文摘
背景。成人耳氏病(AOSD)是一种免疫介导的全身性疾病与quotidian-spiking发烧,皮疹,和炎症性关节炎。Hyperferritinemia是一个杰出的特性,通常用于筛选。方法。关键术语“铁蛋白”和“hyperferritinemia”被用来搜索PubMed和Medline和交叉引用了“仍然病。”结果。Hyperferritinemia,虽然非特异性,在AOSD尤为普遍。虽然大多数临床医生把铁蛋白和铁代谢,这主要是对H L同种型的同种型,而不是倾向于在hyperferritenemia显著增加。在这些情况下,hyperferritinemia与铁代谢无关,甚至可能是潜在缺铁的面具。我们审查,以系统的方式,当前基础科学和临床文献关于铁蛋白的调控及其在AOSD的诊断和管理使用。结论。血清hyperferritinemia AOSD被描述了2年,但其机制尚未完全阐明。监管等促炎细胞因子白介素(IL) 1 b, IL - 6,地震,MCSF,正α提供了一个链接到疾病发病机理和可能解释快速解决hyperferritinemia靶向治疗后和抑制细胞因子的关键。
1。介绍
成人耳氏病(AOSD)是一种罕见的免疫介导的,多系统炎症性疾病的特点是司空见惯的飙升发烧,会凋零的皮疹,和关节炎。它经常诊断和住院的主要原因之一,由于发热来历不明的年青一代()。
该病典型影响年轻个体,四分之三的患者报告疾病发病16 - 35岁之间(1,2]。其他症状包括肌痛、炎性肌病、肝功能异常,pseudoangiocholitis、胸膜炎、心包炎,脾肿大,心包填塞和心肌炎,肺纤维化,胸腔积液,成人呼吸窘迫综合征、间质性肾炎,亚急性肾小球炎,肾淀粉样变,glomerulopathy崩溃,血栓性血小板减少性紫癜,纯红细胞再生障碍性贫血、颅神经麻痹、癫痫、无菌性脑膜脑炎,Miller-Fisher综合症。
这种综合症曾认为systemic-onset仅仅发生在儿童青少年特发性关节炎(SoJIA),以前被称为青少年仍然病。傍水镇中描述,1971年,一个新的疾病实体,他仍然叫成人病;它涉及成人患者不符合经典的标准类风湿性关节炎(RA)但仍显示特性描述的类似儿童的疾病3]。
其病因仍然不明。传染病病原学已经被提出,尽管最终代理从来没有被确认和传染性病原体被认为是先天免疫触发器,导致临床表型。
2。方法
关键术语“铁蛋白”和“hyperferritinemia”被用来搜索Medline和Pubmed和交叉引用的关键术语“仍然病”和“成人仍然病”所有可用的全文。研究确定的搜索策略进行评估之前相关性包容。虽然重点是人类研究,所选定的几个动物研究包括底层病理生理学提供了重要线索。
3所示。结果
3.1。铁蛋白的监管
AOSD的知名特色的血清铁蛋白水平增加,通常5倍,甚至更多,高于正常的上限,有时可能是极端的(> 50000 ug / dL)。而不是特定的疾病,血清hyperferritinemia通常用于援助AOSD的诊断和串行血清水平通常被作为一种生物标志物监测对治疗的反应。铁蛋白(去铁铁蛋白/免烫铁蛋白)是一种高分子量蛋白(450到600 kDa) nanocage 24组装单元组成。它可以削减4500铁原子(24]。它直径8 - 12海里一样小的球状病毒(25,26]。发现在许多组织和细胞类型。这是一个必要的分子细胞的呼吸功能,铁储存会导致自由基损伤。最著名的铁蛋白的功能是储存的铁。铁蛋白的细胞内不稳定铁池,因此“缓冲区”的效果。这也是一种急性期反应物,参与炎症过程,包括oxidative-stress-induced细胞过程。互补DNA(抗氧化反应元素/加识别元素)连同mRNA(铁反应元素)调节铁蛋白合成率(5,27]。细胞质铁蛋白翻译内容监管的铁蛋白mrna在回应一个细胞内的铁“chelatable”和“不稳定”。炎症与铁蛋白的增加产量histiocytomacrophage系统和/或从受损肝细胞释放增加。然而,这种现象的精确机制和监管定义糟糕的(28]。铁蛋白水平增加一些自身免疫性疾病,如风湿性关节炎,但他们很少在AOSD高达5]。
3.2。血红素Oxygenase-1酶和铁蛋白表达
