分子之间的串扰非编码rna:基因组调控在癌症的新网络层

文摘

在过去的几年中,非编码rna (ncRNAs)都进行了广泛的研究,因为重要的生物角色,调节细胞机制。ncRNAs高等真核生物的复杂性相关联;因此,其功能障碍导致病理表型,包括癌症。迄今为止,大多数研究主要集中在ncRNAs如何调节蛋白编码基因的表达在病理表型。然而,最近的证据表明一个意想不到的存在之间的相互作用ncRNAs强烈影响癌症发展和进展。ncRNAs可以通过各种相互作用、相互调节的分子机制生成复杂网络包括不同种类的rna(如mrna, microrna、lncRNAs circRNAs)。这样一个隐藏网络RNA-RNA竞争交互渗透、调节生理功能的规范编码蛋白质的途径参与细胞增殖、分化,在癌症和转移。此外,ncRNAs的关键作用的网络结构完整性使得他们非常有吸引力的,并承诺目标创新RNA-based疗法。在本文我们将讨论:(1)当前知识复杂ncRNAs之间的串扰,特别注重癌症;和(2)的主要问题和批评ncRNAs针对治疗。

1。介绍

当人类基因组计划(HGP)开始于1990年代后期,研究人员推测,我们的基因组包含了100000个蛋白编码基因(1]。多年来,这个估计不断缩小。2001年,国际人类基因组测序联盟(IHGSC)发布了最初的人类基因组序列,并提议蛋白编码基因的数量大约是300002]。同时,塞莱拉基因(一群竞争者IHGSC)预计这个数字在26000年[3]。2004年,当人类基因组发表的最终草案,这个数字进一步减少到245004),但在2007年,一个额外的分析证实,大约在20500年(5]。最近,新的研究更新19000年人类蛋白质编码基因的数量(6]。这估计是特别令人惊讶,因为这将表明,只有不到2%的整个人类基因组编码的蛋白质;因此,的基石智人复杂性可能在于我们98%的DNA基因组暗物质),不编码蛋白质,但被赋予重要的监管职能。在过去的十年中,两个重要的科学项目支持的美国国立卫生研究院(即。,the projects ENCODE and Roadmap Epigenomics) reported seminal data on hundreds of thousands of functional regions in the human genome, whose function is to supervise gene expression [7,8]。这些数据表明,更多的空间在我们的基因组比结构致力于监管功能。此外,这些研究提出,大约80%的人类基因组是动态和普遍转录,主要是non-protein-coding rna (ncRNAs)。非编码转录组的生物相关性日益不可否认在过去的几年里。比较基因组学的研究表明,基因组的相对比例的空间,被proteome-encoding基因组与监管(non-protein-encoding)基因组是非常遥远的物种进化之间的变量;例如,蛋白质编码基因代表了几乎整个基因组的单细胞的酵母酿酒酵母,而这是只有2%的哺乳动物基因组(9]。此外,有趣的是,非编码转录组经常改变在重大疾病,包括癌症(10- - - - - -12]。这些观测结果强烈表明,ncRNAs高等真核生物的复杂性密切相关,他们的功能障碍可能会导致病理表型。RNA的分子结构,能够执行一些分子的功能。通过简单的与其他核酸碱基配对,RNA可以对DNA和RNA的目标识别和结合在一个非常具体的方式和规范他们的转录,加工、编辑、翻译、或退化。一个有趣的领域未来的探索是RNA分子的立体的折叠,这赋予它们变构性质:这增加潜在的分子扶少团团员的范围(包括蛋白质);此外,动态构象变化可以由配体绑定。此外,不同于蛋白质,RNA可以快速转录和退化成为一个非常动态的分子,可以快速合成没有额外的时间和精力充沛的翻译成本(13]。所有这些原因,在过去的几年中,ncRNAs都进行了广泛的研究,因为细胞的重要生物的角色,监管机制。非编码RNA基因通常可以分为两个大类的成绩单大小:(1)长非编码RNA (lncRNAs)超过200核苷酸;和(2)小非编码rna的长度等于或低于200核苷酸(即。,microRNAs (miRNAs), small interfering RNAs (siRNAs), small nuclear RNAs (snRNAs or U-RNAs), small nucleolar RNAs (snoRNAs), PIWI-interacting RNAs (piRNAs), and tRNAs] [14]。迄今为止,大多数研究工作一直专注于如何ncRNAs(特别是,microrna)调节蛋白编码基因的表达在人类病理生理学和他们的角色。然而,最近的证据表明存在意想不到的ncRNAs之间的相互作用,从而影响细胞生理和疾病。除了规范多层控制蛋白编码基因的表达(简要描述下面),ncRNAs可以通过各种相互作用、相互调节的分子机制产生一个复杂的网络,包括不同种类的rna。在这种监管网络,ncRNAs也彼此间争夺绑定mrna,因此作为竞争内源性rna(龙头)。在本文中,我们将总结当前知识之间的复杂的相声ncRNAs(包括microrna lncRNAs, circRNAs)和如何相互地交互调节癌症发展和传播。

1.1。microrna

microrna在核苷酸长,年龄在18岁至25岁之间的进化,单链rna,消极的调节目标mrna的表达(超过60%的蛋白编码基因)通过绑定到3utr特定的信使rna的目标,导致他们的平移镇压,乳沟或衰变(15- - - - - -17]。这个绑定时通过一个特定的microrna的区域(命名种子区域),这是一个连续的字符串至少6个核苷酸开始位置的两个5的分子18]。翻译的块是由于抑制mRNA 5帽识别和干扰信使rna和60年代核糖体亚基之间的相互作用,当信使rna降解促进机制的开瓶和deadenylation19]。这些分子机制是由一个RNA-induced沉默复杂(RISC),包括蛋白质属于Argonaute(前)的家庭;具体来说,RISC核酸内切酶活性完全取决于AGO2蛋白(20.]。一个microrna能控制几个mRNA的表达,和一个信使rna可能不止一个microrna的目标,创造合作监管之间复杂的相互作用[21]。到目前为止,超过2500成熟microrna已经包含在miRbase数据库(22]。

