肝移植大体检查中发现的不同结节:相关性和切片需求——来自印度的经验

摘要

客观的．本研究的目的是确定在肝外植体标本的大体检查中发现的各种肝结节的病因病理关系，以及这些异常结节(尤其是直径小于1cm的肝结节)的病理变化。我们的目的是分析肝细胞癌是否与大再生和异常增生结节有关。材料和方法．我们分析了50个连续肝移植标本是否存在异常结节(异常结节的定义是任何在颜色、结构和外观上与邻近肝组织不同的结节)。结果．在50份切除肝标本中发现的40个异常结节中，有12个(30%)HCC[包括5个小HCC(占总HCC的41%)和1个脂肪性HCC(占总HCC的8%)]，11个(27%)MRNs, 8个(20%)异常增生结节，9个(22%)坏死结节。大多数(72%)MRN见于丙型肝炎相关肝硬化，只有2例伴有HCC。大多数HCC病例见于HBV相关肝硬化(60%)。没有发现MRN与HCC与a值为1.0。异常增生结节与肝细胞癌有显著的相关性值为0.02。结论．在肝癌变中，MRN的作用似乎不显著。然而，异常增生结节的存在与HCC显著相关。该研究还发现了另一种类型的肝硬化结节，称为坏死结节，大多为黄褐色绿色，直径小于0.5厘米。在这些结节中，未发现任何异常增生的改变，因此不需要进行切片。

1.介绍

MRN和异常增生结节越来越被认为是肝细胞癌的重要组成部分。日本、美国和欧洲最近的研究结果表明，肝脏发育不良-癌序列的旧假设需要进一步证实。这种癌前病变的识别可能有助于预防和及时处理这类患者。未来的研究必须表明，是否以及如果是，哪些免疫组化或分子遗传学可检测的变化可以作为这些病变诊断的风险标志物。在此背景下，本研究旨在确定移植肝中各种结节的分布，并分析其在肝癌发生中的作用。

2.材料和方法

2015年5月至2015年9月，我院共行肝脏切除手术50例。分析这些外植体标本是否存在异常结节。异常结节的定义是任何大小的结节，其颜色、质地和外观与周围肝实质不同。这些异常结节按照International Working Party classification 1995的组织学分类为MRN、发育不良结节、HCC及其变异、小HCC。统计分析采用Fisher 's Exact双尾检验。

所有外植体标本在插入探针后打开三条主要肝静脉，然后在间隔0.5-1 cm处连续切片;除常规切片外，任何发现的异常结节均被切片，如三个取自右叶，两个取自左叶，一个取自尾状叶，一个取自肝门，一个取自胆囊。所有切片常规苏木精伊红染色。根据需要进行特殊染色，包括Masson三色、PAS、PAS与淀粉酶、Orcein、Pearl和网状蛋白染色。

组织学上，根据国际工作组1995年的分类，这些结节被分为大再生结节、发育不良结节、肝癌和小肝癌。

3.结果

在50份切除的肝脏标本中，共发现40个结节。患者年龄9 ~ 68岁，男女比例为5:1。总数的40异常结节发现50肝脏外植体标本,有12例(33%)肝细胞癌(包括5小肝细胞癌(HCC)总额的41%和1 steatohepatitic肝细胞癌(HCC)总额的8%),11 (27%)macroregenerative结节,8(20%)发育异常的结节,9(22%)坏死结节。HCC组中，5例小于2cm的小肝癌，1例脂肪肝性肝癌(SH-HCC)。

在世界的这个地区，外植肝标本中肝硬化最常见的病因是丙型肝炎病毒(HCV)，占所有病例的40%，其次是乙型肝炎病毒(18%)和酒精(14%)1）.

3．1.肝细胞癌

乙肝病毒相关肝硬化中5/9例为HCC，而丙肝病毒相关肝硬化中5/20例为HCC。只有1例HCC见于NASH相关肝硬化，1例为隐源性。HCC与HBV的相关性显著值为0.027。肝细胞癌中甲胎蛋白水平升高11/12。在所有的HCC病例中，有1例脂肪肝性HCC见于HCV肝硬化。该患者为49岁男性，过去12年患有高血压和糖尿病，一直在接受常规药物治疗。他的脂质谱显示血清胆固醇230 mg/dL(<200)，甘油三酯150 mg/dL (35-150)， HDL胆固醇44 mg/dL (35-85)， LDL胆固醇115 mg/dL(<150)。患者有代谢综合征伴丙型肝炎相关肝硬化。大体来看，结节长2.5 × 2厘米，切面呈黄色。镜检显示脂肪性肝细胞癌伴明显的球囊和脂肪变性，邻接肝显示肝硬化伴轻度脂肪变性。

