细菌的作用和模式识别受体在移植物抗宿主病

文摘

移植物抗宿主病(GvHD)的最严重的并发症是同种异体干细胞移植(SCT)和结果从供体淋巴细胞通过受体的激活抗原递呈细胞(apc)。很长一段时间,它被假定的肠道微生物和内毒素APC激活产生关键的一步,因为早期的和严重的胃肠道损伤诱导移植前调节。的详细描述其为单核苷酸多态性的分子模式和病原体识别受体通常特别是NOD2被认为是潜在的风险因素的移植物抗宿主病和移植相关并发症从而进一步支持SCT先天免疫的关键作用,相关的并发症。肠道去污和中和内毒素被用来干扰这种早期轴的激活成功,但更具体的方法调制的先天免疫需要进一步改善临床结果。

1。介绍

在急性和慢性移植物抗宿主病(GvHD)表单后的死亡率和发病率的主要原因,实验和临床同种异体干细胞移植(SCT)。供者t细胞激活主要或次要组织相容性抗原在宿主抗原呈递细胞(apc)是至关重要的球员在移植物抗宿主病的病理生理学1),t细胞耗竭的移植物能够废除,移植物抗宿主病和有益graft-versus-leukemia (GvL)的效果。然而,它一直以来众所周知的基本实验范Bekkum,激活先天免疫的胃肠道微生物区系是一个关键和alloreactions感应启动步骤。无菌条件下小鼠生长和接收骨髓干细胞源作为唯一(包含数量有限的t细胞)开发急性移植物抗宿主病而失败,老鼠生长在常规条件下或reconventionalized早期移植后死于急性移植物抗宿主病。如果脾细胞含有大量的t细胞被添加,无菌条件下无法阻止,但仍推迟GvHD的发生(2]。自第一个观测取得了实质性进展的途径了解细菌及其配体与特定的模式识别受体(PRRs),从而激活和调节GvHD的装甲运兵车和目标。摘要我们总结当前证据microbia和微生物的影响模式移植物抗宿主病的病理生理学和临床结果同种异体SCT。

2。间接证据:胃肠道损伤和移植物抗宿主病

急性移植物抗宿主病是皮肤的主要靶器官,肝脏,特别是胆管上皮细胞,胃肠道,仍然讨论有争议的是,肺。在慢性移植物抗宿主病、口腔表现,肺参与的闭塞性细支气管炎(BOs)频繁。这些器官的共同点是,他们现在上皮表面具有较强的免疫共餐者之间的相互作用和致病细菌,上皮屏障和防御机制和免疫系统通常是在一个完美的平衡维持免疫耐受状态(3]。

这些上皮防御机制严重干扰通过上皮损伤移植前调节SCT过程的第一步,包括大剂量细胞毒性治疗或全身照射(TBI)。虽然条件旨在消除收件人的白血病和实现myeloablation,在两者中,实验和临床SCT,它已成为明显,从900年到1300年增加剂量的创伤性脑损伤小鼠cGy从12到15,5 Gy临床与上皮损伤,增加更严重的移植物抗宿主病伪劣的结果(4- - - - - -6]。同样,增加曲线下的面积(AUC)接触后静脉白消安也增加胃肠道毒性和急性移植物抗宿主病(7]。

2临床试验,胃肠道毒性直接评估通过监测腹泻在再生障碍性阶段(8)或直接分析肠道通透性(9),可能与随后的急性移植物抗宿主病的严重性。符合这一点,预防性治疗的小鼠rhu角质细胞生长因子(KGF)免受肠道上皮细胞的凋亡,有限合伙人介导肿瘤坏死因子释放,最后致命的移植物抗宿主病(10),同时保持GvL效应(11]。然而,在随机临床试验KGF减少粘膜炎的严重程度在接受创伤性脑损伤的病人中,但并不影响移植物抗宿主病和结果如预期从小鼠数据(12]。

3所示。间接证据:snp的先天免疫的作用

在小鼠GvHD,内毒素炎症已被确定为主要中介参与启动肠道和系统性的移植物抗宿主病。遗传易感性以及直接对抗对内毒素具有主要影响实验GvHD的发生和严重程度(5,13)和一个LPS-TNF轴被假定为急性移植物抗宿主病的主要机制。在人类中,古典内毒素受体TLR4被认为代表了。与人类基因组的特征,单核苷酸多态性(snp)描述了许多基因转化为改变这些基因的功能。在同种异体SCT的设置,TLR4 snp已经被两组评估,然而,报道相反的效果,保护或提高移植物抗宿主病的TLR4单核苷酸多态性(14,15]。