广泛的研究表明,microrna控制关键的细胞过程,(如细胞增殖、分化、迁移,细胞死亡,和血管生成),从而导致癌症等疾病的发病机制。事实上,一些microrna被认为是潜在致癌基因或肿瘤抑制癌症发展和进展(23]。在过去的二十年里,据报道他们的突变和改变表达因果相关肿瘤细胞的特点,从而提供新的视角的理解复杂的监管网络,规则肿瘤生物学(24]。microrna的障碍具有多效性的影响他们的mRNA的表达目标的生物网络的运转造成损害。它已经令人信服地证明,不同的癌症histotypes显示特定的microrna的表达模式:这种现象将有助于改善低分化肿瘤的诊断和预后预测癌症(25,26]。此外,多个实验证据表明,microrna也可以由肿瘤细胞分泌的体液,通过循环发送致癌信号,这可能有助地模具肿瘤细胞外环境(27]。这些发现了一个新的循环microrna有趣的诊断和预后的作用,为其潜在铺平了道路使用非侵入性RNA分子标记在癌症患者的临床管理28- - - - - -30.]。

1.2。lncRNAs

lncRNAs最异构类non-protein-coding rna的长度从200元到100000元。它们包括成绩单,可以划分为(a)基因间lncRNAs, (b) intronic lncRNAs, (c)或反义转录,(d)假基因,(e)反转位子活动(14]。目前,人类lncRNAs LNCipedia 4.0记录超过118000,这通常表示发展和组织的方式(31日]。各级lncRNAs调节基因的表达,包括染色质修改、可变剪接,蛋白定位和活动(32]。这样一个广泛的机制是由于他们能够结合DNA, rna和蛋白质。启动子DNA lncRNAs,由于他们的绑定,可以阻止转录因子的访问自己的启动子结合位点和阻碍特定基因的转录(例如,DHFR) [33]。一些lncRNAs(例如,热空气)与chromatin-modifying复合物(如polycomb专制复杂2)调节目标基因的表观遗传沉默34]。多的证据也表明,lncRNAs可能作为分子支架连接两个或两个以上的蛋白质功能配合物或可以本地化蛋白复合物适当的细胞隔间(35]。直接序列互补,反义lncRNAs可以针对他们的反义mrna,因此,调节可变剪接过程或保护3utr从microrna的绑定,增加稳定性的mrna(例如,ZEB2-AS1 BACE1-AS) [36,37]。最近的一些研究表明,lncRNAs极度参与广泛的生物过程,如细胞周期调控,多能性,分化,细胞死亡38- - - - - -41]。lncRNA活动频繁报道协会失调疾病,包括几种类型的癌症。具体来说,调节lncRNAs癌症似乎拥有肿瘤促进能力,同时下调lncRNAs具有肿瘤抑制作用(42- - - - - -47]。尽管几个lncRNAs已报告在肿瘤特异表达表型,机械的作用在癌症生物学已经为大部分未得到令人满意的解释。然而,科学证据强烈建议一个有前途的角色lncRNAs癌症相关的生物标志物和潜在目标创新的治疗方法。

1.3。circRNAs

圆形rna (circRNAs)代表一个最近发现的一类非编码rna,由单链、共价闭合,exonuclease-resistant圆形成绩单(48]。虽然环状rna的存在已经知道自70年代(49),在很长一段时间内这种分子被认为只pre-mRNA加工副产品,因此解释为工件异常RNA拼接的50]。然而,最近的核糖核酸测序技术的进步揭示了无处不在的,在某些情况下丰富,表达的内源性circRNAs在哺乳动物基因组(51,52]。circRNAs是线性的环状同种型蛋白编码基因通过backsplicing生成,一个分子的过程不同于正则线性rna剪接。环状RNA生物起源可能发生从外显子(其实circRNAs或ecircRNAs),通过不同的机制backsplicing和内含子(intronic circRNAs或ciRNAs),当套索内含子逃脱典型脱支处理(53]。目前,大约35000 circRNAs报道circBase数据库(54),但分子功能和生物过程,在参与,其中大部分仍然是难以捉摸的。最近的令人信服的证据表明,circRNAs RNA-RNA交互中可能发挥重要作用。在某些情况下,circRNAs展示多个结合位点相同的microrna和代表一个潜在的分子海绵隔离最丰富的microrna [55]。换句话说,circRNAs可能负调控microrna的功能,并且,因此,保护microrna的目标,作为内源性rna竞争。circRNAs的一些论文建议,电抗器的作用不能被他们在细胞生物学的主要功能,提出了其他分子功能为circRNAs (a)来绑定和隔离RNA结合蛋白(RBPs) [56- - - - - -58)和(b)当被翻译成蛋白质的核糖体的内部核糖体进入位点(ires) [59,60]。circRNAs可能能够控制基因表达的不同层次,毫不奇怪,他们的失调与人类疾病有关,包括癌症(61年- - - - - -63年]。大多数报道,连接circRNAs和肿瘤主要关注比较基因表达分析研究肿瘤与正常样本。这些调查表明circRNAs经常表达下调在几种类型的癌症(如结肠直肠癌、卵巢癌、胃癌)(64年- - - - - -66年]。只是其中的一些功能研究试图解释的异常表达circRNAs可能损害生理细胞内稳态,从而促进癌症表型(67年- - - - - -69年]。

2。非编码rna:不同方法相互之间的相互作用

相互作用ncRNAs显然是因为序列互补;例如,ncRNAs可能与mrna分享microrna的反应元素(研究硕士),因此有针对性的以同样的方式(70年]。microrna绑定到其他ncRNAs的影响(即。,lncRNAs和circRNAs) could be twofold: on the one hand, miRNAs could be sequestered and prevented from acting on the protein-coding mRNAs; on the other hand, miRNA binding to lncRNAs and circRNAs could promote their decay, similarly to mRNAs. In the next paragraphs, we will discuss the different mechanisms of ncRNA interaction and their influence on cancer biology.