3.1.1。小肝细胞癌

肉眼可见与邻近肝组织颜色不同的结节，直径0.8-2 cm。小肝细胞癌的诊断依据是门管束缺失，网状纤维缺失，非典型肝细胞存在厚小梁和假腺泡(图)1(一)和1 (b)）.AFP在5例小肝癌中均有轻微至轻度升高(9-129 ng/mL)，但没有一例高于500 ng/mL(见表)2）.术前三期增强CT对小肝癌的诊断准确率高达80%。80%的小肝癌见于右叶，大小约1- 2cm。所有病例术前均经三期CECT诊断。左叶0.9 × 0.8 cm 1例术前无法诊断。在一例小肝癌中，有低型和高型的异常增生结节。该患者既往因肝细胞癌行部分肝切除术，在残余肝组织中随访一年后出现多发肝结节。

另一个有趣的发现是在少数小肝癌病例中发现的

蘑菇的效果。在肿瘤结节的一端有大泡突出，可能代表这些小HCC的起源，类似于手镜，这里称为蘑菇状现象。

3．2．Macroregenerative结节

27%的外植体标本中观察到mrn(图)2(一个)和2 (b)）.大多数结节颜色与周围肝脏相似，大小为>1 cm。显微镜下均显示多腺泡肝硬化结节伴多个门脉束。只有2例MRN与HCC同时出现。其中一例在HCC中也表现出发育不良结节。大再生结节与肝细胞癌之间没有明显的联系值不显著。

3．3.发育异常的结节

发育不良结节与肝细胞癌有显著的相关性值为0.02。发育不良结节与邻近肝大体颜色、质地不同。镜检显示肝细胞有大小不等的细胞改变，门管区少。肝细胞通常为单细胞板厚。8例异常增生结节中，6例为高级别异常增生结节，2例为低级别异常增生结节。其中5个结节(3个高级别结节，2个低级别结节)在单个切除的小肝癌中可见(图)3(一个)和3 (b)）.其中5例可见小细胞改变。

3．4．坏死结节

目前还没有关于这些结节存在的文献。所有这些都是褪色的，黄绿色，直径小(<0.5 cm)(图)4(一)，4 (b)，4 (c),4 (d)）.大多数(87%)结节出现在HCV相关肝硬化。显微镜下显示主要是变性的肝细胞，脂褐素突出，PAS阳性。在这些结节中没有任何异常增生的迹象。

4.讨论

在肝外植体大体检查中发现的各种结节的分布长期以来一直是一个有争议的问题，特别是在评估它们在肝癌发生中的作用方面。整个想法是在这些肝癌的前驱阶段进行诊断，并在其发展成恶性肿瘤之前对其进行早期治疗。南亚和发展中国家关于病因和发病机制的文献很少，这主要是因为我国人口中肝脏和其他疾病的登记不足。我们发现，在南亚40%的移植肝病例中，HCV是肝硬化最常见的病因，其次是乙肝病毒和酒精。日本对345名病人进行的一项研究表明，在亚洲和非洲，乙型肝炎病毒感染似乎是导致肝硬化和肝细胞癌的常见原因[1］．

马来西亚另一项对460名病人进行的研究亦指出，肝硬化的主要原因是慢性乙型肝炎(46.1%)，其次是慢性丙型肝炎(18.5%)[2］．这与丙型肝炎病毒是肝硬化主要病因的患者组形成对比。

在这些肝硬化病例中，肝细胞癌的主要病因与乙型肝炎病毒有关，并与a值为0.027。

在亚洲和撒哈拉以南非洲的大多数地区，慢性HBV感染被认为是HCC的主要风险因素，但日本除外，在那里，HCC的主要风险因素是慢性HCV感染[3.］．

以500 ng/mL为临界值，AFP对所有AFP < 500 ng/mL的小肝癌的诊断准确性非常低。然而，在所有病例中，与AFP在正常范围内的无HCC肝硬化患者相比，AFP值均高于正常值(>9 ng/mL)，范围从9到129 ng/mL不等。在一个资源有限的国家，人们无法负担很多检查，即使轻微的AFP升高也应该被认为是重要的已知肝硬化患者，他们应该进行放射评估。其他研究表明，以>500 ng/mL为界限的AFP在小肝癌中的诊断准确性在很大程度上是有限的。他们强调了较新的标志物在HCC早期诊断中的作用，如AFP-L3，由维生素K缺失- ii (PIVKA-II)诱导的凝血酶原蛋白，这是一种异常的凝血酶原蛋白，在HCC患者的血清中存在较高水平[4］．