TLR4之外,有一个大的进一步识别其他微生物模式通常包括进一步的细菌和病毒的配体。描述了snp对大多数这些通常,最近,存在变异纯合子TLR9识别病人与改善有关生存和降低复发率后同种异体SCT (16]。除了通常,nod样受体是一个高度保守的家庭intracytoplasmatic受体参与激活一个重要炎症级联,inflammasome,最后导致激活NF -B和/或激活和il - 1的乳沟(17]。根据病理生理学相似之处炎性肠道疾病和肠道GvHD,我们推测,snp参与克罗恩病的发病机制可能也在移植物抗宿主病的相关性,结果后同种异体SCT (18]。因此我们和其他人NOD2检测单核苷酸多态性,受体感应muramyl-dipeptide由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌,以及单核苷酸多态性等其他先天免疫分子autophagy-related基因1 (ATG16L1)参与自我吞噬的细菌18),在大群接受病人一样兄弟SCT的病人和他们的捐赠者。任何NOD2 snp或ATG16L1变体在收件人或供体移植物抗宿主病的风险增加和随后的治疗相关死亡率,这效果进一步增加如果变异都在场,供体和受体(图1)。

因为我们协会的第一次描述NOD2变异与移植物抗宿主病和死亡率(19)一些进一步组织解决这个重要的受体的作用。在兄弟移植病人一样,大多数的研究确认20.- - - - - -24];在无关供者移植,协会没有(25),现在只有SNP13 [26]甚至矛盾的一组报道与少GvL,多复发(27- - - - - -29日)(表1)。这可能是解释的事实无关供体SCT HLA-differences更可能发生和主导的snp先天免疫或更强烈的免疫抑制通常包括体内t细胞耗竭与单克隆或多克隆血清。此外,我们的欧洲断代分析很好地表明,移植的差异具体策略,尤其是关于抗菌净化,有强烈影响NOD2的预后意义。因此,免疫调节单核苷酸多态性可能与移植特别敏感或center-specific策略,因此它可能是很难建立这些单核苷酸多态性是允许准确预测并发症的危险因素。

然而,进一步和这些观察的更重要的方面是这些分子的含义在病理生理学。我们观察的闭塞性细支气管炎综合征协会NOD2 snp表明这种干扰的单核苷酸多态性与上皮防御机制适用于所有上皮组织(30.),这将是主要的兴趣更多地了解抗菌肽释放像defensins释放的控制下NOD2 [31日]。最近,点头老鼠和骨髓嵌合体被用作接受者在实验BMT模型。这些数据证实了加速移植物抗宿主病死亡率如果NOD2缺乏造血细胞,和O ' Penack教授和他的团队发现的抗原呈递细胞(APC)作为目标NOD2不足(32]。装甲运兵车的点头小鼠诱发更强烈alloreaction比野生型老鼠指着APC缺乏免疫调节分子。最近,我们小组解决皮肤和肠道GvHD的immunohistopathology NOD2 snp的缺失和存在的关系:在这两个组织,皮肤和肠道,收件人NOD2 snp对细胞凋亡的程度没有影响移植物抗宿主病的标志和CD8和巨噬细胞浸润的活检。然而,我们观察到一个统一的CD4细胞的减少NOD2 snp的存在表明移植物抗宿主病尤其是在这些病人的特点是失去保护CD4人口包括失去调控t细胞(33]。NOD2已被证明是参与释放趋化因子吸引辅助细胞以及招聘TH17细胞,和正在进行的研究试图解决这些问题。因此,APC特异表达功能是最可能的解释是这损失的CD4细胞一直在观察到的老鼠。

4所示。直接证据:细菌和细菌配体的作用

范Bekkum优雅的工作阐述了肠道微生物区系的角色,是到目前为止的无菌的方法调节GvHD的基础。他在早期的实验不仅显示保护移植物抗宿主病引起的无菌老鼠骨髓移植。他还报道,皮下胎儿内脏移植透露减毒组织病理学GvHD承运人老鼠无菌同种异体移植前表明系统性的去污效果(34]。类似的观察指着系统性调制(35]被兰伯特等报道。35),因为他们报道衰减肠道和皮肤移植物抗宿主病小鼠口服后去污。同年,发表strain-dependent Veenendaal等人的影响去污,影响他接受被净化而免受延迟类型GvHD C57Bl / 6没有(36]。后来,一场辩论开始选择性净化和消毒是否包括厌氧细菌从GvHD授予更多的保护。在两者中,实验BMT [37),在埃森集团公布的临床试验38,39)抑制anearobic植物似乎有更强的影响比单独抑制肠杆菌科。