2.1。microrna诱导lncRNAs退化

数篇论文报道,microrna可以绑定lncRNAs和促进其退化导致癌症过程(表1)。lncRNAs mrna在结构上相似;事实上,他们有5个帽和3保利(A)反面(71年];因此,蛋白质参与开瓶的规定,deadenylation,信使rna的降解也可能控制的营业额lncRNAs绑定特定的microrna。

UCA1(移行细胞癌相关的1),在一些肿瘤(即lncRNA调节。,bladder cancer, tongue squamous cell carcinoma, breast cancer, and ovarian cancer) [72年- - - - - -75年miR-1],拥有两个结合位点预测,一个著名的肿瘤抑制microrna。绑定的miR-1 UCA1已经被荧光素酶报告实验证实在膀胱癌,因此,在体外upregulation miR-1引起的,造成减少差别UCA1对这些细胞生长和迁移和增强细胞凋亡。这样的功能效应后被恢复UCA1 AGO2超表达和沉默,表明miR-1能够表达下调UCA1 AGO2-mediated地表达(76年]。

MALAT1(肺腺癌转移相关记录1)是研究最多的之一,丰富lncRNAs:表达式最初与转移相关的非小细胞肺癌(NSCLC) (77年),然后放松管制已经报道的其他肿瘤疾病(78年- - - - - -80年]。3年底MALAT1由核糖核酸酶P和核糖核酸酶裂解Z,产生一个tRNA-like ncRNA,叫做mascRNA (MALAT1-associated小细胞质RNA),这将被导出到细胞质(81年),而大多数的MALAT1分子局部核斑点,调节可变剪接的特定pre-mRNAs [82年]。此外,MALAT1可能绑定CBX4 (chromobox 4)的一个组成部分polycomb专制复杂1 (PRC1),并调整其定位在interchromatin颗粒,导致激活或抑制基因表达的83年]。通过这些分子机制,MALAT1控制多个基因的表达与细胞周期和转移过程,从而影响细胞增殖,迁移和入侵。最近的出版物报道,MALAT1是许多肿瘤抑制microrna的目标,这可能促使其退化和抑制致癌作用。Leucci等人报道miRNA-mediated MALAT1监管核的霍奇金淋巴瘤和胶质母细胞瘤细胞系通过直接绑定miR-9 AGO2-dependent地两个不同的研究硕士(84年]。有证据表明转录后的调控的MALAT1 mir - 101和mir - 217在食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞85年]。mir - 101和mir - 217功能参与一些癌症肿瘤抑制,表现出显著的负相关MALAT1 ESCC组织样本和邻近的正常组织。执行mir - 101的表达和mir - 217显著压抑MALAT1表达,导致细胞生长抑制,入侵和转移ESCC细胞(85年]。在膀胱癌,MALAT1反向表达mir - 125 b。这个microrna是部分辅以MALAT1和绑定在体外模型。mir - 125 b在膀胱癌表达下调,及其超表达MALAT1的表达减少,导致膀胱癌细胞增殖的抑制作用,活性,激活细胞凋亡的86年]。

此外,mir - 125 b也被确认为一种转录后的监管机构的HOTTIP (HOXA远端记录反义RNA)在肝细胞癌(HCC) (87年]。HOTTIP是肝细胞癌中最调节lncRNAs之一,也在肝细胞癌发生的早期阶段,在反义和地图位置的远端HOXA基因簇。HOTTIP促进肿瘤的生长和转移在体外和在活的有机体内通过调节周边HOXA基因的表达(如HOXA10 HOXA11, HOXA13)。mir - 125 b被报道在肝癌经常表达下调,和一个负相关的表达mir - 125 b和HOTTIP之间存在的这种癌症。mir - 125 b和HOTTIP之间的交互是通过荧光素酶报告实验验证;这证实了mir - 125 b的异位表达诱导downmodulation HOTTIP [87年]。

热空气(HOX反义基因间的RNA)是研究lncRNAs热点地区之一,因为它是经常与不同的肿瘤。热空气产生的致癌功能做支架组装polycomb压制复杂2 (PRC2) HOXD基因簇和诱导多个转移抑制基因的转录沉默(例如,protocadherin基因家族)34,88年]。热空气是转录后的动摇了肿瘤抑制microrna在不同癌症。Chiyomaru等人报道功能绑定miR-34a与热空气与染料木黄酮治疗前列腺癌的细胞系,与抗肿瘤活性的大豆异黄酮:miR-34a直接绑定到两个研究硕士在热空气RNA和下调水平(89年]。Yoon等人报道,人工抗原R(虚),let-7b, let-7i,和AGO2合作结合热空气,促进热空气衰减,从而抑制泛素化的过程和蛋白质水解Ataxin-1 Snurportin-1,由热空气(90年]。有趣的是,户珥和let-7b / AGO2复杂也减少了lincRNA-p21的稳定性,一个致癌lncRNA减少β-连环蛋白的翻译和JUNB (JUNB原癌基因,转录因子AP-1亚基)mrna在人类宫颈癌海拉细胞(91年];即使在其他实验户珥无法转移let-7b AGO2 (92年]。在另一篇论文Chiyomaru et al .,据报道,热空气表达式是负相关,mir - 141在肾细胞癌(RCC) [93年]。mir - 141属于microrna - 200系列,已报道抑制epithelial-mesenchymal过渡(EMT) ZEB1(锌指E-box-binding同源框1)压迫和钙粘蛋白upregulation [94年]。mir - 141能够目标和坚持热空气在一个AGO2-dependent方式等分子行动表达下调的表达ZEB2(锌指E-box-binding同源框2)引起的热空气(93年]。

