文摘
客观的。本文的目的是提供一个引人注目的审查和讨论关键的研究设计与统计分析临床试验的安全性和有效性进行闭环试用中的人工胰腺设备系统(APDSs)在上市前的批准应用程序。方法。美国食品和药物管理局(FDA)的内容指导临床实验设备免税和上市前的审批申请APDSs审查特别强调研究临床试验设计和统计分析的关键。最小的670克的两个关键研究混合闭环系统由美敦力公司在上市前的审批程序进行了总结和讨论。结果。美国食品及药物管理局建立了详细建议关键的临床试验的研究设计与统计分析的行业寻求市场试验性APDSs和FDA科学评论家调节设备的应用程序。建议涉及细节关于病人,临床端点和策略进行数据分析。然而,关键的两项研究证明的有效性FDA批准的最小的670克混合闭环系统没有典型的随机对照试验按照FDA的建议。结论。临床实验的发展和监管APDSs需要仔细的和复杂的临床研究设计和数据分析在上市前的审批程序。监管APDSs的评估过程是相当复杂的自协作功能的设备由多个组件来模拟人体胰脏器官。
1。介绍
糖尿病是一种慢性疾病,身体的调节血糖水平。适当的调节血糖水平是至关重要的,葡萄糖在体内是一个重要的能量来源,尤其是大脑。因此,多余的血糖水平会导致严重的健康问题(1,2]。疾病的起因不同的类型。I型糖尿病是当胰腺产生很少或没有胰岛素,激素,允许从血液中葡萄糖进入细胞,导致高血糖症(3]。I型糖尿病通常体现在儿童时期或青少年,成年人可以开发。这种形式的疾病可以有不同的病因4]。II型糖尿病由于问题发生在身体的新陈代谢的葡萄糖。它可以是由于机体胰岛素抵抗或者不能产生足够的胰岛素来维持正常的血糖水平(3]。这种形式的疾病通常发展缓慢,被称为成人糖尿病,但随着时间的推移变得更加常见的儿童。没有治愈的疾病类型,这就是为什么适当的调节血糖水平对患者是必要的(3]。人工胰腺设备系统(adp)是一种装置,可以通过管理密切模仿正常的胰腺胰岛素在某个阈值,可以由传感血糖水平(5]。这个设备有很大的治疗I型糖尿病患者的能力,随着人工胰腺中可以弥补损失的胰腺功能受影响最严重的病人。
目前,美国食品和药物管理局(FDA)指导关于美国设备批准(6)关注的是使用连续血糖监测数据的安全性和有效性的评价对于研究端点设备同时允许灵活性,指示,在临床试验中研究大小和持续时间。指导,2012年11月9日发布,细节可以使用临床研究进展,由美国赞助评估(在本文中使用的术语“赞助商”是指制造商计划市场调查性设备或设备上的调查人员临床研究计划)。指导了对低暂停系统和闭环控制系统的建议。低暂停系统,或称为阈值暂停,是一个人工胰腺的功能,让设备自动停止胰岛素交付时达到较低的血糖阈值,实现完整的葡萄糖水平的管理。闭环控制系统是指一个自动控制系统,交付的胰岛素通过设备管理和监管反馈一个算法基于CGM数据(7]。最小的670 g混合闭环系统由美敦力公司(8是第一代,闭环美国FDA批准的自动监测血糖和管理适当基础胰岛素剂量与I型糖尿病人14岁或以上。
尚adp的发展和监管设备需要仔细和复杂的临床研究设计和数据分析来展示设备的安全性和有效性。因为美国由多个组件协同函数来模拟人体胰脏器官,它的评估过程是复杂的。本文综述和讨论了FDA的建议在临床研究设计和统计数据分析在临床实验设备免税(IDE)和美国上市前的审批(PMA)应用程序。我们还检查关键的临床研究和PMA总结报告的安全性和有效性数据(资格)批准,二分音符670克混合闭环系统(8)并考虑之间的一致性研究设计和统计证据用于FDA的建议指导。
2。人工胰腺设备系统
有三个主要设备使用的糖尿病患者,可美国的组件:(1)血糖设备(bgd)决定从检测血液样本血糖水平;(2)输液泵持续皮下胰岛素输注(推测CSII);(3)连续葡萄糖监测系统(CGM),它有一个传感器,措施组织液中葡萄糖的浓度一致的间隔。此外,至关重要的是要注意,CGM系统还没有完全bgd,足够的替换,但是他们允许病人跟踪过程中血糖水平。然而,尽管这些设备非常有益的,但它仍然是一种争取病人血糖水平保持在最佳水平,防止低血糖的风险。
