肠道生理和病理条件下宿主的相互作用

文摘

肠道粘膜的独特之处在于,它可以宽容的居民,共生微生物群但剩下的,与此同时,响应,能够抵抗病原体。之间的密切互动host-symbiotic微生物群在粘膜水平提出了重要挑战由于微生物破坏通过肠道屏障可能导致肠道内稳态的破坏。摘要hosts-integrated组件有助于保持肠道内稳态包括屏障和免疫功能进行了讨论。除了全球变化的微生物群,可以扮演一个角色在夸张的炎症反应的起始异常信号先天和适应性免疫应答的简要描述。

1。介绍

密集的细菌社区的密切联系的肠道粘膜不同栖息地的远端小肠是共生的基础宿主之间的相互作用及其微生物群。宿主因素鼓励建立微生物群同时保持组织的体内平衡。大小和肠道微生物群落的多样性代表还威胁的单细胞微生物突破肠道表面上皮覆盖层(1]。由常驻细菌入侵宿主组织肯定会导致崩溃的共生host-microbiota交互。

同桌的入侵肠道组织是一种罕见的事件在稳态情况下或发生在一个非常有限的和控制的方式2- - - - - -4]。在某些肠道平衡和完整性的主要干扰导致严重的临床疾病如菌血症,坏死性小肠结肠炎在新生儿时期,或慢性局部或全身性炎症条件。

组件的多样性有助于保护屏障的完整性。在肠粘膜细胞和细胞外的主机组件参与预防细菌从腔泄漏。工作与屏障功能、免疫耐受共生体维持共生microbiota-host交互。

肠道免疫系统是宽容的组件共生的微生物群,然而免疫耐受并不是免疫无知的结果。事实上共生体刺激宿主反应不促进宿主组织损伤,而是cytoprotective机制粘膜环境(5,6]。因此,系统性免疫耐受是否切合本地主机反应加强共生的细菌屏障功能维护肠道内的微生物群环境通过机制,不刺激炎症。这是永久的主机之间的相互作用的结果,其共生的微生物群(7]。

肠道免疫系统的一个基本的功能特性是为了避免tissue-damaging过度反应共生体,不必要的损害肠道组织炎症过程,同时肠道屏障和先天免疫防御需要有效的关于共生体的不同识别病原体。

Microbial-associated分子模式(mamp)或“传染性异物”[8- - - - - -11)是广泛分享的分子图案表达了大多数细菌共生体或病原体。他们与模式识别受体(PRRs),表达在上皮细胞或天生的粘膜免疫细胞如巨噬细胞和树突细胞(12]。PRRs是带有编码分子在质膜或细胞内表达endosomal隔间,也就是说,toll样受体(通常)[11),或胞质分子如nucleotide-binding寡聚化域(点头)13]。

最好的PRRs特点是通常的家庭,但正如上面提到的,其他家庭PRRs的描述。他们一起可以感知的存在细菌细胞外和细胞内的隔间11,13,14]。

几个mamp配体的PRRs是常见的病原体和共生的微生物,然而,肠道开始前的保护性反应,同时允许一个重要而复杂的肠道微生物群建立自己对体内平衡表面没有任何不利影响。歧视病原体和共生体之间显然涉及其他机制。表达和参与的PRRs在不同细胞或不同的质膜隔间(15),以及额外的“危险信号”的存在从强调或受损组织,可能是重要的决定因素(16]。当然,大多数病原体表达一些致病因素如坚持和入侵宿主细胞,和毒素的生产。一个重要病原体的毒性特征沙门氏菌和志贺氏杆菌是他们的能力进入细胞内环境中,他们与胞质PRRs的inflammasome分子复杂(14,16]。

在本文中,我们将讨论的机制,防止共生体免疫/炎症反应以及证据的偏差导致炎症性肠病。我们将专注于()机制,限制直接细菌接触表面上皮细胞通过分泌黏液层或快速清除细菌细胞,(一般细菌失调相关的病理条件,(先天的调制/同桌的炎症反应。