mir - 141的表达也有负相关的lncRNA段H19(段H19印迹母亲般地表达了成绩单)在胃癌(95年]。段H19、瘤胎lncRNA高度表达在胚胎发生(96年)和调节在一些癌症,包括胃癌(97年]。段H19充当mir - 675的主要microrna的前兆,进而目标和压制RB1 (RB转录辅阻遏物1)mRNA (98年]。过度段H19增强肿瘤细胞生长和诱导EMT;此外,段H19调节microrna的处理通过与蛋白质的相互作用参与这个分子的过程(即。Drosha,帽子)。mir - 141显示绑定段H19在胃癌,并抑制段H19表达式及其肿瘤促进函数(95年]。

MiR-21最常调节microrna在癌症:实体肿瘤的基因位点通常是放大,和它的表达式是由各种各样的癌症相关刺激(99年]。MiR-21增强细胞增殖、迁移和入侵目标几个肿瘤抑制基因,如CCL20 CDC25A, PDCD4, PTEN [One hundred.- - - - - -103年]。最近的研究结果表明,一些lncRNAs可以被添加到曲目miR-21目标。张等人报道,表达miR-21和lncRNA GAS5(增长arrest-specific 5)在乳腺癌和负相关,miR-21结合GAS5 miR-21-binding网站外显子4,因此诱导AGO2-mediated抑制GAS5 [104年]。GAS5是一个肿瘤抑制的lncRNA属性:它的超表达糖分会让癌细胞紫外线或阿霉素和减少肿瘤增殖和细胞入侵。有趣的是,GAS5还消极监管miR-21转录后的层面上通过RISC复杂,建议的存在相互之间的负反馈回路GAS5和miR-21104年]。在两个不同的研究肾细胞癌和胶质母细胞瘤,它已经表明,miR-21针对性和抑制肿瘤抑制基因的表达lncRNA CASC2 AGO2-dependent地(癌症易感性候选人2)(105年,106年]。的确,miR-21废除的过度增殖的抑制作用,迁移,诱导细胞凋亡CASC2提升。值得注意的是,CASC2调节时,miR-21表达降低:这表明miR-21之间互惠的镇压和CASC2 [106年]。

第一实验证据lncRNAs可能microrna的目标被报道的反义转录小脑degeneration-related蛋白1 (CDR1,也称为CiRS-7或CDR1AS),这是一个环状RNA由backsplice事件(107年]。mir - 671, nuclear-enriched microrna,诱导乳沟的CDR1AS AGO2-dependent方式。镇压mir - 671提升upregulation CDR1AS和CDR1,表明CDR1AS能够稳定成绩单CDR1。目前,这是唯一的报告circRNA microrna的针对性和退化。mir - 671之间的交互和CDR1AS可能影响biopathological分子资产的多形性胶质母细胞瘤(GBM),最普遍的和侵略性的癌症起源于中枢神经系统,主要是在大脑中。事实上,市场等人表明,mir - 671 - 5 - p在GBM显著调节。执行mir - 671 - 5 - p的表达增加迁移和减少GBM细胞系增殖率,表明其作为小说的潜在作用oncomiRNA在“绿带运动”(108年]。mir - 671的表达呈负相关,CDR1AS CDR1 GBM活检和的表达和CDR1AS CDR1下降和mir - 671模拟时使用,表明这些分子之间的相互作用可能是功能改变在GBM模型(108年]。

2.2。lncRNAs microrna的诱饵

最探索功能之间的相互作用机制lncRNAs和microrna是基于共享相同的microrna的目标序列lncRNAs和mrna。这样,lncRNAs能够隔离microrna远离mrna,功能“microrna的海绵”或“microrna的诱饵。“通过这样一个竞争激烈的内生机制的交互,lncRNAs减少可用microrna并增加的数量,因此,翻译的mRNA的目标。lncRNAs,工作有竞争力的内生rna,都进行了广泛的描述分子电路参与肿瘤(表2)。

EWSAT1(尤因肉瘤相关记录1)是一个lncRNA致癌功能尤文氏肉瘤和鼻咽癌(NPC)。EWSAT1 miR-326/330-5p集群有两个研究硕士,促进了肿瘤的发展和发展功能作为这些microrna的龙头,进而诱导细胞周期蛋白D1的表达,目标的microrna miR-326/330-5p集群(109年]。

夏等人表明两lncRNA FER1L4 (FER-1-like家庭成员4,假基因)和PTEN(磷酸酶和tensin同系物)mRNA结合位点了oncomiR mir - 106 - 5 - p和在胃癌表达下调(110年]。作为FER1L4表现为龙头、mir - 106 a - 5 - p,释放差别FER1L4对这些mir - 106 - 5 - p, PTEN mRNA,减少其表达式。失调的fer1l4 mir - 106 - 5 - p - pten轴细胞增殖增加促进G0 / G1 S相变(110年]。

FTH1P3(铁蛋白重链1假基因3)已经被证明可以作为分子海绵mir - 224 - 5 - p在口腔鳞状细胞癌(OSCC) [111年]。过度的FTH1P3促进增殖和在OSCC细胞集落形成和upregulation FZD5(卷曲的类受体5),mir - 224 - 5 - p的目标和一个致癌基因参与激活Wnt /β连环蛋白信号。

