成人仍然病:从病理生理学靶向治疗

文摘

成人耳氏病(AOSD)是一种系统性炎症紊乱影响主要是年轻的人。诊断主要是临床和需要广泛的模仿障碍的排除。由于缺乏可靠的数据在底层方面致病的机制,治疗AOSD的多年经验。最新进展的揭示了一个关键的角色等促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),interleukin-1 (il - 1)、白细胞介素- 6 (il - 6)、interleukin-8(引发)和interleukin-18(地震)疾病发病机理,形成新的靶向治疗的发展针对最佳的疾病控制。

1。介绍

成人耳氏病(AOSD)是一种罕见的炎症病因不明的疾病,这通常会影响年轻人。通常表现为高飙升发烧,关节炎,一逝,nonpruritic,黄斑和鲑鱼的皮疹,出现在躯干和四肢。Organomegaly,淋巴结病、浆膜炎和无菌性脑膜炎也可以发生。重要的实验室研究结果包括白细胞增多,中性粒细胞的优势,负面测试类风湿因子(RF),抗核抗体(ANA)以及高血清铁蛋白水平和低血清糖化铁蛋白水平(1- - - - - -3]。

严重疾病的并发症包括心包炎、心内膜炎、溶血性贫血,和巨噬细胞活化综合征(MAS)。后者的特点是血小板减少,明显铁蛋白水平升高,hypofibrinogenemia,天冬氨酸升高amino-transferase (AST)。AOSD诊断可以安全地建立,在重要的模仿别人的人包括感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病被排除在外。AOSD患者的治疗包括非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),糖皮质激素,和疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs),当我们更好地了解疾病的病理生理学允许识别的生物制剂靶向治疗[一样重要1,4]。

最近的研究增加了有价值的信息关于AOSD的底层发病的机制。此外,确切的发病机制仍很大程度上是难以捉摸的,与遗传、环境、和免疫因素被牵连。在本文中,我们旨在总结病理生理学的最近进展和潜在的治疗策略AOSD的设置。

2。方法

我们进行了MEDLINE数据库搜索使用Pubmed接口。我们也与相关章节风湿病学教科书使用AOSD和文摘数据库从ACR和欧拉会议在2010年和2011年。我们寻找“成人发病仍然病和生物制剂,”“AOSD或仍然病病理生理学”,“AOSD或仍然病疗法”,“仍然病或AOSD治疗,”“仍然是疾病或AOSD inflammasome。”

3所示。发病机理

3.1。遗传学

几个小案例研究曾报道对AOSD患者HLA等位基因不同,往往相互矛盾的结果。在早期的小型研究25 AOSD患者HLA-Bw35与疾病易感性有关授予有利预后[5]。伍特斯等人报道HLA-DR4等位基因的频率增加29 AOSD患者与正常对照组相比,HLA-DRw6的存在是与根联合参与[6]。在随后的研究中,一个强大的疾病与HLA-B17 energisk B18, B35, DR2记录(7]。在日本人口,AOSD的慢性关节形式与HLA-DRB1 * 1501 (DR2)、DRB1 * 1201 (DR5)和DQB1 * 0602 (DQ1)曾报道,而HLA - DQB1 * 0602 (DQ1)也与系统性疾病的形式(8]。来自韩国的数据报告,支持之间的关联HLA-DRB1 * 12和DRB1 * 15, AOSD HLA-DRB1 * 04似乎防护。另一方面,HLA-DRB1 * 14个等位基因通常会出现在患者AOSD的单环系统类型(9]。

3.2。感染

共享的临床和实验室研究发现观察AOSD和感染是发人深省的假定的传染性病原体在疾病发病机理中的作用。一些轶事报道迄今为止表明细菌和病毒之间的时序关系引发疾病发作之前。一些病毒如风疹、腮腺炎艾柯病毒7日巨细胞病毒(CMV),和其他人,以及细菌病原体包括鼠疫enterocolitica, Chlamydophila肺炎,流产布鲁氏菌,和,伯氏疏螺旋体迄今为止涉及疾病发病机理(10- - - - - -13]。然而,迄今为止缺乏明确的线索的精确作用。

