症性单核细胞炎症迅速招募网站,但他们的过度和/或长期招聘阻碍了解决炎症,是多种疾病的一个特点。趋化因子和CCL19 CCL21,是重要的细胞迁移,表达通过淋巴结内淋巴endothelia以及基质细胞,内皮细胞,树突状细胞(dc) [1- - - - - -4]。这些趋化因子CCR7的天然配体,在DCs中表达的是5),T细胞和B细胞(6),和单核细胞(7]。老鼠缺乏CCL19 CCL21, CCR7证明有缺陷的直流或走私和改变免疫反应(8,9]。

PG调节免疫反应都在体外和在活的有机体内(10]。在PG显著增加生产(高达10⁻⁴米)生成,以应对各种免疫刺激和感染不同的病原体(了11])。免疫调节分子PG似乎有一个双重角色在迁移通过调节直流CCR7表达和活动。Maturation-induced upregulation CCR7表面表达是不够的对CCL19 monocyte-derived DCs (MoDCs)迁移和CCL2112,13]。事实上,MoDC迁移对CCL21和CCL19比较容易观察到在成熟促炎介质PG的存在。然而,PG没有改变的CCR7表达水平成熟dc (12,13]。在人类单核细胞,PG影响CCR7信使rna表达和功能(6,14]。

在巨噬细胞以及DCs, oxysterol-mediated激活核肝X受体(LXR)已经被证明能够调节先天免疫和肿瘤生长(了15])。LXRβ无所不在地表达,而LXR吗α表示在肝、脂肪组织、肾上腺、肠、肺、和myelomonocytic谱系细胞(16]。有趣的是,它已经证明了在DCs控制CCR7-dependent LXR-dependent效果迁移。事实上,LXRα和LXRβoxysterol-activated转录因子,防止CCR7 upregulation TLR-induced MoDCs [17成熟的DCs CCR7表达)和干扰,导致抑制抗肿瘤免疫反应(18]。此外,最近的一项研究表明,PG干扰LXR激活,会使LXRα表情,和救助DCs的迁徙能力迁移对CCR7配体(19]。因此,因为脂质衍生物如oxysterols DC迁移和前列腺素是重要的,我们检查了是否PG和LXR激活可以修改CCR7-dependent人类单核细胞的迁移。

我们的研究结果表明,PG和合成LXRα配体,T0901317,强烈增加mm - 1细胞迁移能力以应对CCL19/21。检测单核细胞迁移的脂质衍生物,反应过程中产生慢性炎症,将有助于理解过度单核细胞迁移,是动脉粥样硬化的特点。

2。材料和方法

2.1。试剂

前列腺素和LXR兴奋剂T0901317买来Sigma-Aldrich(圣路易斯,密苏里州,美国)。从恩佐MEK激酶抑制剂PD98059购买生命科学(美国纽约法明岱尔)。EP受体激动剂butaprost 11-deoxy-PGE₁,17-phenyl-trinor-PG,以及磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)抑制剂LY294002 PKA抑制剂h - 89从开曼群岛获得化学(美国安阿伯市MI)。抑制性抗体对人类CCR7和趋化因子CCL19 / CCL21购买从研发系统(明尼阿波利斯,美国)。

2.2。细胞培养

Mono-Mac-1细胞(mm - 1;ACC 252),急性外围monoblastic派生白血病细胞系(德国的微生物和细胞培养,布伦瑞克,德国),培养在RPMI 1640媒体(Sigma-Aldrich)补充heat-inactivated 10%胎牛血清的边后卫,不必要的氨基酸(NEAA)、丙酮酸钠1毫米,100国际单位青霉素G和100μg / mL链霉素(都来自写到,St-Bruno, QC,加拿大)。