已经证明lncRNA GAS5作为非小细胞肺癌的肿瘤抑制目标和抑制mir - 135 b (112年]。GAS5下调在非小细胞肺癌和它的表达呈负相关,mir - 135 - b。暴露在辐射后,GAS5和mir - 135 b的表达改变,GAS5是过表达而mir - 135 b表达下调。异位的超表达GAS5,差别导致mir - 135 b对这些细胞增殖的镇压,入侵,提高辐射敏感度(112年]。

lncRNA段H19的高表达在乳腺癌干细胞(BCSCs)具备干细胞功能的关键维护(113年]。在这些细胞中,段H19函数作为let-7a / b分子海绵,导致upregulation LIN28多能性因素,BCSCs let-7目标是非常丰富的。有趣的是,段H19 let-7a / b是相互地压抑的目标,但这个负面反馈循环可以通过LIN28干扰,因为它能够抑制let-7a / b表达(113年]。Let-7b表达式也缓冲lncRNA HOST2(人类卵巢癌症特异性转录2)在卵巢癌细胞。通过绑定let-7b, HOST2负调节其可用性和诱发其致癌的表达目标,增强卵巢癌细胞生长和能动性114年]。

Let-7诱饵通过lncRNAs也报道了邓小平的et al . Upregulation lncRNA CCAT1(结肠癌相关记录1)在肝细胞癌组织与细胞增殖和迁移(增加有关115年];这些致癌活动是由其分子的海绵函数let-7:抑制let-7调节表达let-7引起的目标:HMGA2(高机动组AT-hook 2)和MYC (MYC原癌基因,bHLH转录因子)。有趣的是,其他研究报道,MYC绑定CCAT1启动子,诱发CCAT1转录在结肠癌和胃癌116年,117年),表明存在一个正反馈循环CCAT1和MYC之间由let-7诱饵。

近期作品报道热空气microrna功能的抑制作用不同的肿瘤。苏等人发现,热空气是HCC组织中高度表达,促进肝癌细胞增殖和肿瘤异种移植的进展(118年]。这些致癌效应部分原因是因为热空气压抑miR-1表达的能力。此外,还miR-1负调节热空气的表达,从而生成一个互惠的镇压这两个ncRNAs之间的反馈回路(118年]。其他的实验证据表明,热空气能够绑定和表达下调mir - 152在胃癌(119年]。热空气超表达在胃癌组织中表达导致减少mir - 152和upregulation的目标,HLA-G(人类白细胞抗原G),进而促进肿瘤逃逸机制(119年]。Downregulation mir - 152的胃癌也可能造成PVT1(浆细胞瘤变体易位1),一个致癌lncRNA作为前体的六个microrna(即。,mir - 1204, mir - 1205, mir - 1206, mir - 1207 - 5 - p, mir - 1207 - 3 - p, mir - 1208) [120年]。的确,PVT1 mir - 152有三个研究硕士,抑制其表达诱导的upregulation mir - 152(即目标。、CD151 FGF2) (121年]。Upregulation PVT1的胃癌也与mir - 186功能的抑制有关。事实上,PVT1绑定mir - 186和诱导upregulation HIF-1α(低氧诱导因子1α亚基),mir - 186的目标与不良预后相关,在胃癌侵袭性122年]。

王等人研究了肝癌的分子海绵行动lncRNA人类负重外骨骼(高度调节在肝癌)。人类负重外骨骼能够几个microrna表达下调,包括mir - 372。镇压mir - 372增强的目标基因的翻译,PRKACB(蛋白激酶cAMP-activated催化亚基β),进而促进磷酸化的蛋白质CREB1(营反应元件结合蛋白1)和脱乙酰作用和组蛋白的甲基化影响123年]。这个过程导致改变染色质的组织和人类负重外骨骼的表达增加,从而表明人类负重外骨骼是参与一个自动调整的循环基本其丰富的表达在肝癌123年]。

金等人报道之间的关联MALAT1 upregulation和肿瘤的生长和转移三阴乳腺癌(TNBC)组织(124年]。这些MALAT1致瘤的性质是由诱饵miR-1的能力,因此,增加miR-1目标的表达,SNAI2(蜗牛家族转录抑制因子2),也叫蛞蝓,致癌基因参与调控肿瘤细胞入侵。此外,过度miR-1能够减少MALAT1表达式,证明lncRNA之间互负循环和microrna的124年]。MALAT1的microrna的海绵功能也被报道为宫颈癌(125年]。事实上,MALAT1水平被发现更丰富radio-resistant比radio-sensitive癌症。此外,表达MALAT1及其潜在的约束力的合作伙伴,mir - 145,恢复对辐照的回应。作者表明,有一个互惠的镇压MALAT1和mir - 145之间,调控分子机制的radio-resistance宫颈癌(125年]。

值得注意的是,肿瘤抑制mir - 145被频繁报道被lncRNAs缓冲癌症模型。TNBC mir - 145负调控细胞入侵,与差别及其对这些基因的超表达的lincRNA-RoR(长基因间ncRNA监管机构的重组),它作为竞争内源性RNA mir - 145 (126年]。mir - 145的差别LincRNA-RoR-mediated对这些导致upregulation ARF6 (ADP-ribosylation因子6),这是强烈参与转移过程;的确,ARF6影响钙粘蛋白定位和受损信息粘连,促进细胞入侵TNBCs [126年]。周等人报道进一步lincRNA-RoR之间有效互动,在子宫内膜癌mir - 145。Linc-RoR充当mir - 145海绵miRNA-mediated降解的抑制干细胞转录因子(即核心。,Nanog Oct4、Sox2),从而维持子宫内膜癌干细胞的多能性127年]。