4所示。病理生理学

4.1。细胞的数量

以下4.4.1。先天免疫

AOSD的一个特点是中性粒细胞和巨噬细胞的激活可能的影响下促炎interleukin-18(地震)信号。中性粒细胞(中性粒细胞)CD64的标志中性粒细胞激活最近发现调节活跃AOSD患者(14]。一个名为calprotectin的钙结合蛋白,激活中性粒细胞和巨噬细胞分泌,以及巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是有用的疾病活动和严重程度的标志(15,16]。细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)调节地震- -被提出作为一个潜在的临床标记,作为其表达式通常反映了疾病活动的水平(17]。此外,激活和分化的巨噬细胞似乎是由巨噬细胞集落刺激因子(csf),一个细胞因子在敏锐地AOSD患者显著升高(18]。

4.1.2。适应性免疫

CD4细胞的作用⁺辅助T细胞(Th)的发病机理AOSD最近升值,与主/ Th2 CD4的Th1子集⁺细胞和与疾病活动。因此,移行细胞(IFN -γ)mRNA表达被发现显著高于interleukin-4 (il - 4)在皮肤和滑膜组织切片19]。

Th17血统在AOSD发病机理中的作用也出现,就是明证外围Th17细胞数量的增加在24未经处理和主动AOSD患者与健康对照组(20.]。Th17细胞辅助T细胞的一个子集,命名的能力产生interleukin-17 (IL-17)。这个子集的细胞来源于天真的CD4细胞的分化⁺下,T细胞转化生长因子的影响β(TGFβ),interleukin-1β(il - 1β)和白细胞介素- 6 (il - 6) [20.,21]。有趣的是,提高t细胞受体的程度γδ艾滋病患者(TCRγδ+)T细胞,主要的Vγ9 / Vδ2子集之前与活动性疾病有关,而且与炎症标记物(22]。最近以来,升值,Tγ/δ细胞也代表IL-17生产的一个重要来源,这些细胞的作用AOSD的发病机理需要进一步关注(23]。

Interleukin-18(地震),interleukin-23 (IL-23)和inteleukin-21 (IL-21)相区别,才能提升活跃AOSD病人对于也确保Th17细胞的增殖/维护。循环Th17细胞与疾病活动和铁蛋白以及il - 1β、il - 6、IL-17地震、IL-21 IL-23水平。兴趣,Th17数据规范化成功治疗后(20.]。

额外的T细胞群体积极参与AOSD发病机制包括CD4细胞⁺细胞CD25 T(高)监管(Treg)发现低与健康对照组相比,这些病人和反向与疾病活动有关。此外,提高CD4细胞水平⁺CD25(高)Treg细胞已被关联到一个更有利的预后,单环的疾病患者,一种轻微的AOSD,通常有更高的循环CD4浓度⁺CD25(高)Treg细胞比多环或慢性关节形式(24]。

4.2。细胞因子/趋化因子

一些细胞因子和趋化因子一直到目前为止AOSD发病机制的实现。然而,应当指出,根据最近的发现,细胞因子没有被证明有助于区分AOSD患者的脓毒症,限制其潜在使用在临床实践25]。

4.3。细胞因子(表1)

4.3.1。肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)

增加肿瘤坏死因子-α水平检测血清和组织独立AOSD患者与健康对照组的疾病活动。另一方面,血清水平的可溶性肿瘤坏死因子受体2 (sTNF-R2)与血清c反应蛋白水平,暗示其潜力作为疾病活动标记(8,26,30.]。

4.3.2。白介素1 (il - 1)

il - 1似乎卷入AOSD发病机制作为其血清浓度升高在这些患者与健康对照组相比。AOSD病理生理学的il - 1的贡献进一步证据来自帕斯卡的开创性工作等人报道,孵化外周血单核细胞(PBMCs)患者血清与系统性的青少年特发性关节炎(SJIA),导致增加先天免疫基因的表达和释放大量的il - 1β(27]。然而,警οlymorphisms il - 1的β和il - 1受体(IL-1R)基因并没有与AOSD易感性有关,至少在一个韩国人口(37]。最近的发现表明激活的蛋白质复合体nucleotide-binding oligomerization-domain——(点头)受体家族,pyrin域包含3 (NLRP3) inflammasome, il - 1的一个重要来源β;这激活其为病原体的识别可能发生的分子模式(pamp)和危险分子模式(抑制)。虽然它似乎贡献至少在SJIA-the儿科的一个子集对应AOSD-with良好应对il - 1封锁,还需要进一步的研究来全面探讨其确切发病机制中的作用AOSD [38- - - - - -40]。综上所述,这些观察结果可能表明易感性SJIA和AOSD可能授予的相互作用与外生pathogens-triggers inflammasome il - 1的基因决定inflammasome反应导致失调β生产(41]。还需要进一步的研究来描述这些过程。