2.3。血液单核细胞隔离

总血液单核细胞分离得到健康的捐赠者的血液淋巴细胞分离介质1077(σ)和汉克的洗两次平衡盐溶液(写到)。在RPMI 1640培养基培养细胞,20% heat-inactivated的边后卫,10% heat-inactivated人类血清2 h后使用。单核细胞从不依从洗细胞与磷酸盐(PBS)。单核细胞在外周血单核细胞丰富使用mac单核细胞隔离工具列二世和mac LS (Miltenyi研究,赤褐色,CA,美国),收益率平均纯度为98%。纯度是评估流仪分析按照制造商的建议,和分离单核细胞荧光染色CD14-FITC anti-Biotin-PE nonmonocytes标记。血液单核细胞被刺激的指示使用1次μM PG和/或1μM T0901317。

2.4。实时定量聚合酶链反应(qPCR)分析

mm - 1细胞孵化与兴奋剂表示,和总RNA提取使用Nucleospin RNA列(Macherey-Nagel、BioLynx Brockville,,加拿大)根据制造商的指示。RNA (2μg) reverse-transcribed成互补脱氧核糖核酸的0.5μ寡核苷酸的g d (T)₁₅,200单位M-MLV RT (WI Promega,麦迪逊,美国),和250年μM脱氧核苷酸三磷酸腺苷(核苷酸)42°C 1 h。放大的人类NR1H3(LXRα),CCR7,ABCG1都使用了SYBR绿色我核酸凝胶染色(表达载体,伯灵顿,加拿大)在中国只连接实时系统(BIO-RAD,米西索加、加拿大)。结果分析了使用软件BIO-RAD排名经理。qPCR反应包含0.25μ正向和反向引物(表1),0.1毫米核苷酸,MgCl 2毫米或3.5毫米₂和1.25单位的泛光灯Klentaq(酶,贝弗利,妈,美国)。在每个反应中,我们使用8μL(1: 2稀释的cDNA(稀释使用分子级执行无菌水(写到))。PCR循环在95°C条件由最初的变性3分40 95°C的周期为10秒,60°C 40秒,72°C 40秒,和融化曲线在95°C 10秒,5秒65°C, 95°C,持续5秒。

2.5。趋化性分析

mm - 1细胞趋化性是衡量移民通过聚碳酸酯过滤器(5μ孔隙大小)在96 - transwell钱伯斯(微孔,Nepean、加拿大)。众议院有150μL 300 ng / mL稀释的趋化因子CCL19 / CCL21 RPMI 1640媒体没有的边后卫,NEAA,丙酮酸钠,但与0.25% BSA补充,或媒体自发迁移控制。参议院包含2.5×10⁵细胞在75年μL的媒介。钱伯斯包含mm - 1细胞培养4 h 37°C。一个整除(150μL)的细胞迁移到室底部混合1 x PBS (150μL)和计算使用BD FACSCalibur流式细胞分析仪(美国BD生物科学,圣何塞,CA)通过收购事件固定段60秒使用CellQuest软件(BD生物科学)。迁移细胞的百分比计算如下:迁移细胞的数量,以应对媒体只从迁移细胞的数量减去CCL19 / CCL21的反应。这个数字是规范化的总输入细胞。每个实验进行了一式三份,至少重复三次。

2.6。流式细胞术分析

mm - 1细胞收集和清洗两次与PBS补充3%牛血清白蛋白(BSA)。Fc受体被封锁在室温下15分钟使用100年μ人类血清L (1 x PBS稀释1:5)为1×10⁶细胞。细胞在PBS加上3% BSA然后洗两次。细胞被贴上一个anti-CCR7抗体共轭allophycocyanin (APC),或作为一个负控制相应的同形像,在黑暗中45分钟在冰上。细胞被洗两次与PBS + 3% BSA和离心5分钟10 g在4°C。细胞实验,细胞收集和清洗缓冲(1 x PBS + 1% BSA和叠氮化钠0.02%)。使用100 Fc受体被封锁μL人类血清在室温下15分钟,洗清洗缓冲。细胞被固定为200μL 4%的多聚甲醛在4°C和15分钟再洗,洗缓冲区。细胞permeabilized通过增加200μL 1%的皂素洗缓冲区,然后孵化45分钟在冰anti-CCR7加上APC(美国Abcam,旧金山,CA)或相应的同形像控制。细胞被洗两次洗缓冲区。荧光是阅读使用BD FACSCalibur流式细胞分析仪(BD生物科学)和结果进行了分析使用CellQuest软件(BD生物科学)。