2。肠道粘膜因素参与Host-Microbiota体内平衡

大量的细菌驻留在肠道内腔不启动任何有害的炎症反应(17)而低数量的细菌在血液或组织中触发一个精力充沛的炎症反应。

肠道内稳态是通过强大的细胞和分子机制,通过分泌有助于加强肠道屏障功能产品,促进cytoprotective上皮反应,先天免疫反应共餐的间隙的生理通道的细菌和有害的炎症反应(图的调制1)。

2.1。粘膜分泌障碍

上皮细胞的腔的一侧,一系列的交互因素共同粘膜细菌的预防并列接近宿主组织。

第一个物理主机和腔内细菌之间的联系是肠道黏液层,粘膜表面覆盖。这种粘液是一个产品的杯状细胞主动分泌黏液糖蛋白。分泌障碍主要由高糖化multimeric糖蛋白是由由杯状细胞负责粘液粘度的(18),还被其他分泌化合物如磷脂,凝集素,免疫球蛋白,抗菌肽(defensins、溶菌酶和抗菌肽)。

2.1.1。黏蛋白

动物模型越来越多的证据表明,肠道炎症可能导致缺陷在这个物理接口(分泌和细胞障碍),即使在正常微生物群的存在和正常先天和适应性免疫19- - - - - -21]。因此,毫不奇怪,一个重要的研究领域和炎症性肠病都集中在肠道屏障功能的失败是为了阐明这些障碍是否主要贡献者炎症或炎症反应的结果22]。然而,这不是一件容易的事。分泌障碍问题的调查与抽样技术问题;大多数研究不能保存黏液层的架构(23]。同样,的定义mucosa-associated细菌和微生物的位置在黏液层仍有争议,因为程序收集活检缺乏一致性研究从一个到另一个,正如前面已经指出[24]。例如,结肠镜检查的准备这个话题会影响肠道社区的构成(25),制备液体依然存在于肠道做很难区分什么是收集(26从外黏液层),细菌很容易脱落,失去了在样品的制备25),等等。似乎至少内黏液层仍然quasisterile [27,28]大多数微生物居住至少800米从粘膜表面的上皮细胞29日]。

有人建议,肠道细菌的贡献,炎症性肠病的发病机制可能是通过增加渗透粘液,坚持增加上皮细胞或上皮细胞的入侵。Schultsz et al。30.]研究细菌的空间分布在直肠粘膜标本IBD患者和控制。他们观察到细菌中局部的黏液层但没有坚持上皮细胞,并没有出现在固有层。他们的结论是,肠道粘液IBD患者比健康的人更少的保护对内生细菌,这就可以解释腔的细菌的增加协会与黏液层(31日]。减少保护粘液可能由基因决定变更的结果,例如,在粘液糖蛋白的糖基化,使容易退化,或损耗的具体粘蛋白亚种(32,33]。粘液性质的不同变化自80年代中期以来记录(28,34- - - - - -37]。雅各布斯和Huber发现溃疡性结肠炎患者有一个改变糖化粘蛋白(38]。Fyderek和他的同事们研究发现,青少年的黏液层的厚度与IBD三倍稀释剂在CD和UC患者相比,控制(39]。在溃疡性结肠炎,粘蛋白减少硫酸盐化作用[34]。

2.1.2。抗菌肽

抗菌肽提供保护肠道感染和促进肠内稳态的维护;不同的产品显示出减少的浓度梯度中粘蛋白凝胶的上皮到鲁米那(22]。

Paneth细胞和肠上皮细胞等粘膜细胞类型,colonocytes,杯状细胞来源的抗菌肽(40]。这些化合物的重要性对粘膜感染已被证实使用实验模型(41]。有两个主要群体在人类和其他哺乳动物抗菌肽:defensins和抗菌肽42也积极参与细胞信号。

