文摘

客观的。骨的内分泌功能在能量代谢可能是介导的骨钙素(OC)。我们检查了OC和能量代谢之间的关系在中国绝经后妇女。设计和设置。一个横断面队列研究招收1635名参与者进行了使用数据从北京椎骨折的研究。偏相关分析探讨OC的相关性,甲状旁腺激素(甲状旁腺素),或浓度D(25 (OH) D)与血糖和脂质代谢参数。逻辑回归模型被用来研究协会的OC,甲状旁腺素,或者25 (OH) D与糖尿病和血脂异常的患病率。结果。血清水平的OC、甲状旁腺素和25 (OH) D都与血清胆固醇水平呈正相关,而只有OC与血清葡萄糖水平负相关。逻辑回归模型中,OC和甲状旁腺素与糖尿病的患病率负相关(优势比[或],95%置信区间(95%置信区间):0.967,0.948 - -0.986度和0.986,0.978 - -0.994为甲状旁腺素)。没有发现重大协会25 (OH) D和糖尿病之间的关系。OC和25 (OH) D,而不是甲状旁腺素,与高胆固醇水平异常有关,如高胆固醇血症和低密度高的水平。人口进一步分类基于OC和甲状旁腺素的平均价值,低OC和低甲状旁腺素子群或最高,95% CI为糖尿病(1.873,1.287 - -2.737)和最低,95%可信区间为高胆固醇血症(0.472,0.324 - -0.688)和低密度高(0.538,0.376 - -0.771)。结论。中国绝经后妇女中,较低的血清水平的OC与更高的糖尿病患病率和降低血清胆固醇的水平,和低甲状旁腺素浓度可以放大这些关联。

1。介绍

骨钙素(OC)是一个小型noncollagenous蛋白质分泌的造骨细胞和成骨细胞活动的一个指标1]。2007年,李et al。2)首次报道,OC基因敲除小鼠β细胞功能受损,胰岛素分泌减少和敏感性,以及增加内脏脂肪质量和甘油三酸酯水平。从那时起,从动物研究积累的证据已经证实OC在能量代谢的关键作用2- - - - - -5]。因此,骨已被视为一个重要的内分泌器官调节能量代谢,由osteoblast-derived OC。

然而,人类OC和能量代谢之间的关系仍有待建立,因为之前的研究显示有争议的结果。几乎所有的横断面研究[1,6)展示了一种消极的OC和糖尿病的发病率之间的联系。然而,前瞻性研究(7,8]报道不一致的结果。另一方面,尽管大量的脂肪在动物(9在人类]或[10,11与OC证明是负相关,血清血脂之间的关联和OC是相互矛盾的11- - - - - -13]。

此外,最近的研究报道OC和calciotropic激素之间的相互作用,如甲状旁腺激素(素和浓度D(25 (OH) D) (14,15]。因为calciotropic激素也被证明在能量代谢中起关键作用16- - - - - -24),我们好奇是否calciotropic激素影响OC和能量代谢之间的关系。最后但不是最少,这些bone-regulating荷尔蒙的关联可能很大程度上根据不同性别和伦理学(6,10,13,23,25]。

因此,我们进行了这个队列研究使用数据从北京椎骨折研究(PK-VF),为了检查血清骨钙素之间的关联,calciotropic激素、能量代谢以及中国绝经后妇女。

2。材料和方法

2.1。主题

PK-VF是一个以社区为基础的流行病学研究,旨在确定椎骨折的患病率和发病率在中国绝经后妇女,已经进行了两次调查2008 - 2009和2013 - 2014年在北京,中国。共有2260名绝经后妇女参与第二次调查。我们跟着情人一样的方法R。et al ., 2019年出版的(26- - - - - -28]。人口统计信息、年更年期(YSM)和使用不同的药物通过自我报告使用标准化的问卷回答每个女人。物理测量(体重和身高)为每个参与者通过认证的人员使用标准方法进行。身体质量指数(BMI)是根据承认公式:计算体重指数=体重/身高2和女性BMI≥24公斤/米2被定义为超重或肥胖。血液样本是由认证人员进行生化分析,包括血清肌酐水平,丙氨酸转氨酶、骨钙素。为了探讨葡萄糖之间的关联,脂质,骨骼,和维生素D新陈代谢与自然绝经女性,我们排除了女人正好与这些标准之一:(1)她还断断续续的月经或月经停止后她把子宫切除手术;(2)她以前或目前抗糖尿病的药物治疗,胰岛素,降脂药物,皮质类固醇、抗痉挛的药物,磷酸盐,降钙素,雌激素和孕激素;(3)目前她补充维生素D在每日剂量高于10微克或补充维生素与激活D;(4)血清肌酐水平超过正常上限,或她的血清丙氨酸转氨酶水平高于正常上限的两倍;(5)她的骨钙素缺乏的记录。这种排斥后,1635名女性保持和被分为两组基于OC的平均水平(即。度= 17.11 ng / ml)。这项研究是通过科学研究,北京协和医学院医院伦理委员会(PUMCH)。所有受试者同意参加本研究,并签署了知情同意表格。