2.7。统计分析

每个实验进行至少三次。统计上显著的差异使用配对实验小组进行评估测试和被认为是具有统计学意义。使用GraphPad PRISM 6.0版统计软件进行计算(GraphPad、圣地亚哥、钙、美国)。

3所示。结果

3.1。铂族元素₂和LXRα激活CCR7 mRNA生产移植和功能而不影响CCR7表达mm - 1细胞表面

mm - 1是一种人类细胞与血液单核细胞的特性,可以作为一个模型系统研究单核细胞的功能在体外(20.]。我们第一次使用实时qPCR检查是否PG和LXRα激活可以调节CCR7在mm - 1细胞转录。mm - 1细胞治疗1μM PG和1μM T0901317,合成LXRα受体激动剂,为8或24 h(图1(一))。正如前面观察,PG诱发CCR7信使rna表达的最大效应刺激8 h后(7]。治疗mm - 1细胞T0901317并不能修改的表达CCR7信使rna。有趣的是,我们发现,细胞治疗PG的组合和T0901317显示显著的调节CCR7信使rna转录。

接下来,我们决定是否mm - 1细胞可以autoregulate LXRα表达式如前所展示在巨噬细胞21]。LXRα记录测量使用实时qPCR刺激后与1μM PG和1μM T0901317(图1 (b))。我们观察的增加LXRα水平与PG治疗后或独自T0901317。信使rna生产趋于稳定后8 h PG的刺激或独自T0901317。然而,mm - 1细胞,刺激了PG的组合和T0901317显示水平的提高LXRα信使rna后24小时相比与PG细胞的刺激或独自T0901317。

我们也调查了PG是否结合T0901317 LXR影响的表达α目标基因,ABCG1(图1 (c))。正如所料,ABCG1信使rna水平增强细胞治疗时T0901317孤独。PG没有影响ABCG1转录。然而,mm - 1细胞治疗PG的组合和T0901317显示水平显著降低ABCG1转录。

我们接下来建立是否mRNA增产CCR7受体功能与mm - 1细胞。mm - 1细胞治疗与兴奋剂24或48小时之前迁移通过聚碳酸酯过滤器(5μ孔隙大小)4 h。趋化性测定结果表明,PG增加mm - 1细胞迁移CCR7天然配体CCL19(图2(一个))和CCL21(图2 (b)治疗24小时后)。尽管mm - 1细胞的迁移能力持续在回应CCL21 48 h后,移民为了应对CCL19出现瞬态。LXR受体激动剂本身并不影响mm - 1细胞的迁移能力,以应对CCL19而24小时治疗T0901317迁移回应CCL21显著增加。相比之下,迁移的mm - 1对PG细胞和T0901317 48 h增加而未经处理的细胞或细胞PG对待一个人。趋化性分析,我们证实了特异性孵化PG的迁移——和T0901317-stimulated细胞抑制性抗体对人CCR7迁移化验前10分钟。封锁CCR7在mm - 1细胞表面完全废除特定迁移和CCL19 CCL21(数据没有显示)。进一步调查PG的影响和T0901317 CCR7表达,我们重复与新鲜孤立的人类血液单核细胞迁移化验。结果表明,单核细胞迁移对CCL19和CCL21与PG治疗后血液单核细胞增加和T0901317(图3)。

