炎性肠道疾病:当自然的朋友变成敌人的重要性CpG图案肠道细菌DNA的体内平衡和慢性肠道炎症

文摘

从众多的研究在过去几年很明显,细菌和细菌成分发挥决定性的作用在维护肠道免疫内稳态以及慢性肠道炎症的发展和延续。综述我们关注细菌DNA的作用这是一个强有力的免疫调节菌群的组件。细菌的DNA已被证明是预防实验性结肠炎。相比之下细菌DNA实际上有助于延续一个已经建立慢性肠道炎症toll样受体(TLR) 9-dependent的方式。这个分成两个的动作也可能被解释成不同的TLR信号激活状态基本监管机构如糖原合成酶激酶3 -(GSK3 -)根据pre-activation肠道免疫系统的地位。综述我们建议监管机构TLR信号可能是有趣的在IBD治疗目标旨在恢复肠道免疫内稳态。

1。介绍

慢性肠道炎症和炎症性肠病(IBD)中是很常见的在发达国家发病率约0.5%,根据慢性疾病的早发性,有一个巨大的社会经济影响。尽管IBD的理解很大的进步在过去十年的病因学溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)仍然是难以捉摸的。

可能的解释的频谱达到从自身免疫假说似乎是由不同的自身抗体的存在对上皮细胞在炎症性肠病(综述(1])IBD的声明应被视为一个传染性疾病(2)可能会基于有缺陷的免疫反应(3,4]。

虽然有些道理可能躺在每一个特定的假设最可能的病理生理的解释根据当前知识,同桌的腔的细菌与我们通常住在友好甚至共生共存是错误地认为是可能的病原体导致慢性炎症反应。

显然,这两种复杂环境(5和遗传因素6]对IBD的发展作出贡献。最重要的易感性基因描述CD, NOD2基因(7,8),参与先天免疫反应的细菌胞壁墙组件二肽(MDP)。最近,强烈的NOD2基因多态性在CD-associated变体之间的相互作用,IL23R DLG5, toll样受体9 (TLR9识别,编码的细胞内受体识别细菌DNA)已经证明(9]。综上所述,这些数据支持核心作用的细菌和粘膜免疫系统之间的相互作用的发病机理CD。支持这一观点,研究从几个小鼠炎症性肠病模型强调了菌群的重要性在慢性肠道炎症的发病机制10]。

2。促炎的细菌DNA的潜力:CpG-Motif-Containing DNA导致慢性结肠炎的延续

在过去的几年,几组旨在描述许多细菌成分的作用小鼠结肠炎模型。这些研究是基于一个新的模式识别受体识别的微生物成分包括toll样受体(通常)。我们和其他人关注细菌DNA的作用作为一个特定的细菌组成基于其强大的Th山的能力₁倾斜的免疫反应导致肿瘤坏死因子(TNF)的产量特别高,干扰素(IFN),或者白介素(IL) 611- - - - - -14),还发现在实验和人类炎症性肠病。十年前,unmethylated cytosine-guanosine (CpG) DNA序列被确定为微生物的免疫刺激性成分(15,五年后,TLR9识别被确认为受体负责CpG识别(16]。

在第一个方法中,我们可以展示不同的模型小鼠结肠炎治疗CpG-containing oligodeoxynucleotides (CpG-ODN)结果建立肠道炎症的恶化(17]。亦然,TLR9-deficient老鼠不应对CpG图案显示超过50%减少慢性肠道炎症诱导慢性两个月后,葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结肠炎。后者发现进一步表明了重要贡献commensal-derived CpG慢性肠道炎症的永恒主题。这进一步证实了一个强烈的疗效adenoviral-derived抑制性图案在不同的结肠炎模型,包括慢性DSS-induced结肠炎、T cell-dependent SCID结肠炎的传输模型,和IL-10-deficient老鼠发展自发结肠炎(18]。一起这些结果支持假设细菌成分特别是细菌DNA实际上有助于建立慢性肠道炎症的延续17]。