美国的主要功能是维持血糖浓度在或接近指定范围之间通过沟通CGM和输液泵自动减少或增加相应的胰岛素输注。美国的有四个方面:(1)连续葡萄糖监测(CGM);(2)美国计算机控制算法;(3)输液泵;(4)病人(见图1)。CGM的传感器是皮下注射和组织液中的葡萄糖水平的措施。CGM显示这个数据和变化的方向和速度估计的血糖水平。CGM的发射机然后将所有这些信息发送给控制器。也至关重要,CGM定期校准与BGD,确保检测最准确的血糖水平。然后美国控制算法分析了CGM在外部的数据处理器、控制器。算法计算基于当前所需的剂量水平,这个信息被发送到输液泵。然后输液泵提供胰岛素皮下组织和调整药物的剂量根据接收到的信息。在所有这一切,病人在adp的运作中起着重要的作用。血糖水平是不断变化和波动根据病人的饮食、活动水平和代谢能力。
有三个主要类别的adp目前使用:阈值暂停交付系统,Control-to-Range (CTR)系统,和Control-to-Target (CTT)系统(6]。阈值暂停设备系统调整胰岛素剂量只有传感器的值达到预定的低阈值的测量间隙葡萄糖。然而,这个设备并不采取任何行动,如果传感器值大于阈值决定的。另一方面,CTR系统调整胰岛素水平保持预定的高和低阈值。同时,它不会采取任何行动时阈值内的葡萄糖水平。使用这两种设备,患者仍应监测其血糖浓度,设置适当的胰岛素泵的基础利率,餐前胰岛素丸保持控制他们的血糖水平。总部系统是独一无二的,因为它不需要进一步交互用户超出了CGM的校准。总部系统是完全自动维护组的目标血糖水平。
有两个CTR和CTT系统子类型取决于药物正在交付(s)和药物如何影响葡萄糖浓度:insulin-only系统和bihormonal控制系统(6,7]。虽然insulin-only系统达到的目标血糖水平增加或减少胰岛素用量,bihormonal控制系统维护阈值通过使用一个美国输液泵控制算法(s)。这使得胰岛素降低血糖水平和管理的另一种激素,如胰高血糖素,增加血糖水平。因此,bihormonal控制系统模拟调节血糖水平的胰腺比insulin-only系统更精确。
FDA指导表明“美国用于1型糖尿病患者的胰岛素皮下输液和连续测量间隙葡萄糖来帮助管理他们的疾病。adp自动调整胰岛素交付响应CGM值已经超过或预计将超过指定的边界血糖范围。美国是为了帮助病人管理他们的疾病”8]。
3所示。临床研究的研究设计和数据分析研究人工胰腺的设备系统
3.1。研究设计的关键临床研究
一个临床实验的adp函数的关键的临床研究收集数据来支持设备的安全性和有效性。这些研究应该执行最后的adp为其在现实环境中实际使用设备。FDA建议赞助商比较患者之间的临床结果使用泵控制感应增强传送设备使用adp和病人。建议对照组使用目前可用的技术有一个合适的新美国的技术和算法的分析。FDA建议一个健壮的关键的临床试验设计来验证一个临床实验的美国应该随机交叉设计或门诊随机并行设计。护理标准应对照组的患者通过执行手指血糖测试,以确定适当的治疗。根据这些结果,测试组的病人应该接受系统的调整是由美国的指示。
关键的临床研究的患者人群应该选择根据adp设备的预期用途,因为所选的研究人群可以在很大程度上影响了研究设计,样本大小,持续时间的随访中,和最终批准设备迹象。FDA建议赞助商考虑这些因素在招收患者初始问题人口:受试者有胰岛素泵经验超过6个月,受试者愿意执行超过4手指血糖测量每日,受试者愿意执行manufacturer-required传感器校准,受试者愿意穿系统每周超过6天,受试者愿意保持最小日志的病假,天锻炼,或低和高血糖发作的症状和药物。假设赞助商的目标是提高学习效率,减少学习样本和研究时间;研究患者可能被针对主题丰富高糖化血红蛋白比例和频繁的低血糖尽管积极尝试改善血糖控制,科目的维护高糖化血红蛋白避免低血糖,与频繁的低血糖和主题。此外,FDA建议对象是18岁以上,确保患者能够应对设备的问题。然而,FDA也热衷于促进一个安全的发展和有效的adp科目年轻8岁。