2.2。生化测量

空腹血液样本收集来自每个女人在早上(7 - 9我)。完全凝固后在室温下30分钟,血液在2500 g离心10分钟和血清分离和低温贮藏−70°C。的血清空腹血糖(FBG)、肌酸酐、丙氨酸转氨酶的标准方法评估PUMCH的中心实验室。血清血脂水平,包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),血清白蛋白水平和糖化白蛋白(GA)使用一个自动化的贝克曼分光光度法和电位滴定系统检查(AU5821,贝克曼库尔特化学分析仪AU5800,美国)。GA % = GA /白蛋白。血清水平的I型胶原蛋白c端端肽(βctx),氨基端prepeptide I型胶原(P1NP)和骨钙素(N-MID OC),氨基端mid-fragment以及血清calciotropic的荷尔蒙水平,包括25 (OH) D和甲状旁腺素(1 - 84),是由一个自动测量罗氏电化学发光系统(E170;罗氏诊断,瑞士巴塞尔)。检测极限的TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白GA %,ßctx、P1NP N-MID OC、甲状旁腺素和25 (OH) D 0.10 - -33.67更易/ L, 0.00 - -22.6更易与L, 0.052 - -3.885更易与L, 0.026 - -11.655更易与L, 3.2% - -68.1%, 0.01 - -6.00 ng / ml, 5 - 1200 ng / ml, 0.5 -200 ng / ml, 1.2 -5000 pg / ml,分别和3 - 70 ng / ml。intra-assay和interassay变异系数分别为5%和10%,血脂,对GA % 3%和10%、2.0%和4.2%ßP1NP ctx、2.0%和2.5%,0.5%和1.4% OC,甲状旁腺素的1.2%和2.5%,5.2%和7.5% 25 (OH) D。这些生化参数的参考范围得到PUMCH中心实验室的所有年龄/性别/民族适当。

基于甲状旁腺素的水平达到最低点25 (OH) D的关系(29日),我们定义的女性25 (OH)D< 30 ng / ml为维生素D不足和女性25 (OH)D< 20 ng / ml为维生素D不足。女性患者血清甲状旁腺素的水平,TC, TG,低密度正常(即的上限。,PTH > 68 pg/ml, TC > 5.70 mmol/L, TG > 1.70 mmo/L, and LDL-C ≥ 3.7 mmo/L) were defined with secondary hyperparathyroidism (SHPT), hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and high LDL-C, respectively, and women with HDL-C < 0.93 mmo/L were defined with low HDL-C. A woman was considered to have diabetes if she had a clinical diagnosis of diabetes inquired by the questionnaire aforementioned, had a serum level of FBG over 7.0 mmol/L, or had a GA% value beyond the normal reference (i.e., >17.1%).

2.3。统计分析

窗口的所有使用SPSS统计分析进行了版本25.0 (SPSS Inc .,芝加哥,IL)。数据提出了频率(百分比),意味着(标准差(SD)),中位数(四分位范围(差)),相关系数(r),比值比(或)和95%置信区间(95% CI)。Kolmogorov-Smirnov测试是用来验证正常或偏态分布的连续变量。学生的t以及进行了比较女性之间的连续变量正态分布与低OC和度高,而Mann-WhiteyU进行了测试比较非参数连续变量。分类变量是由培生的比较χ2测试。进行偏相关分析检测度之间的相关性,calciotropic激素、血脂(TG、TC、低密度和高密度脂蛋白胆固醇),和糖尿病参数(光纤光栅和GA %)。如果发现显著相关,我们进一步采用曲线估计选择最佳拟合模型。逻辑回归分析计算或和95% CI为糖尿病和血脂异常的状态/ SD OC和calciotropic激素的血清水平的变化。 值小于0.05被认为是显著的。