把mir - 145的执行也TUG1(牛磺酸调节1),这是一个著名的致癌lncRNA,经常调节功能相关的几个积极特性的癌症和肿瘤。在膀胱癌,TUG1 mir - 145的表达减少,造成upregulation ZEB2, mir - 145的目标,促进EMT、增加转移性膀胱癌细胞的倾向(128年]。的龙头作用TUG1也证明在其他肿瘤。过度的TUG1参与胶质母细胞瘤血管生成调制的内皮细胞增殖,迁移和管形成。这些细胞过程是由TUG1互动mir - 299,这是胶质母细胞瘤中表达下调。事实上,击倒TUG1-induced upregulation mir - 299和伴随减少VEGFA(血管内皮生长因子),mir - 299的目标。这些分子事件导致异种移植肿瘤微血管密度减少胶质母细胞瘤模型(129年]。马等人表明upregulation TUG1的胆囊癌(GBC)与GBC细胞增殖和转移有关,和致癌等活动,至少在一定程度上,由于海绵的TUG1活动绑定mir - 300和负调控其表达(130年]。在骨肉瘤,TUG1作为龙头,骗取miR-9-5p,诱导转录因子的upregulation POU2F1 (POU类2同源框1)(131年]。POU2F1经常调节骨肉瘤,参与细胞增殖、分化和免疫和炎症过程。因为POU2F1 miR-9-5p的目标,沉默TUG1-inhibited细胞增殖和集落形成,诱导G0 / G1细胞周期阻滞和细胞凋亡。这些细胞过程是由upregulation POU2F1 miR-9-5p和镇压的表达式(131年]。

肿瘤抑制TUSC7(肿瘤抑制候选人7;也叫LOC285194)是一种lncRNA转录诱导TP53肿瘤蛋白质(53);最初发现在骨肉瘤耗尽,诱导成骨细胞的异常增殖,与可怜的骨肉瘤患者的生存。竞争力的内生TUSC7和onco-miRNAs经常报道之间的绑定与癌症相关的流程。王等人研究了biopathological含义的差别强烈的对这些TUSC7在肝细胞癌(132年]。他们发现的异位表达TUSC7抑制细胞转移,入侵,EMT功能作为miR-10a竞争海绵。此外,这种microrna能促进肝细胞癌的EMT过程通过直接绑定和压抑EPHA4(以弗所书酪氨酸激酶受体A4) (132年]。此外,外显子4 TUSC7港口两个结合位点mir - 211 (133年]。在结肠癌,mir - 211增强细胞生长,但这种效果是恢复TUSC7执行表达式,该缓冲mir - 211的活动(133年]。TUSC7的肿瘤抑制作用也在胃癌。TUSC7,胃癌的表达下调,是一个独立的预后指标的无病生存的病人,和它的异位表达抑制癌细胞的生长在体外和在活的有机体内模型,在一定程度上表达的负调节miR-23 [134年]。

毫无疑问,最标志性的lncRNA充当UCA1 microrna的海绵,据报道,绑定和压制几个microrna在多个肿瘤。UCA1绑定mir - 143被证明在乳腺癌,UCA1能够调节细胞生长和凋亡表达下调mir - 143:这反过来导致upregulation BCL2 (BCL2,凋亡监管机构)和ERBB3 (erb-b2受体酪氨酸激酶3)(135年]。UCA1在膀胱癌与ROS(活性氧)代谢136年]。沉默的UCA1减少ROS生产和推广在膀胱癌细胞线粒体glutaminolysis。在这些细胞中,UCA1作为龙头、骗取和表达下调miR-16。这诱导upregulation GLS2(谷氨酰胺酶2),miR-16目标之一,增强谷氨酰胺吸收和glutaminolysis的速度,这是众所周知的,增加癌细胞。UCA1-induced GLS2维护氧化还原平衡和保护癌细胞通过减少过多的活性氧产量(136年]。致癌活性的UCA1 CRC是诱饵的函数的结果mir - 204 - 5 - p,一个重要的肿瘤抑制microrna的(137年]。在CRC UCA1,调节,抑制mir - 204 - 5 - p活动,从而促进upregulation CREB1 microrna的目标,BCL2, RAB22A (RAB22A, RAS致癌基因)和调节细胞增殖和细胞凋亡137年]。UCA1 upregulation肝癌细胞生长和转移有关;这些过程都源自UCA1绑定mir - 216 b和[差别导致mir - 216 b对这些138年]。mir - 216 b水平下降导致的脱抑制目标FGFR1(纤维母细胞生长因子受体1)和激活ERK通路(138年]。UCA1和转移过程之间的联系也被报道对卵巢上皮癌(139年]。事实上,UCA1提拔的表达MMP14(矩阵metallopeptidase14),一个关键蛋白参与细胞入侵,通过分子海绵的mir - 485 - 5 - p, microrna的针对MMP14 [139年]。FOXM1 (forkhead盒蛋白M1)是一个转录因子G2 / m期过渡和DNA损伤反应的关键,也是mir - 507的目标。UCA1-mediated FOXM1的监管被发现,在黑素瘤细胞,是基于UCA1 mir - 507的龙头作用,导致增加恶性细胞的能力(140年]。

最后,龙头作用,癌症也报告XIST (X-inactivate特定的记录)。XIST是第一个lncRNA功能特点,它被认为是X失活过程发展的主要效应在雌性哺乳动物141年]。其失调被发现在一些肿瘤(如乳腺癌、胶质母细胞瘤和肝细胞癌),这表明XIST可能在癌症(潜在的诊断能力142年- - - - - -144年]。在体外downregulation或upregulation XIST与改变细胞增殖,转移,在几个癌症细胞凋亡模型。歌等人发现XIST过度转移和NPC患者的不良预后有关(145年]。XIST诱导的upregulation E2F3 (E2F转录因子3),这是一个关键的蛋白对肿瘤细胞增殖。作者证明XIST-promoted激活E2F3是由竞争引起海绵miR-34a-5p XIST的角色(一个著名的肿瘤抑制microrna的)目标E2F3 [145年]。另一方面,常等人表明XIST作为肿瘤抑制,抑制metastatization和HCC进展通过绑定mir - 181和减少它的可用性;XIST诱发PTEN upregulation,从而减少细胞增殖,入侵,和迁移146年]。