4.3.3。可溶性白介素2受体(sIL-2R)

sIL-2R水平升高,t细胞激活的标志,两个不同的研究中也发现了AOSD患者,作为一个潜在的疾病活动的标志(8,29日]。

4.3.4。白细胞介素- 6 (il - 6)

已发现il - 6水平升高在AOSD患者与健康同行与疾病活动协会,发烧峰值和CRP水平。感兴趣的,皮肤lesional活检从个人表现与鲑鱼的皮疹特点显示il - 6水平升高(29日- - - - - -31日]。此外,il - 6可能导致铁蛋白水平的增加,刺激生产c反应蛋白和其他由肝脏急性期蛋白(26]。最后,长时间暴露于高水平的il - 6可能与损伤严重的增长,特别是在患者SJIA [42]。

4.3.5。Interleukin-8(引发)

动员的引发,促炎细胞因子,激活,和布满中性粒细胞炎症的现场还发现在AOSD患者与健康对照组相比,独立的活动状态(29日]。鉴于水平升高血清引发通常描述AOSD的慢性关节形式,它们可以用作标记预测关节炎的持久性投诉(30.]。

4.3.6。Interleukin-17 (IL-17)

正如前面提到的,并且符合以前的观测在其他自身免疫性疾病(43),血清IL-17 -α促炎细胞因子由Th17细胞衍生AOSD患者价格高,与Th17-circulating细胞。Th17细胞和IL-17水平都有所缓解后治疗管理意味着一个潜在的治疗作用,Th17靶向治疗这些疾病的管理(20.]。

4.3.7。Interleukin-18(地震)

地震- - - - - - -αil - 1家族的成员,导致Th1细胞因子的生产——[44),已被证明是高血清滑膜组织和淋巴结AOSD患者比健康的个体,作为疾病严重程度的一个标志,可能对糖皮质激素和AOSD-related肝炎29日,32,33,45]。后者是证明了协会的地震-血清水平与活跃的肝脏疾病。在本地,而不是系统的地震由肝脏产生激活巨噬细胞(CD68⁺)似乎对这种并发症(30.,34]。协会的地震与血清铁蛋白、c反应蛋白(CRP)、中性粒细胞计数一直还演示了(8,34,35]。几个地震-基因的多态性与日本和中国的人口(AOSD有关46- - - - - -48]。

另一个函数归因于地震是淋巴细胞凋亡可能通过诱导Fas配体(FasL)和p53途径,既涉及程序性细胞死亡(49]。还支持这一假设,提出了Fas和FasL水平在治疗AOSD患者与健康对照组(50]。

最后,在最近的一份报告中,地震水平被发现显著升高的患者相比AOSD复杂的MAS - csf水平;相反的观察了患者lupus-associated MAS (36]。

为4.3.8。移行细胞(IFN -γ)

虽然干扰素-γ水平也发现在AOSD患者与健康人相比,到目前为止没有研究证明这种细胞因子与疾病协会的活动(26,29日]。

4.4。趋化因子

趋化因子的贡献作用的病理生理学AOSD支持了最近的一项研究报告的CX3CL1水平升高,CXCL8, CXCL10, CCL2, CCL3 AOSD患者与健康对照组的血清。感兴趣的,只有CX3CL可以作为疾病活动的一个标志是相关血清c反应蛋白,铁蛋白,地震,sIL-2R水平。此外,明显CX3CL1浓度升高和铁蛋白能够预测MAS的发生,表明它的价值在预测AOSD-related并发症(51]。

5。细胞因子治疗靶点(表2)