3所示。结果

所有参与者的基线特征总结表1。OC水平低的女性患糖尿病的患病率高于女性OC高水平(69.1%比56.8%, )。血清水平的btm和甲状旁腺素抑制女性OC水平较低,而血清25 (OH) D水平组之间几乎是相同的。与高水平的OC相比,血清胆固醇水平的所有参数(TC、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白)下降,血清TG水平增加女性度较低的水平。我们还进行了学生的t以及糖尿病和刻意之间。刻意相比,我们发现糖尿病患者有较高的BMI(平均数±标准差,25.76±3.79公斤/米2和25.29±3.70公斤/米2, ),低血清甲状旁腺素水平(平均数±标准差,36.40±15.17 pg / ml和39.86±17.81 pg / ml, )和OC(平均数±标准差16.73±7.60 ng / ml和18.67±6.69 ng / ml, ),和类似的血清25 (OH) D水平(±SD,糖尿病患者15.32±7.19 ng / ml和刻意14.73±7.00 ng / ml,p= 0.149)。

表1
组间基线特征分类OC的平均水平。

Bivariable相关性分析首次年龄之间的关联,BMI, 25 (OH) D,甲状旁腺素,OC。年龄和体重指数呈正相关,与甲状旁腺素(年龄,r= 0.177, ;身体质量指数,r= 0.087, ),当他们与25 (OH) D负相关(年龄,r= -0.058, ;身体质量指数,r= -0.065, )。体重指数与OC也负相关(r= -0.165, )。然而,年龄和OC之间的相关性并不显著(r= -0.012, )。进一步的偏相关分析显示,OC与光纤光栅和GA %负相关,和与所有胆固醇呈正相关参数,独立于年龄,YSM, BMI,甲状旁腺素,25 (OH) D(表2)。然而,OC之间的负相关关系和TG变得无关紧要的因素进行调整后,甲状旁腺素和25 (OH) D。两个calciotropic激素与胆固醇呈正相关参数。此外,甲状旁腺素还与GA %呈负相关,TG,即使调整25 (OH) D, OC。之间没有明显的相关性被确定甲状旁腺素和光纤光栅,25 (OH) D和葡萄糖之间的参数,或25 (OH) D和TC之间。我们必须解决,虽然我们大多数的相关性分析是统计学意义( ),的r值小于0.25还建议这些参数之间的线性相关性很差。因此,我们进一步进行曲线估计找到最佳拟合模型(图1)。

表2
骨钙素之间的相关性,calciotropic激素,和葡萄糖/脂质代谢参数。
(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
图1
能量代谢的相关性的参数(A) OC, (B)甲状旁腺素和(C) 25 (OH) D。光纤光栅,空腹血糖;GA,糖化白蛋白;TC、总胆固醇;TG,甘油三酸酯;高密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇;低密度脂蛋白、低密度脂蛋白胆固醇;OC,骨钙素;甲状旁腺素、甲状旁腺激素;25 (OH) D中,人体内25 -羟维生素D。

逻辑回归分析报道,要么增加OC(或= 0.967,95% CI = 0.948 - -0.986)或增加甲状旁腺素(或= 0.986,95% CI = 0.978 - -0.994)是独立与降低糖尿病患病率(表相关联3)。至于血脂异常,相关的所有积极胆固醇参数与OC和25 (OH) D。没有发现明显的高甘油三酯血症协会bone-regulating激素。

表3
糖尿病和血脂异常的几率和95%可信区间。

考虑到OC和甲状旁腺素的重要角色,我们都想知道OC的关联是否会相差甲状旁腺素。因此,我们首先分层人口中值的基础上甲状旁腺素(数据没有显示)和执行相同的逻辑回归模型在不同女性的甲状旁腺素的状态。我们发现OC是负相关的糖尿病患者只有在妇女较低的甲状旁腺素(或= 0.957,95% CI = 0.933 - -0.982),而积极的OC和高胆固醇血症之间的联系仍显著较低的两个女人甲状旁腺素(或= 1.024,95% CI -1.047 = 1.002)和女性高甲状旁腺素(或= 1.049,95% CI -1.084 = 1.015高胆固醇血症)。然后,我们进一步人口重新分类为四个亚组基于OC和甲状旁腺素(表的中值4)。高OC和高甲状旁腺素的女性相比,低OC和低甲状旁腺素的女性,最容易出现糖尿病和低高密度脂蛋白胆固醇,和最低的几率高胆固醇血症和低密度高。