2.3。circRNAs作为microrna的海绵

circRNAs被认为是新的潜在玩家,电抗器:他们可能港口与mrna(共享研究硕士和争夺microrna的绑定69年]。事实上,circRNAs竞争性抑制microrna的活动通过吸附和隔离。microrna是强烈参与细胞生理学的几乎所有方面和执行关键角色在癌症的发生和发展,circRNAs合理可以视为一种新的RNA分子与调节增殖密切相关,分化和转移过程(表3)。

郑等人报道,circ-TTBK2(τ微管蛋白激酶2)显著调节神经胶质瘤组织和细胞系,不同于其线性对应(147年]。超表达circ-TTBK2与细胞增殖率增加有关,入侵,减少细胞凋亡。mir - 217 Circ-TTBK2港口研究硕士,在神经胶质瘤细胞具有肿瘤抑制作用。事实上,circ-TTBK2和mir - 217 AGO2-dependent地相互作用和upregulation circ-TTBK2诱导胶质瘤细胞的恶性行为的差别,通过对这些mir - 217。因此,HNF1β(HNF1同源框B), mir - 217的直接目标,实行去阻遏和绑定到Derlin-1增加表达的启动子。最后,Derlin-1能够促进细胞增殖,迁移和入侵和抑制细胞凋亡的神经胶质瘤细胞通过激活PI3K / AKT和ERK途径。此外,恢复mir - 217表达逆转circ-TTBK2-induced促进癌症进展,表明相互之间的负反馈circ-TTBK2和mir - 217147年]。

mir - 145是一个著名的肿瘤抑制microrna在CRC针对癌基因ERK5(增殖蛋白激酶7)和IRS1(胰岛素受体底物1);此外,它能够预测CRC患者的生存也显示。在谢等人的研究,这是CRC mir - 145的差别表明,对这些基因的机械化解释circ_001569充当的角色microrna的海绵直接抑制mir - 145行动148年]。Circ_001569被发现在CRC组织和调节与疾病的进展和侵略性。值得注意的是,circ_001569并不直接影响mir - 145表达,但通过海绵机制抑制其转录后的活动;因此,它调节目标E2F5 (E2F转录因子5),BAG4 (BCL2-associated athanogene 4),和FMNL2 (formin-like 2),负责细胞增殖和促进入侵的circ_001569 [148年]。

进一步CRC,调查的角色cir-ITCH biopathology的癌症,发现潜在的相互作用cir-ITCH和miR-7或miR-20a149年]。Cir-ITCH在CRC组织和它的异位表达下调导致细胞增殖下降。这种细胞效应是由于cir-ITCH海绵活动miR-7 miR-20a;都可以绑定3utr痒(发痒E3泛素蛋白连接酶),即线性cir-ITCH同种型。Cir-ITCH-induced upregulation痒促进了泛素化和磷酸化DVL2退化(蓬乱的段极性蛋白2),因此,抑制Wnt /β连环蛋白通路,通过抑制MYC基因的表达和CCND1(细胞周期蛋白D1) [149年]。有趣的是,其他作者发现ESCC非常相似的结果:cir-ITCH作为miR-7 microrna的海绵,mir - 17, mir - 214,增加痒表达式,并提拔ubiquitin-mediated DVL2退化,从而抑制规范Wnt信号(150年]。

除了上述miR-7 cir-ITCH-induced诱饵函数,骗取的miR-7 CDR1AS是最早之一,研究最多的电抗器,ncRNA生物学机制,这也与癌症有关。表达CDR1AS被发现在肝细胞癌组织和高架miR-7表达指数呈现负相关,这是不善表达相同的样品(151年]。尽管miR-7的致癌作用(CRC和ESCC之前报道),这个microrna在肝细胞癌肿瘤抑制房产展出。CDR1AS miR-7有六十三个研究硕士,强烈抑制其活性。击倒CDR1AS提升miR-7的表达和抑制其目标,CCNE1(细胞周期素E1)和PIK3CD (phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase催化亚基δ):这分子级联导致减少肝癌细胞增殖和战151年]。

在OSCC表达分析,陈等人确定的upregulation circRNA circRNA_100290命名,这是功能异常有关的控制细胞周期和细胞增殖在OSCC细胞(152年]。circRNA_100290担任microrna的海绵几个miR-29家族成员,减少可用miR-29s的数量,因此,促进他们的目标之一,翻译CDK6(细胞周期蛋白依赖性激酶6),进而导致癌症从G1过渡到S期(152年]。

第一循环记录确认Sry circRNA:其编码基因映射到人类Y染色体的决定性别的地区和被发现在成年小鼠睾丸中表达的高度153年]。最初,Sry circRNA被认为是一个工件的异常RNA拼接,没有特定的函数是归因于它。的角色Sry circRNA最近开始调查。Sry circRNA港口16假定的目标站点mir - 138及其作为mir - 138海绵是证明了汉森et al。55]。目前,没有实验证据的Sry circrna - mir - 138轴失调已经报道在癌症;然而,回顾了赵和沈,mir - 138可以目标不同的癌症相关的记录(154年]。mir - 138的差别为例,对这些促进了恶性胆管癌的进展目标RhoC (ras同族体基因家族,成员C) (155年]。这些观察可以认为Sry基因间的竞争力内生的角色绑定circRNA和mir - 138将在癌症表型值得深入分析。