AOSD患者的治疗经验很长一段时间,由于缺乏可靠的数据从精心设计的双盲随机临床试验的大部分证据源于小病例分析和回顾性研究66年]。最近的进步更好地了解疾病的病理生理学允许指定靶向治疗导致有效的疾病控制(67年]。常规免疫抑制剂和新的生物制剂的主要代理包含在我们对AOSD治疗医疗设备。

而非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)曾被视为AOSD的一线药物治疗,他们取代了糖皮质激素,因为它们是单一疗法一样有效只有在7 - 15%的患者(66年,68年]。大约三分之二的类固醇治疗是有效的在那些没有慢性关节疾病患者和更为明显(69年]。疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs)如甲氨蝶呤(MTX)、环孢霉素,羟氯喹,金、青霉胺、咪唑硫嘌呤,70年- - - - - -72年抗类固醇或端依赖AOSD反应)已被证明有效的情况下,甲氨蝶呤是临床实践中最常用的DMARD与响应率高达60% (69年]。关于柳氮磺胺吡啶、功效以及减少一些以前提出了安全问题的报道对MAS发展阻碍了其使用AOSD情况下(73年- - - - - -75年]。耐火材料与类固醇治疗患者和/或DMARDS,生物制剂似乎达到更好地控制疾病的活动。

尽管缺乏确凿的证据的肿瘤坏死因子含义AOSD与类风湿性关节炎的发病机理,anti-TNF代理已经与适度的成功在AOSD耐火材料情况下使用,尤其是在慢性关节疾病的形式滞后il - 1和il - 6抑制剂背后的功效。在一个小案件DMARDs十二AOSD病例系列耐火材料,服用依那西普,政府可溶性肿瘤坏死因子受体,导致关节炎患者改善7无意义的不良事件(53]。英夫利昔单抗,对肿瘤坏死因子的单克隆抗体α耐多药AOSD的治疗8例导致全反应在87.5%(7/8)的患者。5患者处于缓解期甚至英夫利昔单抗和停药后的其中一个转向道,由于输液反应。只有一个所需的急救员长期控制其治疗关节炎和只有一个病人没有回应这些生物制剂(54]。在另外两例系列中,英夫利昔单抗是管理与糖皮质激素和DMARDs在少数患者缓解系统性特征,炎症标志物正常化,没有严重的不良反应(52,55]。

进一步的信息关于安全和anti-TNF的功效α代理来自Fautrel等人的一项研究表明,英夫利昔单抗或道二十AOSD患者管理,五系统性和十五polyarticular形式,MTX和糖皮质激素治疗的反应被认为是不够的。大部分患者对治疗反应部分(25例的64%,或16),只有二十分之五的患者达到完全缓解(56]。Anti-TNF -α全身的皮肤副作用SJIA设置的已报告包括皮肤血管炎和扁平苔癣,以及银屑病palmoplantar脓疱病伴随着plaque-type牛皮癣局部头皮(76年]。

针对发病机制的il - 1的中心作用AOSD之前报道,管理interleukin-1受体拮抗剂(anakinra)在这些患者似乎是一个合乎逻辑的方法(28]。在25 AOSD患者的回顾性分析,它已被证明,病人(84%)接受anakinra要么作为单药治疗或辅助治疗的反应完全在几天内,只有一个人在随后的跟踪其疾病复发。其余患者部分临床经验(12%)和实验室(16%)反应,只有三个患者停止了药物,因为副作用。一般来说,糖皮质激素治疗期间的必要性与anakinra大大降低在每个病人61年]。anakinra corticosteroid-sparing效应以及其有效性在一系列案例报道还指出Kalliolias等人(2007年59]。此外,菲茨杰拉德等人证明anakinra是一种有效的代理向皮质类固醇治疗AOSD患者耐火材料,MTX和道,这种药物快速解决了炎症反应,导致实验室正常化标记(57]。