我们旨在建立CCR7受体是否表达了PG细胞表面的——和T0901317-stimulated mm - 1细胞。细胞培养中PG的存在与否T0901317 24和48 h。表面使用流式细胞仪分析了CCR7表达。我们的研究结果表明,mm - 1细胞基底CCR7表达(13.57% MFI(平均荧光强度)为4.94)。然而,24小时后,其细胞表面表达调节1μM PG(31.66%的MFI 7.82),但不是由T0901317 (MFI为4.83 13.11%)(图4(一),上半部分)。48小时后被观察到了类似的结果(图4 (b)较低的面板)。统计数据CCR7表达细胞表面展示在表2。因为CCR7表达细胞表面没有调节的PGT0901317,我们进行细胞内流式细胞术检测后24 h(图4 (b),上半部分)和48 h(图4 (b)CCR7受体,降低面板)来确定内部被困。24 h后,我们观察到,CCR7高于基底的表面水平(20.87% MFI的9.96),而与PG是相似的治疗(MFI为12.21 27.72%)。然而,并没有治疗之间的变异:此外,之间没有变异CCR7表达内部mm - 1细胞治疗铂族元素₂(24.20%的MFI 10.84)或铂族元素₂结合T0901317 (MFI为10.07 20.77%)。在mm - 1细胞治疗48 h, CCR7观测水平的下降与24小时治疗:治疗(3.09%的MFI 3.71), PG小额信贷机构为3.34 (6.04%),T0901317 MFI为3.25(5.04%),和PG结合T0901317 (MFI为4.18 5.76%)。

3.2。EP的₂和EP₄受体参与LXRα激活和铂族元素₂全身CCR7转录和功能迁移

我们以前主要显示单核细胞表达两个PGE受体,和E(7]。此外,我们证明了这两种受体在PG牵连全身CCR7 upregulation在mm - 1细胞(7]。因此,对PG使用药物受体激动剂受体,我们下决定是否E和/或E在PG扮演一个角色- - - T0901317-induced CCR7迁移(图5)。治疗mm - 1细胞E和E受体激动剂11-deoxy-PGE₁增加CCR7未经处理的细胞(图相比mRNA水平5(一个))。尽管17-PT-PG被描述为一个E/ E()受体激动剂,在高剂量,17-PT-PG也激活E受体(Ki = 1μ米)(22,23]。我们的研究结果表明,17-PT-PG显著增强CCR7表达而butaprost单独或结合T0901317略有增加CCR7RNA水平相比,控制。,以确定哪些PG受体调节T0901317-treated单核细胞的迁移反应CCL19 CCL21,趋化性分析进行mm - 1细胞在应对CCL19(图5 (b))或CCL21(图5 (c))。我们的研究结果表明,mm - 1细胞迁移的有效地向CCL19或CCL21 butaprost时,11-deoxy-PGE₁,17-PT-PG被添加到环境中。然而,最引人注目的迁移发生在PG治疗mm - 1细胞培养在T0901317的存在。

因为E和E受体激活腺苷酸环化酶(AC),从而增加细胞内营水平(23),我们下一个评估是否forskolin, AC的药理激活,导致观察到的诱导CCR7信使rna(图6(一))。与100年mm - 1细胞被刺激μM forskolin 8 h或24小时T0901317的存在与否。我们发现forskolin单独增加CCR7信使rna转录而forskolin结合T0901317并不影响CCR7表达式。AC激活没有调节CCR7信使rna在T0901317-treated mm - 1细胞生产。因此,我们寻找替代信号通路。mm - 1细胞治疗h - 89 (PKA抑制剂),LY294002 (PI3K抑制剂),或PD98059 (MEK抑制剂)在PG的加法和T0901317 48 h。细胞被用于迁移化验以应对CCL19或CCL21(图6 (b))。结果表明,选择性抑制PKA和MEK并不影响CCR7-dependent迁移mm - 1细胞响应CCL19或21。相比之下,抑制PI3K进一步提高mm - 1由PG细胞迁移和T0901317。

4所示。讨论

除了调节胆固醇体内平衡,LXRs已成为重要的监管机构炎症基因表达和先天免疫(21]。在炎症、PG特别感兴趣的,因为它是放松管制与各种疾病的发病机制和肿瘤类型(11,24]。在这项研究中,我们首次显示,PG结合LXRα激活强烈CCR7-dependent迁移能力的提高mm - 1细胞,monocytoid细胞系。我们表明,尽管CCR7PG治疗后mRNA水平调节T0901317, CCR7表达细胞表面没有变化。此外,我们的研究结果表明,E和E受体在PG牵连介导的CCR7所需的转录上调mm - 1细胞的迁移能力,以应对CCL19 CCL21。