3所示。非编码RNA网络:未来的视角对新治疗方法

存在的一个复杂RNA-based监管信号,控制癌症相关的途径,是显而易见的从收集到的实验证据。这样的部分隐藏RNA-RNA交互渗透、网络定义正确的规范编码蛋白质的运作途径,经典参与增殖,分化,入侵癌症(图1)。的复杂性非编码的风景是大大增加了的一些积极和消极监管循环:这些使RNA信号非常强劲和持久,虽然功能推出复杂和困难。从生物学的角度来看,网络可以识别一些ncRNA中心是一个十字路口在不同RNA-based电路;因此,他们代表网络结构完整性的一块基石。例如,肿瘤抑制miR-1可以压制,被三个最强有力的致癌lncRNAs擦掉,热空气,UCA1, MALAT1,反过来,可以抑制许多microrna与肿瘤抑制属性(76年,118年,124年]。信号经过let-7a / b出现极其复杂和叉。Let-7a / b可以考虑多个相互交错的十字路口在癌症相关ncRNAs: Let-7a / b和MYC相互消极监管通过lncRNA CCAT1 [115年),但MYC表达式可以由miR-7间接受损,而反过来,是由不同circRNAs缓冲156年]。此外,let-7a / b可以间接地抑制β连环蛋白通路,从而以不同的方式可以激活lncRNA FTHIP3 [111年),但也受分子轴mir - 21 - gas5 - mir - 135 b (112年]。这个意想不到的ncRNA之间的串扰信号可以让阳光照射ncRNAs之间的关系和mrna表达,已被频繁报道在癌症文学,但迄今为止还没有令人满意的解释157年- - - - - -159年]。这场景组织是由更复杂的表达式所有ncRNAs的模式,可以有效地影响特定的发生ncRNAs之间的交互。换句话说,具体和有效的功能之间的相互ncRNAs只在一个特定的生物系统可能发生如果RNA分子,互相绑定,在适当的浓度存在。前约束力的microrna及其目标的有效性依赖于microrna的相对浓度和其目标池(160年,161年]。有效前绑定时microrna:目标比率接近大幅上涨,但随着microrna:目标比率(162年]。只有最丰富的microrna显示检测活动,而不善表达microrna(< 100册/细胞)具有细小的监管属性(163年]。然而,microrna及其间的功能绑定可以摄动目标超表达其他rna与多个共享研究硕士(如其他mrna, lncRNAs circRNAs) (164年]。这些不同的RNA分子之间的竞争发生在threshold-like方式(165年]。数学模型预测龙头、功能效果当microrna的克分子数相等的附近和目标水平(166年]。然而,当目标缓冲池超过阈值集的microrna的浓度加平衡microrna的离解常数(KD):目标交互,小的变化(即目标。电抗器)浓度可能会导致显著的浓度的变化现在自由目标(165年,167年]。事实上,不善表达的microrna似乎更容易,电抗器控制比丰富的microrna。这种现象可以解释为什么在体外实验一个特定的microrna ectopically过表达时,退化lncRNA目标,但与此同时,实施upregulation lncRNA抑制microrna的活动(例如,miR-1 / MALAT1 miR-21 / GAS5) (104年,124年]。综上所述,这些因素强烈建议microrna的功能和开关ceRNA-promoted镇压的microrna是基于化学计量平衡microrna和龙头。根据这些观察,生理,电抗器的表情变化不能影响高度microrna表达;然而,细胞之间的关系丰富的rna和竞争力的内生互动的有效性还有待充分公布在病理模型,在强烈的特定的龙头、失调可能存在162年,166年,168年]。

尽管不清楚ncRNAs癌症之间的化学计量关系,多个实验证据表明在体外和在活的有机体内调制ncRNAs强烈削弱侵略性癌细胞的属性。的新兴角色ncRNAs癌症相关信号的主要监管机构使他们非常有吸引力的小说,并承诺目标潜在的突破性的治疗方法。RNA-based疗法有几个优点比其他策略。rna分子更制药比蛋白质,因为他们的目标主要是基于核酸互补;因此,一种RNA-based药物很容易设计和便宜的合成(即。ASOs、核糖酶和寡核苷酸适配子)[14]。值得强调的是,RNA治疗策略的发展挑战的冗余和复杂性多个管理循环,出现在ncRNA网络。这将是相当天真的假设慢下来在活的有机体内针对单个ncRNA分子肿瘤恶化:这将是非常困难的对蛋白质药物。这个公理应当引导研究人员开发多目标RNA治疗改善对致癌信号的影响。理论上,β连环蛋白通路,经常hyperactivated癌症,可以有效地减毒miR-21同时沉默,mir - 135 b和FTH1P3一起恢复生理水平的GAS5 CASC2, mir - 224 - 5 - p。此外,同时压迫的热空气,MALAT1 UCA1复活的miR-1将导致多效性的有利影响不同癌症相关流程,如肿瘤生长、转移性行为,和细胞死亡。这种协同方式基于同步管理microrna的模仿和siRNAs ncRNAs在体外和在活的有机体内模型已经提供了令人鼓舞的结果。理想情况下,这些治疗方法将大大提高了创新的基因敲除技术(如CRISPR / CAS9),这将避免潜在的RISC复合物饱和,通常通过使用siRNAs发生或microrna的模仿(169年]。ncRNA疗法相关的主要问题是开发高效的交付系统,应该能够保持RNA稳定的循环,保证一个有效的组织吸收,以及最小化不相干的副作用。快速的进展提供了有前途的化学和纳米药物输送技术资源适应RNA治疗:反义分子的化学修饰(如类固醇和胆固醇)[170年],[运载体171年),阳离子脂质体(172年),和聚合物纳米粒子173年]。最近,一个exosomal-based microrna的交付系统。这样一个系统似乎非常有前途,因为液毒性更小并具有更好的耐受性的生物和自然保护他们的血液中分子的货物174年]。

4所示。结论

更好的知识ncRNAs之间的复杂的相互作用,结合发展的选择性肿瘤细胞RNA的方法交付,将为癌症的治疗提供极大的好处。不用说,研究人员将不得不克服许多技术挑战开发有效的RNA-based抗癌策略实际上适用于病人。ncRNA针对普遍应用于临床之前,这将是必不可少的组织大型研究机构和产业界之间协同努力,充分发挥临床潜在的非常有前途的方法。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者希望感谢科学局卡塔尼亚大学的语言支持。

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