之间存在紧密联系的血红素oxygenase-1 AOSD (HO-1)酶和铁蛋白表达。HO-1是一种酶,这种酶降解血红素诱导公司时,铁2 +和胆绿素。它是表达的巨噬细胞和内皮细胞,以应对压力。研究表明,HO-1 mRNA AOSD AOSD的增加,这可能与疾病活动(15,33),使其成为潜在有用的生物标志物。
3.3。铁蛋白亚型
铁蛋白的等电点聚焦研究已经确定了几个亚型。酸的形式(H,重)发现铁含量较低的主要器官,如心脏和胰腺。相比之下,基本形式(L,光)在器官(肝、脾)和histiocyte-macrophage系统一个重要的铁存储容量(图1)。是L-ferritin对碘氧基苯甲醚释放的循环。H-isoform有多个催化网站和速度比L形式。H-ferritin中起着重要作用快速解毒的铁和胞内铁运输,而L-ferritin参与铁成核,矿化和长期存储。H: L比通常是恒定在一个细胞,尽管它可能会改变在血色沉着病和其他铁过载疾病(10- - - - - -12]。H: L铁蛋白比AOSD尚未定义。在铁超载的情况下,它可能是有利于细胞合成L-ferritin,因为这些铁蛋白不仅能够存储高铁含量,还可以保留铁更坚定和翻铁比H-ferritin同行(慢11]。在hyperferritinemia白内障综合症等疾病,在L铁蛋白突变记录(50]。然而,没有研究AOSD一直联系。铁蛋白的新同种型最近被描述在乳腺癌患者,艾滋病患者,在怀孕51]。这一发现表明,可能还有其他亚型尚未确定,可以解释在AOSD hyperferritinemia现象。
3.4。铁蛋白与疾病发病机制
铁蛋白水平增加背后的发病机理被认为是细胞因子介导的。合成细胞因子调节铁蛋白在转录、转录后的和转化阶段。细胞因子与摘要意思是α摘要意思,βIL18,肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),干扰素-γ(IFN -γ)、巨噬细胞集落刺激因子(csf)、白细胞介素6、地震(28,52- - - - - -55]。摘要意思α干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α显示诱导的表达H-ferritin [54,56,57]。摘要意思翻译铁蛋白的诱导β、il - 6、TNF -α(58]。摘要意思β也会影响铁蛋白在转录后的调控阶段(59]。血清水平的Th1细胞因子和可溶性受体- 2在AOSD高于其他炎性关节疾病和相关的血清铁蛋白水平(10]。
蔡等人的研究细胞因子在AOSD显示相当高的地震,干扰素-γ,引发水平比健康对照组AOSD患者的血清。可溶性受体- 2水平也增加了只有在活跃阶段AOSD这将表明,可溶性受体- 2可能是作为一个潜在的标记用于监测AOSD的疾病活动(42]。
细胞因子也会影响铁蛋白翻译间接诱导一氧化氮合酶的能力(间接宾语),因此没有增加。没有反过来导致铁蛋白表达(53,60]。
cytokine-mediated规定表明,炎症会影响铁蛋白的监管。
脂多糖(LPS);内毒素),一个外膜组件的革兰氏阴性细菌,引发多种反应,包括铁蛋白(53]。
在大多数研究中,血清铁蛋白水平的阈值1000 ng / mL,正常上限的5倍(40 - 200 ng / mL),被用来显示AOSD的存在(28]。非常高的水平从4000 ng / mL 30000 ng / mL并不少见,甚至极端水平高达250000 ng / mL已报告(2]。AOSD的铁蛋白水平通常高于其他自身免疫或炎症性疾病患者中发现(44]。,目前还不清楚是否铁蛋白在疾病发病机制中发挥作用或者它仅仅是一个急性期反应物/沉默的旁观者。在慢性丙型肝炎患者、铁蛋白和AST水平相关,虽然增加了铁蛋白似乎并没有一个角色在肝外疾病的表现。在这些患者中,增加铁蛋白水平不相关的b细胞功能障碍由冷球蛋白和nonorgan-specific抗体生产(18]。此外,有几种疾病与高铁蛋白水平不共享任何症状或AOSD的迹象。的有用性血清铁蛋白水平升高是有限的事实也可以出现在其他疾病,如渗透性的疾病(血色沉着病、高歇氏病)、感染(败血症、艾滋病毒),恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤),和巨噬细胞活化综合征(62年]。表1说明了所有铁蛋白水平增加或减少的疾病,而表3总结了对自身免疫性疾病的研究,铁蛋白增加。此外,有几个证据确凿的报告AOSD没有铁蛋白水平增加,暗示可能不同的潜在机制37]。