的- - - - - -,- - - - - -,-defensins杀死细菌的膜中断(42]。的cysteine-richα-defensins也称为cryptdins [43)生产作为一个不活跃的前体,需要激活的matrilysin小肠(44]。实验模型表明,α-defensins导致宿主防御通过影响居民微生物的组成和数量限制(45)和啮齿动物对杀菌剂的活动大肠杆菌,金黄色葡萄球菌,和鼠伤寒沙门氏菌。的nucleotide-binding寡聚化domain-containing蛋白2 (NOD2)控制的表达不同的子集α-defensins和defensin-related cryptdins Paneth细胞(46在细菌配体识别。它已经表明,一些IBD患者遭受一个受损的合成α-defensins [47)与NOD2变体(13]。

的表达β-defensins HBD 2和3是诱导的炎症或感染48]。感应是由促炎细胞因子il - 1β和细菌信号通过通常的激活。因此,细胞外和细胞内细胞信号都参与杀菌产品的刺激分泌Paneth和表面的上皮细胞。

抗菌肽、抗菌肽的另一个主要家庭的特点是一个氨基端信号肽(cathelin prosequence)和一个结构变量在糖基阳离子肽(41,42,49]。人类成熟的抗菌肽称为LL-37,它是起源于一个前体分子,需要蛋白水解激活。处理过的肽对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的抗菌活性50]。胃上皮细胞,表达的是远端小肠肠上皮细胞,整个结肠。

另一个自我平衡的产品控制微生物群总体规模和组成的生产再生胰岛3γ(Reg三世),一个c型凝集素具有杀菌特性(51]。事实上,Reg三世和人类相同器官臀部/巴氏结合细菌尤其是革兰氏阳性细菌的肽聚糖组成部分导致细菌死亡。Reg三世表达依赖于上皮刺激通过通常配体上皮(5]。有可能是Reg IIIγ填补了一个特殊的抗菌利基,因为它针对的是革兰氏阳性细菌等肠球菌fecalis(51]。

维护肠道内稳态还取决于host-microbial交互涉及protein-carbohydrate识别(52]。一些动物凝集素作为PRR函数,以同样的方式,通常和点头。它们覆盖广泛的host-microbial交互。可溶性和膜相关凝集素调解与微生物的相互作用,可能导致互惠的互动(共生或共生关系),主机殖民,宿主的免疫识别,或异物识别函数的“颠覆国家政权罪”52]。

Galectins,凝集素的亚型,似乎在先天和适应性免疫反应中发挥重要作用在肠道粘膜。它们表达的树突细胞,巨噬细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、γ/δT细胞,和B1细胞以及细胞的适应性免疫系统(激活B细胞和T细胞)53]。尽管galectins缺乏典型的分泌信号肽,他们不仅出现在细胞质和细胞核,但也在细胞外空间。Galectin 1显示抗炎活动通过阻断或衰减信号事件导致白细胞招募,移民,和渗透53]。它已经表明galectin-1可以驱动dc的分化与监管表型和功能;事实上他们可以诱导T细胞耐受,钝th17和TH1反应和抑制自身免疫性炎症机制涉及IL-27和il - 10 (54]。

Galectins可以直接与细菌表面交互聚糖腔的肠道粘液环境中或者更具体地说。最近观察强调galectins杀灭细菌的能力在肠道内腔的55]。革兰氏阳性细菌,如链球菌引起的肺炎革兰氏阴性细菌,如肺炎克雷伯菌,脑膜炎奈瑟氏菌,淋病奈瑟氏菌,流感嗜血杆菌,铜绿假单胞菌,显示表面碳水化合物galectin配体(52]。