3所示。细菌DNA的抗炎作用:保护细菌DNA质量在肠道炎症和可能的机制

形成鲜明对比的结果为促炎作用在建立肠道炎症细菌的DNA,我们和其他人发现CpG-ODN博览会有很强的保护作用在不同的肠道炎症模型用于预防方法。预处理与CpG-ODN导致强烈保护急性DSS结肠炎以及急性Oxazolone——TNBS-induced结肠炎(19- - - - - -21]。乍一看这些惊人的抗炎作用的一个强有力的免疫刺激,促炎的细菌复合似乎令人困惑。

这些保护作用的一个重要贡献似乎由肠道上皮细胞。

抗炎作用的细菌DNA在肠道上皮细胞的抑制肿瘤坏死因子,引发分泌以及NFB激活被证明在几个报告(22,23]。它进一步表明,抗炎作用的细菌DNA / TLR9识别交互在肠道上皮细胞取决于细菌DNA的起源。与致病菌株的DNA, DNA分离乳杆菌GG和其它益生菌减毒TNF-induced NFB激活和NFB-mediated引发表达式(22- - - - - -24]。有趣的是,在顶端的刺激上皮细胞相比,管基底刺激导致一个强大的NFB激活和促炎反应25]。保护,抗炎反应在顶端刺激上皮细胞的DNA来自共生体或益生菌菌株似乎是合理的,这正是发生在我们肠道生理条件下。因此,顶端刺激肠道上皮细胞的细菌DNA实际上可能导致肠道内稳态的控制。

,然而,似乎没有充分解释的强烈保护品质TLR9识别激活在结肠炎模型不仅口头管理CpG-ODN而且系统性CpG-ODN应用程序保护肠道炎症。另一个重要的上皮cell-dependent机制可能是中央人民政府/ TLR9-induced分泌杀菌蛋白(26)和/或诱导前列腺素E₂(19,27)这两种是肠道粘膜的保护。在这种情况下,激活后从基底膜上皮细胞甚至可能发生系统性管理CpG图案。

除了这些可能的上皮细胞介导机制我们可以确定一个CpG / TLR9-mediated调制的CD4 t细胞功能⁺T-cell-dependent SCID转移模型的结肠炎结肠炎被过继转移CD4诱导在SCID接受者⁺CD62L⁺细胞。预处理的供体小鼠CpG-ODN完全废除结肠炎SCID接受者的发展。更重要的是,CD4细胞⁺CD62L⁺细胞从捐赠者受到CpG图案有能力抑制结肠炎当cotransferred colitis-inducing CD4的发展⁺CD62L⁺细胞治疗的捐助者,表明监管CD4的潜力⁺CD62L⁺细胞CpG-ODN对待捐助者(28]。事实上CD4⁺从无菌CpG-ODN-treated供体小鼠t细胞显示增加PD-1和FoxP3表达作为潜在的调控t细胞的标记29日]。

亦然,将细胞从老鼠TLR9-deficient导致更严重的肠道炎症细胞相比,从野生型控制28]。这不仅确认CpG图案可以减弱炎性淋巴细胞功能还突显出,生理TLR9识别/ CpG交互是必要的控制等免疫稳态机制促炎的潜在CD4之一⁺T细胞。

关于CD4的进一步描述⁺端依赖预防细菌的DNA,我们问了三个主要问题的影响。(1)有直接TLR9识别/ CpG-interaction CD4吗⁺t细胞通过树突状细胞介导的影响间接或Bcells已知既定TLR9-positive吗?(2)的间接影响;的细胞和/或分子介质在t细胞功能的调节中发挥作用?(3)TLR9识别激活是唯一一个足以引起预防效果还是依赖共存的其他细菌的产品(如他们具备内生发现在所有殖民地老鼠)?

我们最近的结果表明,树突细胞(DC)是必不可少的中介的预防性TLR9-dependent对t细胞的影响。DC-depleted供体老鼠CpG-ODN处理时,t细胞转移的colitis-attenuating性质缺席在SCID主机。此外,CpG-ODN纯化CD4的预孵化⁺t细胞与B细胞树突细胞而不是单独或导致一个有效的减少他们的colitogenic潜力在SCID转移后主机(30.]。重要的分子介质授予保护CpG细菌DNA的影响T细胞似乎i型干扰素。i型干扰素中和CpG-ODN-treated供体老鼠时,t细胞转移再次引起严重的结肠炎SCID主机。亦然干扰素-治疗供体老鼠强烈降低colitogenic转移CD4的潜力⁺t细胞。除了这些t细胞依赖保护作用CpG-ODN诱导的i型干扰素,干扰素-已被证明调解colitis-protective影响模型中炎症仅依赖于先天免疫反应(31日]。

t细胞由CpG调制图案的详细机制预防结肠炎仍不清楚。根据最近的结果似乎增加分泌的il - 10参与保护结肠炎后CD4的转移⁺来自CpG-ODN-treated捐助者的T细胞(29日]。

4所示。细菌的DNA在结肠炎:好的,坏的,或都有?