临床研究端点来评估美国性能将主要目标CGM数据,测量或估计的血糖水平。因此,美国食品和药物管理局决定,它是可以接受的,适合CGM用来评估一个临床实验的adp数据。端点时,指示使用,目的营销声称将为每个特定的设备,不同的端点应该数值反映程度的adp的安全性和有效性。FDA建议测量低血糖和高血糖水平的糖化血红蛋白(HbA1c),或时间范围内(行动),这些研究的潜在端点。关于低血糖和高血糖,潜在的端点包括“数量的低血糖和高血糖的事件或事件率;时间低血糖或低血糖和高血糖的或高血糖浓度浓度事件;平均持续时间低血糖或低血糖事件和高血糖的浓度或高血糖浓度事件;或者是曲线下的面积(AUC)所有低血糖事件低于70 mg / dL和高血糖的事件超过240 mg / dL”[6]。另一个潜在的主要疗效端点是糖化血红蛋白的水平,因为它血红细胞的平均血糖暴露估计超过90天。端点行动,决定成功的一个美国能保持血糖在一个预定义的范围内也可以采用作为主要有效性APDSs端点在关键的临床研究。还同时评估行动,有必要研究设备在临床症状的影响,葡萄糖值高于和低于预期的范围,并检查其他TIR与血糖控制标记。
试验性adp的端点安全应该被评估,以确保设备不会增加严重低血糖的发生率或严重的高血糖或糖尿病酮症酸中毒。因此,FDA建议的一些安全端点包括“严重的高血糖和高酮;糖尿病酮症酸中毒;许多CGM-defined高血糖的事件;意味着AUC超过240 mg / dL从CGM读数计算;增加糖化血红蛋白超过一个预定义的接受可能发生的由于减少低血糖或不合适的泵悬浮液或减少胰岛素交付;CGM读数的比例更高的高血糖的范围;严重的低血糖;许多CGM-defined低血糖事件;意味着AUC低于60或70 mg / dL从CGM读数计算; or percentage of CGM readings in the hypoglycemic range less than 60 or 70 mg/dL” [6]。其他潜在的端点,再根据特定的设备及其用途,包括“在每组导管堵塞的发生;毛细血管血糖值高于和低于定义的低血糖和高血糖的阈值;禁食全血酮浓度在每一组中,评估beta-hydroxybutyrate浓度升高;血糖变异性;发生率、严重程度和时间的CGM-events低血糖和高血糖;安全性和有效性亚组分析,比如儿童主题;生活质量;加权平均数的AUC CGM-events低血糖和高血糖症”(6]。
3.2。关键的临床研究的数据分析
FDA建议某些一般考虑为数据分析,包括病人的人口统计,医学历史,和其他重要的基线特征,总结了使用描述性统计和频率表。建议病人问责和取款的研究也应该报道的治疗阶段。使用适当的模型,通常为连续变量线性模型和二项逻辑回归变量,移行的影响,序列的网站,基线变量和预后变量应该被测试。
主要疗效端点的数据分析的关键临床研究美国设备应该主要群体间的比较主要的端点。协变量的影响必须通过适当的调整统计模型,发现只要这些协变量混淆主要的端点。次要疗效端点的数据分析建议通过描述性统计。数据分析可以通过推论统计当赞助商打算做标签的任何索赔的端点。然而,发起人必须明确指定假说,统计分析,在这些次要的端点和成功标准研究协议。多重性调整1型错误率控制程序应该使用(例如,Bonferroni调整控制familywise错误率或Benjamini-Hochberg过程控制错误发现率)。
方面对端点进行假设检验的有效性,这是典型的两种人群使用:意向治疗(ITT)人口和人口每协议(PP)。分析主要的端点,ITT人口广泛者优先。ITT人口应该由所有随机主题,而人民党人口包括所有随机受试者完成治疗期间没有重大协议的偏差。因此,赞助商必须定义的主要协议偏差PP人口研究协议的细节。还建议,在研究协议,主办者显然每个主要终点的假设和定义的总体成功标准研究。统计计划关键的临床试验研究中应该事先定义的协议。如果这项研究的目的是评估或非优势与美国之间的差距和对照组,赞助商应该提出和证明他们的或非优势保证金之前他们关键的临床研究的开始。