表4
糖尿病和血脂异常的几率和95%可信区间之间的子组分类的平均水平的甲状旁腺素和OC。

4所示。讨论

骨头和能量代谢之间的相互作用一直是调查。大量研究已经表明骨在能量代谢的内分泌功能,这是最有可能的btm由破骨细胞和成骨细胞分泌细胞(6,30.]。更重要的是,最近的研究表明,在这些btm,骨钙素起最重要的作用[6- - - - - -8,12,31日]。骨钙素主要是由成骨细胞在骨形成和经历转译后的γ羧化作用与维生素K作为辅助因子。因为γ羧化作用对羟磷灰石晶体增加骨钙蛋白的亲和力,大部分的骨钙素分泌在矿化骨基质沉积。骨吸收过程促进脱酸γ-carboxylated骨钙素(GlaOC) uncarboxylated骨钙素(GluOC),减少对羟磷灰石的亲和力,因此促进其释放到循环。因此,骨钙素循环以两种形式存在:GlaOC GluOC。只有GluOC函数作为一种激素调节胰岛素分泌和胰岛素敏感性2]。然而,测量不同形式的骨钙素的研究报道不一致的结果对骨钙素和葡萄糖稳态之间的联系。总OC与葡萄糖稳态有关报道在大多数研究[10,11]。至于GluOC,没有联系与光纤光栅或胰岛素抵抗在非糖尿病患者人类[32,33),而负面联想光纤光栅和糖化血红蛋白是在前驱糖尿病的报告34和2型糖尿病35,36]。尽管GlaOC被认为是一个不活跃的组件,一些研究也报道了逆GlaOC和胰岛素抵抗之间的联系,这提出了一个潜在的角色GlaOC在葡萄糖稳态32- - - - - -34]。N-MID OC是血清OC的最稳定的形式。按照先前的研究调查N-MID OC (6),我们的研究事实上的负面报道之间的关联N-MID OC和光纤光栅,GA %,糖尿病的患病率。光纤光栅的OC和血清水平之间的关联和GA %建议OC的调制函数在血糖水平,这也证明了研究调查光纤光栅(10,11,35)和糖化血红蛋白(HbAlc) [10,31日,35]。然而,结果检查OC和糖尿病的患病率之间的联系是有争议的7,8]。在协议与我们的研究中,几乎所有的横断面研究[8)发现了一个重要的联系度较低水平和糖尿病的患病率较高,但一些前瞻性研究报告没有显著关联(7]。不一致的可能是由于研究对象的差异和不同的混杂因素调整。

底层机制解释OC对血糖代谢和糖尿病的保护作用已经在动物实验探索。在OC-deficient老鼠,胰岛素分泌表达下调,葡萄糖耐量受损(2功能),和一个鼠标模型OC展品相反的表型(2]。此外,政府的OC显示改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性在野生型小鼠,小鼠高脂饮食,糖尿病小鼠(5,37]。相似度之间的关系和胰岛素分泌和葡萄糖耐受不良也证明在人类研究[6,10,11,13,35]。

考虑OC的保护作用与糖尿病,这是合理的OC也可能在调节脂质代谢中发挥作用。这个假设已经被证明与积累脂肪中发现OC-deficient老鼠(9]。此外,金泽et al。10)和Kindblom et al。11)发现了一个逆人类骨钙蛋白和脂肪量之间的关系。然而,仅有的研究选择血清血脂作为他们的评价参数,并演示了相互矛盾的结果11- - - - - -13]。我们的研究报道积极的OC和胆固醇参数之间的相关性,包括TC、高密度脂蛋白胆固醇、低密度和OC和TG之间负相关无统计学意义。更重要的是,我们发现,增加OC与高胆固醇血症的患病率增加,密度高,这两个是众所周知的动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素。与我们的结果一致,OC之间的负相关和TG也被报道在一些研究[11- - - - - -13]。然而,不符合我们的结果,周et al。12和马等。13没有确定任何OC和胆固醇参数之间的相关性在中国绝经后妇女。一些研究甚至发现OC和胆固醇之间的负相关性参数(12]。我们的研究结果似乎表明,OC有害影响脂质代谢,假设上述相反。目前尚不清楚为什么会有这样脂肪量和血清脂质参数不一致的结果。不同的选择标准或标准的对象在不同的研究可能是一个可能的解释,但需要更多的研究来阐明OC和脂质代谢之间的关系。