进一步的证据对肠道菌群的作用可以从尝试中和内毒素。1987年,科恩报告保护与反被动免疫的小鼠大肠杆菌血清,增加对一个特定的抗体效价大肠杆菌应变有关的病人严重的GvHD的发生率较低(40,41]。在90年代,IgM浓缩免疫球蛋白制剂被认为降低移植物抗宿主病由于其强大的抗内毒素作用[42]。

基于正面报道在炎症性肠病,我们组测试使用益生菌(乳杆菌)在实验BMT模型。的确,喂乳酸杆菌减少实验移植物抗宿主病的严重性和改善生存。的系统性影响益生菌可以通过减少了脾供者t细胞增殖进一步证明激活先天免疫组负责后续适应性alloreactions [43]。

除了内毒素调制,只有很少的报道有解决其他细菌和TLR配体的作用。在一个优雅的研究中,Chakraverty等人证明了先天免疫的检查点函数通过应用TLR7激活局部皮肤之前供者淋巴细胞输注诱导移植物抗宿主病的混合鼠嵌合体。而几乎没有细胞浸润和移植物抗宿主病治疗控制皮肤的迹象,大规模观察t细胞浸润和组织病理学损伤TLR7ligand预处理皮肤(44]。类似的激活过程应该发生在肠道和其他上皮组织目标的移植物抗宿主病后TLR4和木糖醇的TLR2绑定。符合先天免疫的检查点功能,绑定CPG-oligodeoxynucleotides加速移植物抗宿主病宿主抗原呈递细胞在小鼠最近的一项研究[45),而小鼠TLR收件人是防止移植物抗宿主病(46]。有趣的是,其他TLR-ligands似乎引起反对,甚至沉默效果。预处理的老鼠TLR5配体鞭毛蛋白降低移植物抗宿主病的严重程度表明TLR5可能更多地参与抑制激活抗原呈递细胞(Gerwitz ASBMT 2010、抽象)。

5。角度:调制的PRRs避免GvHD,同时保留GvL效应

多年以来,试图减少GvHD频繁也影响了同种异体SCT的主要治则,graft-versus-leukemia效果。这是最明显的直接t细胞耗竭(47),但也可以观察到古典免疫抑制剂环孢菌素。尤其是在急性白血病,出现轻度急性移植物抗宿主病级i ii和慢性GvHD授予antileukemic效果最好。在我们研究NOD2 snp的角色,然而,我们观察到一个强大的受体和供体/受体结合snp对移植物抗宿主病,和GvHD-related死亡率,然而,没有差别在不同群体之间的复发率。野生型患者NOD2累积复发的发生率为41%,患者接受或捐赠者变异的29%,结合供体和受体变异患者33% (20.]。这种观察和病理生理因素表明,调制的肠道上皮炎症或支气管上皮系统因此可能降低移植物抗宿主病但不应干涉antileukemic免疫力位于中央淋巴结或骨髓。

6。结论

虽然我们目前的理解肠道微生物之间的相互作用,激活先天免疫,和具体alloreactions解释一些长期的临床前和临床研究等的潜在保护作用肠道去污,仍然存在各种各样的问题需要解决。与炎症性肠病的情况,单核苷酸多态性的先天免疫独自到目前为止不解释个体易感性肠道GvHD甚至允许肠道移植物抗宿主病的预测这将是极为有益的调整免疫抑制肠道内稳态预防和治疗建议要复杂的多。此外,肠道菌群的多样性的作用,对这些抗原免疫记忆的影响移植物抗宿主病到目前为止还没有解决。此外,病理生理学关注过度炎症。所显示我们的发现在减少肠道NOD2 SNPs和移植物抗宿主病,患者的调控t细胞移植物抗宿主病可能更肠道免疫调节的丧失,和免疫调节机制需要详细调查。最近的数据表明,监管的平衡TH17细胞强烈受酶Indolamine-2, 3加双氧酶(IDO)肠道抗原递呈细胞”。实验数据表明这种酶的强烈影响移植物抗宿主病病理生理学(48),和正在进行的临床研究解决这一新的球员。从长远来看,这些发现有助于代替非特异性免疫抑制治疗肠道GvHD的策略针对免疫调节的结合。

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