虽然缺失的数据通常是不可避免的关键的临床试验中,患者取款和损失跟进应该尽可能最小化,同时设计中关键的临床试验和试验。Missingness应该彻底记录缺失的原因和具体的治疗组。FDA建议,如果有缺失数据在初级端点,他们应该适当地估算ITT人口分析。敏感性分析,使用不只有一个,但各种方法应该计划协议,之后进行评估缺失数据的影响。灵敏度分析可能包括页分析和基于去年观察结转,多个罪名,所有失踪的失败或成功,最坏的情况下,最好的情况,引爆点,和其他人9]。
安全数据分析的端点,描述性统计的所有不良事件应提出临床实验的研究和上市前的提交。FDA建议这些子组也应该总结的描述性统计。此外,美国的人口安全关键研究必须包括所有随机主题。
4所示。临床试验的设计与分析二分音符670 g系统
最小的670 g系统,由美敦力公司(Medtronic公共有限公司),是一个人工胰腺设备系统9月28日,FDA批准的2016年。该系统包括五个设备:微小的胰岛素泵670克、《卫报》链接(3)发射机,《卫报》传感器(3)、按泽特,下链接2.4血糖仪和轮廓。最小的670 g系统”用于持续交付的基础胰岛素胰岛素丸的游览器利率和政府都在可选数量管理的1型糖尿病人,14岁以上,需要胰岛素和血糖水平的连续监测和趋势下的流体的皮肤。“最小的系统采用670克”SmartGuard技术。“美敦力公司是最小的670克被认为是美国fda批准的第一个闭环,全自动人工胰腺的设备允许计算机程序自动根据CGM传感器调整交付基础胰岛素血糖值和“暂停交付时胰岛素的葡萄糖传感器值低于或预计低于预定义阈值”8]。
美敦力公司设计和执行两个关键的临床研究在美国展示设备的安全性和有效性为糖尿病患者。一个关键的研究,临床实验的设备免税或IDE G140053,是一个多中心,前瞻性,single-sample相关性研究对照组没有任何评估《卫报》的性能测量传感器超过7天。与适当的纳入和排除标准,本研究共有89青少年和成人1型或2型糖尿病14 - 75年从6岁之间的临床实验的网站。受试者穿着接收器,《卫报》链接发射机,和《卫报》传感器7天研究期间,在每个主题参加了一个为期三天的“频繁的样本测试”在第一天,第三天,第七天。在这三天,静脉血样来自受试者每5到15分钟在一段大约12到14个小时。然后,血浆血糖水平的样本进行了分析使用黄色泉仪器2300 Stat +葡萄糖乳酸分析仪,称为比较器方法(CM)。受试者被建议继续与他们先前的糖尿病治疗方案来管理他们的糖尿病,而不是依靠临床实验设备。《卫报》传感器的准确性评估通过比较《卫报》传感器值从CM中获得的。
支持《卫报》先生的准确性,描述性统计报告在CGM的百分比差异值(使用卫报传感器)对CM价值观,CGM的百分比值,在15、20、30、40岁和> 40 mg / dL厘米值,数量和比例的厘米值收集而CGM值大于或小于40 mg / dL 400 mg / dL,和合作协议CGM值和厘米值。总的来说,这些数值结果提出实质性的证据支持《卫报》传感器的精度自动调整基础胰岛素。在这项研究中,一些受试者戴两个监护人传感器。传感器系统的精度评估通过比较传感器值在这些主题。数据从两个平行的传感器提供30350对CGM测量平均绝对百分比相对偏差为9.07%,变异系数6.5%。
另一个关键的临床研究(IDE G140167)是一个多中心、随访时间、家庭和酒店临床研究评价最小的670 g的安全系统及其算法与《卫报》传感器。这个关键研究招募了126名患者年龄在14到75年,10点与1型糖尿病临床实验的网站。受试者与《卫报》670克泵使用链接发射机,卫报传感器和注入集约3.5个月。研究包括试车期2周,3个月在家里使用期间,和5天在月日前酒店研究1,2,或者3的研究。被要求使用的设备在自动模式为整个研究对象3个月在家里。这项研究是一个描述性的研究来评估最小的670 g的安全系统与自动模式。因此,没有统计上的端点在关键的研究中,也没有任何假设检验。虽然系统的有效性也评估了描述性统计对糖化血红蛋白水平,每日总剂量的胰岛素,在自动模式下的时间和时间在手动模式,在不同的葡萄糖,在高血糖的范围,所以在没有替代疗法相比,研究的重点仍然是安全性评价。设备安全端点严重不良事件、严重不良事件、意外的不良设备效果,严重低血糖的发生率,糖尿病酮症酸中毒发生率。