MRN和HCC的关系在过去的十年中得到了广泛的研究，主要的研究来自日本和美国的小组。日本研究小组最初在345例慢性肝病患者的尸检研究中提出，MRN可能参与了HCC的形态发生[5］．

此外，日本的其他研究[6在141例肝移植中发现了类似的大的再生结节。他们在53名肝硬化患者中发现了94个巨大的再生结节。日本团体的进一步研究[7]对209例肝硬化患者进行了研究，发现了这些肝硬化患者中的普通和非典型腺瘤性增生(AAH)，并得出AAH可能是肝硬化中与非a非b型肝炎病毒(可能是丙型肝炎病毒)相关的重要肿瘤前病变。他们还对这些经手术切除的非典型腺瘤性结节进行了随访研究。他们将这些腺瘤性增生结节分为:普通腺瘤性增生(OAH)缺乏肝细胞非典型性，不典型腺瘤性增生伴结构和细胞非典型性，不典型腺瘤性增生(AAH)，不典型腺瘤性增生伴局灶性肝癌(FM)。随访时间:12-77个月;平均31.4个月)，所有3例切除结节为FM的患者均出现HCC, 11例AAH切除结节中有4例(36%)出现HCC, 10例OAH切除结节中无一例出现HCC。发现局灶性恶性肿瘤(FM)或AAH结节患者的HCC发生率明显高于OAH结节患者，因此强调其瘤前性质[8］．

美国研究小组，主要是Theise等人，在他们对44个外植体标本的初步研究中，在11个外植体中发现了48个mrn。他们得出结论，MRN的存在在非日本肝硬化患者中更常见，出现在几种不同类型的肝病中，代表癌前病变[9］．

在随后的几年里，他们对155个外植体标本(包括之前对44个外植体的研究)进行了进一步的研究，他们再次得出结论，两种类型的MRN都存在(I型:没有发育不良;II型:伴发育不良)与肝癌发病率增加相关(所有的mrn，；我MRNs类型,；II型MRNs,)与无mrn的肝硬化比较[10］．

Ferrell等人的另一项研究分析了110例肝移植标本，其中3例肝细胞癌中有28个MRNs。他们还提出了MRN在HCC中的可能作用[11］．

来自法国的一组研究人员检查了41例来自法国病人的肝硬化移植肝。在10个肝脏中发现35个腺瘤性增生(患病率:24%);10人中有7人HCV阳性。他们的数据还表明，肝癌的发生是一个多步骤的过程，AAH应被认为是恶性前病变，而OAH具有增殖能力[12］．

来自非洲国家的研究得出结论，MRN不能被认为是HCC的危险因素[13］．

我们的研究是第一个来自印度次大陆的研究，也强调了类似的发现，大再生结节与HCC没有显著相关性，而发育不良结节与HCC与a与无异常增生结节的肝硬化相比，为0.02，强调异常增生结节参与肝癌的癌变。

SH-HCC是一种最近被描述的HCC变异，文献中只有3个系列和1例报道。Salomao等人提出了SH-HCC的组织学诊断标准。该标准指出，在50%的肿瘤肿块>中，5个特征中有3个需要被诊断为SH-HCC。五个特征包括脂肪变性、气球变性、Mallory Denk小体、炎症和细胞周纤维化。大多数这些变异是在代谢综合征或HCV肝硬化的背景下发生的。在我们的病例中，正如其他作者报道的那样，患者有两种症状[14- - - - - -17］．

坏死结节。50例肝移植标本中有9例发现了这些结节。肉眼可见结节呈绿黄色，大多小于0.5 cm，由含脂褐素的肝细胞组成。这些结节均未表现出不典型增生或恶性肿瘤的特征。大多数结节(87%)见于HCV相关肝硬化。文献中未见外植肝结节。

小肝癌的蘑菇效应．小肝细胞癌已被证实表现出蘑菇状的现象，可见从肿瘤细胞的小芽在一个病灶。类似的形态学观察在以前的文献中没有报道。

最近，一些遗传学研究被用于确定肝硬化结节癌前发生是否有分子标记物。Nault等人对268份肝脏样本进行了端粒酶逆转录酶启动子(TERT)突变分析。他们发现，TERT突变与逐步肝癌发生高度相关。他们得出结论，TERT启动子突变是早期HCC中最常见的也是最早的基因改变[17，18］．