许多人类病原体的表面表达不同的碳水化合物结构,这些结构和许多有相似之处,人工抗原,利用共生体和病原体的机制呈现自身免疫的惰性。然而galectins给主机机会克服致病性的策略。在体外和在活的有机体内结果表明,Gal-4和Gal-8拥有特别的能力杀死细菌表达血型抗原。例如,他们识别和杀死大肠杆菌表达人类血型抗原而未能改变其他的可行性大肠杆菌或其他革兰氏阴性和革兰氏阳性菌株生物(56]。Gal-4和Gal-8也杀的能力α-Gal-expressing表明galectin-mediated杀死细菌不仅限于人类血型antigen-expressing细菌和表明galectins可能影响的复合多种肠道细菌的数量,从而调节肠道微生物群。

2.1.3。分泌抗体

第三个共生细菌的细胞腔的隔离机制包括特别是分泌抗体分泌免疫球蛋白(sIgA)。sIgA-coated细菌有较低的机会,成为与肠上皮表面。铃木等人表明,IgA的分泌物,甚至比内在重要抗菌肽在共生菌群的规定。事实上在诱导胞嘧啶核苷脱氨酶(援助)缺乏症在老鼠身上,hypermutated IgA的缺失导致两个后果:(a)生产大量的不突变IgM和(b)更高的小肠分段丝状细菌的殖民。反过来这异常的殖民的结果是一个强大和异常刺激的粘膜免疫系统57]。

Hypermutated IgA微生物群的特定组件包括细菌采样通过DC和DC迁移到有限的肠系膜淋巴结B细胞诱导分化为浆细胞(7,58]。固有层浆细胞产生的二聚的IgA穿梭于聚合物的肠上皮细胞的顶端或分泌免疫球蛋白受体组件。

2.2。细胞屏障

尽管多个组件的分泌障碍防止细菌接触上皮细胞层偶尔违反是不可避免的。因此第二层的肠道免疫保护的快速检测和清除细菌侵入上皮细胞层或超越固有层。

细菌侵入上皮细胞或违反上皮屏障提供了一个信号,上皮细胞启动炎症性质的反应在大多数的情况下,其最终目标是清除入侵的微生物。上皮细胞层似乎发挥重要作用在共生体和病原体之间的识别。至关重要的是,细菌的免疫系统识别和反应相关的“危险信号”,但仍然宽容没有威胁的微生物和宿主细胞(12),和上皮细胞层起着重要的作用。

不致病的细菌诱导对肠上皮细胞的免疫反应有限,只有短暂的天生的组件(15),可能导致生理,低级肠道炎症的发生。除了他们诱导体内平衡细胞因子的分泌在粘膜微环境(59]。相反,真正的病原体引起快速和更积极的响应,包括胞内信号通路检测细胞损伤,也称为“危险信号”(12]。综上所述,主机响应在上皮细胞层可以被认为是一个双向的过程,在第一个实例,包括促炎大多数细菌引发的基因、致病。随后激活第二个集群的基因是由特定的毒性特征的微生物10]。事实上,上皮中起中心作用的起始炎症细菌病原体的反应。例如引发来源于上皮细胞启动炎症反应和组织损伤。然而这是必要的对于入侵微生物的间隙60由中性粒细胞)。

有限数量的共生体可以生理违反上皮屏障。,当这一切发生的时候他们正在被固有层巨噬细胞。LP巨噬细胞可以明确的细菌而不引发强烈的炎症反应(61年]。除了在细菌破坏上皮屏障,LP巨噬细胞迁移和生产恢复为上皮生长因子(62年]。固有层巨噬细胞CD14表达低是粘膜内稳态的主要细胞成分。

另一个细胞类型,与同桌的细菌是树突细胞(63年]。人口DC-CX3CR1 + dcs与上皮衬里密切相关。事实上CX3CR1 + DCs transepithelial树突扩展到肠道流明样本和处理腔的Ags包括组件的微生物群3,4]。除了CX3CR1 + dc启动肠道病原体的宿主防御,等沙门氏菌如图所示,CX3CR1-deficient动物沙门氏菌感染的易感性增强[64年]。