研究结果显示没有意外的不良设备影响的报道,没有糖尿病酮症酸中毒的报告,没有严重的低血糖事件的报告。 At the same time, there were 24 severe hyperglycemia events reported. There were four serious adverse events reported of appendicitis, bacterial arthritis of the right wrist,C。难相处的腹泻,和风湿性关节炎恶化。此外,有四个手术不良事件:血栓性静脉炎,疼痛,刺激或擦伤,静脉注射部位疼痛。
5。讨论和结论
从监管的角度来看,本文回顾了FDA的建议在研究设计和数据分析的关键的安全性和有效性的临床试验来评估临床实验的adp自动调节的1型糖尿病患者的血糖水平。而这些临床试验的统计分析是相对标准(10),有特色的选择病人和临床端点在研究设计6]。
青少年糖尿病研究基金会定义三代nonclosed-loop和闭环APDSs7,11]。adp是“闭环”,这意味着系统是完全自动的,集成了CGM和胰岛素泵数字控制器实现持续管理的1型糖尿病。第一代APDSs nonclosed-loop,没有完全自动化系统的主要功能过低暂停和预测high-glucose暂停。第二代APDSs自动化胰岛素输送系统。第二代的早期阶段APDSs混合闭环设备在任何时候进餐时间手动协助丸,而第二代的后期APDSs是完全自动的胰岛素输送系统。第三代系统是全自动multihormonal交付设备。这些设备管理二级glucoregulatory除了胰岛素的激素。最小的670 g系统是第一个完全自动化,第二代美国FDA批准的和商业上可用美国市场。
第二代APDSs配有全自动胰岛素交付和预测低的血糖管理。相比第一代APDSs感应增强传送,病人可以受益于第二代APDSs由于潜在的改进控制糖化血红蛋白值,更少的时间和数量的事件与低血糖和高血糖,和更多的时间在正常范围内的葡萄糖传感器。然而,仍然有风险的第二代APDSs完全自动化和预测悬架:不当暂停或减少胰岛素交付由于软件错误或错误CGM数据或不适当的增加胰岛素交付或建议患者服用额外的胰岛素由于软件错误或错误CGM数据。结果,高血糖、酮症、酮症酸中毒、低血糖可能发生因为错误愿意或不愿意标签使用的设备或软件故障。预测血糖过低的风险管理预测暂停功能可能不当暂停或恢复胰岛素由于软件缺陷或错误CGM数据不准确检测到即将发生的低血糖或低血糖。然而,首开先河的第二代adp,二分音符670 g系统,被批准为FDA认为其利益大于风险。
FDA批准的第二代APDSs给病人和卫生保健提供者的机会连续葡萄糖跟踪和趋势信息,使用传统血糖监测是不可行的。使用第二代APDSs,病人和卫生保健提供者现在可以复习时间的跟踪和趋势数据,如白天或夜间,当手指棒越来越少。
因为有两个第一代APDSs由同一个制造商(12,13),最小的670克的设计关键的临床试验系统在其PMA大幅偏离的建议审议美国指导(6]。赞助商密切遵循FDA的评估建议的安全设备,赞助商进行了一个关键试验来评估系统的诊断效率相比CM与单臂观察性研究,而不是一群随机对照试验或交叉试验。这反映了医疗器械临床试验的灵活性在监管的过程。
FDA的指导也提出了发展的建议美国系统可行性研究(6]。虽然不是所有的美国系统需要经过可行性研究,这些都是用来测试特定方面的adp功能和性能和收集初步的数据安全。可行性研究的目的是探索设备开发和支持美国功能没有意想不到的安全问题,可行性研究预计将有一个短期和小病人人口和描述性。必须有识别指定目标和成功标准进行可行性研究。未来的研究的研究设计和数据分析临床试验研究APDSs并非独一无二,应该符合追求开发新方法和设计临床试验。作为监管机构,FDA应该注意他们的监管使用观察研究调查APDSs的有效性和安全性。
数据可用性
没有原始数据被用来支持结果。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
Sravya b商羯罗和刘于家村是同等重要的作用,本文。