5.结论

我们在印度次大陆的研究也支持不典型增生先于癌的假说，并可能代表HCC的前体病变。mrn与HCC无显著相关性。在移植肝上发现的坏死结节不需要在移植肝标本中进行切片，但这一发现需要在更大的患者队列中得到证实。

相互竞争的利益

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

参考文献

1. K. Iwamura，《亚洲和非洲的肝硬化》Zeitschrift毛皮Gastroenterologie第21卷第2期11页，637-643,1983。视图:谷歌学术搜索
2. c。作为和K.-L。马来西亚的肝硬化:亚洲多种族国家特有的流行病学胃肠病学与肝病杂志第26卷第2期8, pp. 1333-1337, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 病毒性肝炎和肝细胞癌的流行病学胃肠病学，第142卷，第2期。6, 1264 - 1273页。e1, 2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. R. Tateishi, H. Yoshida, Y. Matsuyama, N. Mine, Y. Kondo, M. Omata，“肝癌肿瘤标志物的诊断准确性:系统综述”肝脏病学国际，第2卷，第2期1，页17-30,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 古屋，M. Nakamura, Y. Yamamoto, K. toi, H. Otsuka，“肝大再生结节:345例慢性肝病尸检病例的临床病理研究”，癌症第61卷第1期1，页99-105,1988。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 肝硬化中再生大结节和发育不良结节的组织病理学研究肝脏病学，第8卷，第2期6，页1684-1688,1988。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. T. Terada, S. Terasaki, Y. Nakanuma，“通过尸检对209个连续肝硬化肝脏腺瘤性增生的临床病理研究，”癌症第72卷第2期5，第1551-1556页，1993。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. K. Kaji, T. Terada, Y. Nakanuma，“手术切除非典型腺瘤性增生(边缘性肝细胞病变)后肝硬化肝细胞癌的频繁发生:随访研究，”美国胃肠病学杂志，第89卷，第89期。6，第903-908页，1994。视图:谷歌学术搜索
9. N. D. Theise, M. Schwartz, C. Miller, and S. N. Thung，“44例继发性肝硬化成人肝移植的大再生结节和肝细胞癌，”肝脏病学，第16卷，第5期。4，第949-955页，1992。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. P. Hytiroglou, N. D. Theise, M. Schwartz, E. Mor, C. Miller, and S. N. Thung，“一系列成人肝硬化移植肝的大再生结节:分类和命名问题，”肝脏病学第21卷第2期3，第703-708页，1995。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. L. Ferrell, T. Wright, J. Lake, J. Roberts，和N. Ascher，“肝硬化大再生结节与小肝癌的发病率和诊断特征，”肝脏病学，第16卷，第5期。6，第1372-1381页，1992。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 李·贝尔，g·贝勒尼，p - h。Bernard, J. Saric, C. Balabaud, and P. Bioulac-Sage，“肝硬化肝中的腺瘤性增生:10例成年法国患者肝硬化外植体中35个大结节病变的组织学评估、细胞密度和增殖活性，”人类病理学第26卷第2期8，第897-906页，1995。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. D. D. R. da Silva and V. H. Leite，“肝硬化肝移植:再生结节、发育不良和肝癌的发生”，巴西利亚病理学和医学实验室杂志号，第41卷。6，页437-442,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. M. Salomao, H. Remotti, R. Vaughan, A. B. Siegel, J. H. Lefkowitch, R. K. Moreira，“肝细胞癌的脂肪性肝变及其与潜在脂肪性肝炎的关系”，人类病理学号，第43卷。5，第737-746页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. D. Jain, N. C. Nayak, V. Kumaran和S. Saigal，“脂肪性肝细胞癌，相关代谢危险因素的形态学指标:来自印度的研究”，病理学和检验医学档案第137卷第1期7, pp. 961-966, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. N. Gupta, A. Rastogi, C. Bihari，“脂肪肝性肝细胞癌病例报告及文献复习”，印度外科肿瘤学杂志，第5卷，第5期。2，页161-163,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. J. C. Nault, J. Calderaro, L. Di Tommaso等，“端粒酶逆转录酶启动子突变是肝硬化肝细胞癌恶性前结节转化中的一种早期体细胞遗传改变。”肝脏病学，第60卷，第2期第6页，1983-1992,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. J. C. Nault, M. Mallet, C. Pilati等，“肝癌和癌前病变中端粒酶逆转录酶启动子体细胞突变的高频率”，自然通讯， 2013年第4卷，第2218条。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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