DCs的交互与T细胞调节适应性免疫反应的起始。除了固有层,一种罕见的白血细胞有至关重要的作用在决定免疫反应和微调的性质之间的平衡免疫耐受性或诱导炎症共生体的识别病原体,分别。这个功能的二元论在肠道水平是至关重要的免疫系统并不反对共生体但仍应该反应清除病原体的挑战。一个长期存在的问题一直是树突细胞如何驱动这些病原体的间隙所需不同的免疫效果。最近,CD103 + (αE的链αEb7整合素)小肠固有层(单列直插式组件)DCs归巢受体(CCR9的有力诱导物α4 b7整合素)(CD4和CD8) T和IgA + B细胞。这些子集有增强能力的分化诱导Foxp3-expressing调节性T细胞(Treg)。在某种程度上,这一过程是由维生素A的代谢产物视黄酸(63年),它是至关重要的免疫耐受中保存组织内稳态。

CD4 +调节性T细胞是至关重要的组件的host-microbiota共生关系。T的两个主要亚型Reg细胞CD4 + FoXP3 + T Reg细胞中发现结肠癌和小肠固有层和CD4 + FoXP3-Il-10 + T Reg细胞在小肠上皮内和固有层隔间65年]。结肠FoXP3 + T Reg细胞表达il - 10,相互地抑制TH17和TH1细胞。

2.3。生态失调

细菌的重要作用在结肠炎的发病机制取得了共识。虽然结肠炎动物模型不能完全模仿克罗恩病和溃疡性结肠炎,他们提供了最好的证据之一的直接或间接病因作用在IBD的细菌。人类研究,然而,没有结论性的。即使这些研究未能揭示明确特定的改变对成分的微生物组成IBD患者与对照组,在凳子或相关切片,他们支持的假设一般是IBD“失调”。这学期以来主要使用50年代和60年代末来定义偏差的“正常”的菌群在抗生素治疗婴儿、成人,和病人在重症监护66年,67年]。在一个健康的个体,粪便细菌社区有一个显著的稳定性。这是主要报道在过去的年68年- - - - - -71年]。相比之下,一个相对稳定的微生物群已被证明在克罗恩病的病人72年- - - - - -74年]。“不寻常的”细菌的存在有关的疾病,例如,体内壁厚菌门的微生物的比例非常低c . leptum革兰氏阴性细菌的比例、高(75年),相互矛盾的信息b . vulgatus(74年,76年),浓度降低f . prausnitzii(77年),并增加肠道菌的数量(72年,78年]。信息几乎没有关于溃疡性结肠炎,但似乎遵循相同的趋势,UC患者少不同细菌社区(75年,79年]。焦磷酸测序数据的健康和IBD患者表明细菌物种的分布仅略有不同疾病状态之间(即。克罗恩病和溃疡性结肠炎)关于解剖网站。炎症性肠病组显著减少肠道的主要代表社区:拟杆菌门和壁厚菌门(80年]。

同样,生态失调是描述从IBD患者粘膜活检。细菌从这些网站已被证明与腔的不同细菌(81年,82年]。

施赖伯集团(83年]报道粘膜标本的微生物多样性的减少克罗恩病病人反映在减少DGGE乐队的数量和多样性指数。尽管不同的实验室报告的一些相互矛盾的结果,一个共同的发现似乎总细菌浓度的增加在CD和加州大学(30.,84年- - - - - -87年]。

一些报道反对局部失调解释粘膜病变的片状分布(26,88年]或隐窝脓肿(89年]。一份报告表明,相反,但在这种情况下活检样本发炎和noninflamed网站之前汇集分析(90年]。

总之,尽管指数演化的技术方法,复杂的肠道生态系统仍是神秘的。努力破译它对IBD的影响表明,共生微生物群恢复“正常”的转变,而不是集中在一个特定的成员可能会改善这些条件。

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