此外,Lequerre et al .,在包括AOSD和SJIA病人的一项研究中,建议anakinra作为有效AOSD患者的替代治疗,从有限的功效SJIA人口(60]。相比之下,在一个回顾性的图表总结46 SJIA病人,接受最初anakinra作为单一疗法或连同其他疾病修饰治疗风湿病的药物发现,60%的患者的临床活动解决完全和实验室指标归一化。一个完整的响应也取得了80%的病人接受anakinra作为单一疗法。作者得出结论,anakinra应该被认为是安全的和有效的方式不仅治疗系统性SJIA还以防止出现棘手的关节炎(62年]。此外,根据病例报告发表的Raffeiner et al .,可以成功地用于anakinra AOSD患者和心肌炎的治疗77年]。另一方面,鲁伊斯等人报道,anakinra无法阻止AOSD-associated心脏病的发展尽管良好的控制非心血管病人的症状,不排除这种可能性anakinra可能涉及这个病人的心脏事件(78年]。

尽管anakinra似乎是一个有效的治疗AOSD患者临床和实验室指标的快速解决,最近发布的一份病例报告Lahiri和邓表明关节损伤可能进步,尽管这种药物管理局(79年]。第二代il - 1抑制剂,il - 1陷阱rilonacept,已经3治疗失败的患者中使用糖皮质激素,免疫抑制,和生物制剂,包括anakinra有前景的结果(80年]。此外,根据最近的工作报告Kontzias et al ., canakinumab,一个完整的人对il - 1单克隆抗体β长半衰期,成功控制疾病耀斑DMARDs AOSD患者耐火材料,anakinra(短效封锁il - 1)和rilonacept (moderate-acting il - 1封锁)。的药代动力学性质anakinra可能占其相对无效canakinumab [65年]。此外,canakinumab治疗的有效性和安全性SJIA, AOSD的儿童同行,已经证明在第二阶段,多中心、非盲研究中,60%的患者达到50 ACR儿科反应(64年]。

考虑到新兴t细胞在AOSD的发病机制中的作用,政府abatacept,这些患者的t细胞聚集有关调制器,似乎是一个合乎逻辑的方法。Abatacept (CTLA4IgFc)融合蛋白由细胞外领域的细胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)和免疫球蛋白的Fc部分G1 (IgG1),抑制T细胞激活由绑定CD80和CD86受体在抗原递呈细胞(apc),防止他们的交互与T细胞CD28受体。最近发现支持后者的潜在作用AOSD情况下耐火材料传统的DMARDs anti-TNF -α代理,甚至il - 1受体拮抗剂(81年,82年]。

鉴于il - 6股AOSD的重要致病的作用,正如上面提到的,白细胞介素- 6 (il - 6)拮抗剂,叫(TOC),最近被提出作为一个潜在的治疗这些患者。事实上,它似乎是一个有效的药物对AOSD患者甚至耐火anakinra和TNF -α拮抗剂在坊间情况下,即使是单一疗法(83年- - - - - -91年]。叫也可以控制疾病活动的弥漫性血管内凝血(DIC)患者和AOSD耐火材料环孢霉素和大剂量糖皮质激素。此外,皮质类固醇的剂量大大减少TOC添加在维持治疗(92年]。另一方面,MAS似乎遵循TOC政府棘手AOSD患者,暗示应采取谨慎非常活跃的形式的疾病(93年]。在第一种情况下一系列叫十四棘手AOSD患者剂量5 - 8毫克/公斤每两个或四个星期,11名患者完成6个月的跟踪和剩下的三个中断药物由于副作用,包括坏死性angiodermatitis、输注相关胸痛和系统性的耀斑。在过去的6个月,57%的患者的临床活动完全解决(8/14)和皮质类固醇维护量大幅减少,这表明TOC可能是一个有效的替代治疗,在处理耐多药病例AOSD [63年]。TOC也被批准用于治疗SJIA病人,因为它是与大量的临床和实验室反应(58]。的兴趣,这种药物管理局SJIA患者导致改善降低血清软骨寡聚基质蛋白(COMP),进一步支持贡献的概念,高水平的il - 6在增长的抑制软骨营业额42,94年]。

6。结论

综上所述,这些研究结果支持的贡献作用几个免疫介质AOSD发病机制允许确定合理的治疗方法。虽然目前的证据确定il - 1封锁作为主要耐火AOSD患者治疗策略,抑制il - 6, IL-17或地震-分子拥有重大的承诺。鉴于AOSD的复杂和多方面的性质,精心设计的临床研究目的在于将不同的临床表型与特定致病的途径将允许指定定制治疗不同的疾病方面。

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