在成熟的dc,先前表明,激活LXRs干扰CCR7表达,导致抑制抗肿瘤免疫反应(18]。最近,布鲁克纳et al。19)表明,PG救助DCs的迁徙能力培养在LXR配体的存在对其配体的迁移。与这些结果,LXR激活在mm - 1细胞的合成配体T0901317不修改CCR7表达式(图1(一))或CCR7-dependent迁移在应对CCL19(图2(一个))或CCL21(图2 (b))。然而,PG的结合和T0901317显著增加CCR7相比mRNA生产和mm - 1细胞迁移和PG细胞治疗或独自T0901317。此外,血液单核细胞PG治疗CCR7特定配体和T0901317迁移而未经处理的单核细胞(图3)。重要的是,mm - 1表面CCR7(图的表达4(一)(图)没有与迁移效率2)。事实上,其他研究已经表明,PG显著增强DC迁移到一个未知的机制,并不取决于CCR7表达的大小(12,25,26]。这种现象也观察到MoDCs PG成熟的存在和T090131719]。因此,我们的结果在单核细胞与所观察到的其他团体在DCs一致。此外,流式细胞术分析也用于检测细胞内CCR7蛋白表达(图的变化4 (b))。然而,没有检测到表达的变化。在一起,我们的研究结果表明,LXR激活和PG刺激的mm - 1细胞深刻影响单核细胞迁移在回应CCL19 CCL21。的影响还需要进一步的研究来考察LXR激活PG的存在CCR7-dependent迁移的新鲜分离血液单核细胞健康的捐赠者。

在巨噬细胞,LXR激活导致胆固醇的合成射流运输车ABCG1 LXR以及α通过自身调节的机制(21]。在DCs, PG表达下调基底的表达LXRα但也抑制T0901317-mediated autoinductionLXRα(19]。此外,T0901317-mediated ABCG1感应也显著降低MoDCs成熟在PG的存在(19]。在我们的研究中,我们观察到,PG没有调整ABCG1信使rna生产而独自T0901317显著影响转录(图1 (b))。相比之下,在mm - 1与PG细胞刺激T0901317 24 h,我们观察到显著降低ABCG1信使rna生产。在mm - 1细胞,LXRα激活调节LXRα信使rna表达但PG没有效果。对比结果中观察到DCs (19),24 h PG治疗和T0901317强烈增加LXRα信使rna转录。我们的研究结果表明,添加PGT0901317-treated mm - 1细胞减少ABCG1信使rna生产。因为LXRα后增加的mm - 1表达与PG细胞治疗和T0901317(图1 (c))的影响ABCG1可能是LXRα独立。它已经表明,ABCG1和ABCG4一致行动与细胞ABCA1最大化切除多余的胆固醇(27]。综上所述,我们的研究结果表明,PG的存在和oxysterols负面影响在单核细胞胆固醇流出。此外,这两个脂质衍生物的存在可能支持细胞内胆固醇的积累,从而导致管制单核细胞的胆固醇体内平衡。然而,还需要进一步的研究来阐明观察调制的机制ABCG1的PG和LXRα配体的单核细胞。

E和E受体CCR7表达之前被证明是重要的在成熟MoDCs [13,19,25)和单核细胞(7]。在这里,我们的结果表明,PG绑定到E受体亚型,并在较小程度上E,导致触发信号CCR7信使rna表达和CCR7-dependent迁移mm - 1细胞培养在LXR的存在α合成配体(图5)。有趣的是,我们的数据显示,PG——T0901317-upregulation CCR7表达和功能独立于营地/ PKA或MEK的分支E/ E信号(图6)。然而,我们表明,抑制PI3K通路负责增强CCR7-dependent mm - 1细胞迁移。因此,我们的研究结果建议其他信号通路的贡献。

总之,我们的结果表明,PG,结合LXRα激活,增加CCR7-dependent迁移mm - 1细胞(图7)。脂质衍生物,包括PGoxysterols,也有利于胆固醇积累在单核细胞。因此,我们的结果可能有重要意义对于促进动脉粥样硬化的机制。然而,还需要进一步的研究来更好地了解脂质衍生品产生炎症的作用。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

承认

这项研究是由加拿大卫生研究院的研究(融资参考编号123681)。

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