有趣的是,血清铁蛋白水平往往与疾病活动和疾病时可以正常进入缓解期(47,49,63年]。铁蛋白释放自由铁2 +离子的催化反应形成自由哦−1激进分子,虽然它也可以螯合这些免费的铁2 +离子,从而限制的有害影响氧化应激(64年,65年]。未解决的问题是铁蛋白作为缓冲来减少自由基的致病效应还是引起他们的释放。
3.5。在AOSD铁蛋白糖基化
在健康个体,50 - 80%的铁蛋白糖化和附件的葡萄糖分子表面的铁蛋白分子可以提供保护蛋白水解酶。有几项研究指出,AOSD患者糖基化水平较低(< 20%)(37,40]。异常,低水平的铁蛋白糖基化被证明是一个更具体的,尽管不敏感,对AOSD诊断测试。不幸的是,这个测试不是现成的在临床实践中,因此限制了其实用性。此外,铁蛋白glucosylation仍然很低在活动状态和缓解,与血清铁蛋白水平(40]。糖基化的致病机制减少定义得非常糟糕。一个可能的理论可能是由于过量的铁蛋白糖基化过程可以是饱和。除了糖基化机制的饱和,异常AOSD更具体的建议,特别是减少间隙histiocyte-macrophage nonglycosylated蛋白质的系统。
铁蛋白糖基化的缺陷,虽然更具体的诊断AOSD比血清铁蛋白,决不是特殊的疾病,也有一些局限性。个别病人可以有正常的糖基化水平和糖基化水平低中可以看到其他炎症性疾病和传染性疾病患者在几37]。糖化铁蛋白不能用于监视疾病活动或对治疗的反应,因为它仍然很低好几个月后进入缓解期(40]。糖化铁蛋白(< 20%)的敏感性为78%,特异性为64%。当糖化铁蛋白水平与血清铁蛋白上升了5倍,敏感性和特异性下降至43%上升到93% (37]。因此,联合使用两个参数的建议,包括在Fautrel等人的标准。
3.6。铁蛋白与动脉粥样硬化
AOSD的疾病的旗帜下autoinflammatory疾病,一种新的疾病范畴,动脉粥样硬化被建议作为一种可能的成员。铁蛋白还参与疾病的发病机理很多(表2)。它被描述更清晰和明显的动脉粥样硬化(17,29日,66年- - - - - -68年]。流行病学研究表明血清铁蛋白水平升高增加患冠状动脉疾病(CAD)和心肌梗死(MI) [63年]。这一发现导致了“铁假说”,认为异常铁储存和动脉粥样硬化之间的联系。此外,血色沉着病基因(HFE) C282Y一直与CAD和心血管死亡的风险增加(69年,70年]。有一个争论是否铁蛋白作为prooxidant,释放自由铁以前绑定,或者抗氧化剂,隔绝过度游离铁。过多的铁组织可以催化氧自由基的形成,会导致低密度脂蛋白(LDL)氧化,引发动脉粥样硬化的发展。
3.7。铁蛋白突变理论
在感染或炎症,铁是隐藏在巨噬细胞内所含铁蛋白,因此,血清铁降低。这个人造“缺铁”,在很多,实际上是缺乏被认为是保护主机,剥夺了入侵的微生物从急需的铁71年]。一些研究表明,铁释放缺陷是由于hyperferritinemia AOSD [72年,73年]。补铁的报道成功治疗systemic-onset幼年型慢性关节炎(74年)促使AOSD患者铁的性能研究,显示缺铁,表明低剂量静脉补铁可以有效AOSD患者贫血(48,74年,75年]。研究人员建议静脉铁可以旁路巨噬细胞捕获,成为直接用于红细胞生成。这种策略可能被证明是有效的在贫血AOSD患者通常有正常或增加铁商店。尽管大量的循环铁蛋白,其饱和度与铁分子自AOSD与铁过载(没有联系40,76年,77年]。这也被证实使用自动分析仪,测量血清转移受体(78年]。此外,由于serum-transferring受体浓度不改变炎症状态,这可能是一个更有用的测试比血清铁蛋白在评估AOSD铁商店(79年]。铁铁蛋白的缺陷版本可以二次突变的存在形式的铁蛋白,这也可以解释铁蛋白在AOSD glucosylation看到的缺陷。
4所示。结论
非常高,经常极端的血清铁蛋白水平一直在描述AOSD超过2年了。虽然被认为是一个急性期反应物,铁蛋白可以密切参与疾病发病机理为氧自由基捐赠者或清道夫或通过一个有待定义机制,可能包括变异铁蛋白。进一步的研究是必要的来弥补知识缺口和识别丢失的链接。
利益冲突
作者没有利益冲突。