尽管增加insight肠道immune-modulating TLR9识别激活的属性,目前尚不清楚在肠道炎症机制解释叉状分枝的效应,包括保护和促炎的品质。我们根据我们的研究结果支持假设的preactivation状态肠道免疫系统本质上有助于TLR9识别激活的结果,保护健康的生理条件下但导致进一步恶化已经建立慢性结肠炎症。最近公布的结果表明,TLR9-activation从根本上取决于不同胃肠道的解剖位置。霍尔等人描述了促炎作用直流激活TLR9识别接触甚至在健康的条件下。这种直流抑制调控t细胞激活和激活Th₁和Th₁₇t细胞(32]。然而,这些促炎效应限制在小肠中居民强烈不同于细菌的数量在结肠微生物/改变生理免疫系统相互作用,因此,免疫激活的状态。

重要的是要注意,这些矛盾的影响并不局限于TLR9-activation但也被描述为其他TLR配体和菌群。

能够很好的证明,共生的有可能触发和维持肠道炎症在il - 10等各种自发的结肠炎模型缺乏小鼠(33)不开发结肠炎时保持在无菌条件下。这似乎是在最近的对比结果表明,肠道的生理殖民与同桌的一个必要的先决条件是一个正常工作(粘膜)免疫系统34- - - - - -36]。事实上,永久共生的相互作用及其成分与粘膜免疫系统已被证明有关肠道炎症发挥强大的保护功能。无法应对TLR4的转基因老鼠或TLR2配体如有限合伙人或lipoteichoic酸后开发出一种引人注目的是更严重的肠道炎症化学诱导结肠炎(37]。这被解释为一个屏障功能降低由于缺乏bacteria-induced粘膜分泌paneth defensins和黏蛋白的细胞和肠道上皮细胞。除此之外生产保护性粘膜受损的分子,我们可以在与上面描述的结果TLR9-deficient老鼠共生体/免疫系统的相互作用也导致了不那么咄咄逼人的行为转移到天真的CD4细胞⁺t细胞在SCID转移结肠炎模型。天真的CD4细胞转移⁺从无菌供体小鼠t细胞SPF-housed SCID接受者造成更严重的肠道炎症比将这些细胞从传统安置捐助者与正常菌群(29日,38]。

关键帮助解决这些矛盾的影响可能是一个微分调节TLR信号如图1。最近,几个分子被确定decide-depending状态的activation-whether TLR-activation导致强烈的促炎反应或更多tolerizing响应(39]。糖原合成酶激酶3 -例如,激活(GSK3 -)导致强烈TLR-dependent TNF、il - 6,在直流和直流而TLR-activation IL-12-production GSK3——低水平的激活导致主要il - 10的生产和生产只有低水平的促炎细胞因子(40]。我们可以证明抑制GSK3 -β改善慢性肠道炎症慢性DSS-induced结肠炎甚至废除额外的促炎效应CpG-ODN博览会在建立慢性结肠炎(41]。有趣的是,人类固有层细胞显示增加生产的促炎细胞因子在TLR9-activation non-IBD相比病人GSK3——可以被封锁(41]。这突显出一个可能的相关性TLR-regulating分子也在人类的情况。

针对TLR GSK3信号等——的关键调节器可能代表一个有前途的未来治疗方法的选择。虽然目前的治疗原则只是或多或少有效抑制促炎的免疫反应的成本严重感染的风险增加,恢复生理的平衡感受器和抑制剂可以帮助重建友好共处的腔的细菌和肠道免疫系统。这不仅导致减少副作用,甚至有可能达到长期缓解。

引用

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