更有趣的是,我们还报道,甲状旁腺素、独立的OC和25 (OH) D,是消极与糖尿病的发病率有关,高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白胆固醇。此外,比较OC和更高的甲状旁腺素水平越高的女性,女性度较低,降低甲状旁腺素犹有更高的患糖尿病的风险,hyperglyceridemia,和低高密度脂蛋白胆固醇,而高胆固醇血症的风险较低,密度高。因此,似乎甲状旁腺素和OC是独立因素预防糖尿病,同时促进胆固醇异常。甲状旁腺素类似的协会与脂质代谢21,24)已经证明在其他的研究中。然而,我们的研究结果相反,大多数动物研究[17,20.和人类研究19,22,23]研究甲状旁腺素和血糖代谢之间的关系表明,它是与葡萄糖耐受不良的评价甲状旁腺素,β细胞功能障碍和dysglycaemia。此外,未来的人类研究[19,23和研究原发性甲状旁腺功能亢进患者16,18)报道,这也是评价甲状旁腺素与糖尿病的风险增加相关。因此,甲状旁腺素更像糖尿病的一个危险因素。考虑的横断面设计我们的研究,我们的研究结果可能更好的解释与糖尿病相关的抑制骨转换(6,26,30.]。先前的报道发现糖尿病受损的甲状旁腺素分泌38),这可能是由于高葡萄糖浓度(39)或年龄(40]。由于甲状旁腺素是已知作用于成骨细胞(41,42)和关闭甲状旁腺素和骨形成之间的相互作用被确定在我们的研究和其他(14,15),抑制甲状旁腺素分泌会抑制骨形成。然而,同样值得注意的是,Reis JP et al。23]表明,升高甲状旁腺素和事件之间的联系糖尿病之间存在着显著的差异,种族,和甲状旁腺素注入改善糖尿病小鼠血糖代谢(43]。考虑到我们大部分的研究对象是中国老年绝经后妇女维生素D不足和正常甲状旁腺素,有可能抑制甲状旁腺素与血糖代谢受损和糖尿病的风险增加在这种类型的人口。

这是一个大规模的研究在一个社区人口同质性高。我们进行了严格的抽样策略提高样本的代表性和减少潜在的人口分层,以及采用严格的排除标准,消除条件会影响骨/葡萄糖/脂质代谢,甲状旁腺素和维生素D的地位。骨吸收和形成标记,甲状旁腺素和25 (OH) D,和不同的糖尿病和血脂参数检查在每一个参与者,我们的研究保证其完整性。更年期期间调整的分析,消除其影响骨代谢和甲状旁腺素(44,45]。的最强实力的发现是我们的研究结合低OC和低甲状旁腺素与糖尿病和胆固醇异常的风险高于低OC独自或低甲状旁腺素。

在我们的研究有一些不可避免的局限性。首先,横断面设计只能观察关联,而不是协会或盐碱地改良的方向。需要进一步的前瞻性和机械的研究来验证这些联系。第二,我们没有测量GluOC, OC,实际上影响葡萄糖的代谢形式体内平衡(2,31日]。第三,由于血液样本离心机分离生化考试前,红细胞被丢弃,我们无法衡量HbAlc。没有HbAlc,我们无法探测度的影响和甲状旁腺素长期(3个月)血糖控制,可能会错过一些未确诊的糖尿病患者。相反,我们测量了GA %,这也可以反映出一个相对长期的血糖控制(2 - 3周)。采用光纤光栅和GA %确定糖尿病几乎消除失踪糖尿病的可能性。

总之,我们的研究报道,低血清水平的OC和低血清甲状旁腺素水平是独立与更高的糖尿病患病率和发病率较低的胆固醇异常中国绝经后妇女。糖尿病和OC之间的恶性循环可能是这些联系的潜在机制。高血糖与糖尿病相关的抑制浓度OC分泌抑制成骨细胞直接或间接通过抑制甲状旁腺素分泌。减少OC浓度会影响胰岛素分泌和葡萄糖耐量,导致更糟糕的血糖控制和糖尿病的风险增加。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

瑞智的情人和一位刘贡献了同样的工作。

确认

作者还要感谢迎迎胡女士为她的有价值的工作在测试生物标志物。这项工作是由中国国家自然科学基金支持的(没有。81900811)。北京椎骨折(PK-VF)研究由中国国家自然科学基金(81070687和81070687号),国家科学技术支柱计划(2006 bai02b03),国家科技重大专项“重大新药创新与发展”(grant2008zx09312 - 016),北京自然科学基金(没有。北京7121012)、科学研究基金会(没有医学发展。2007年- 3029年),和国家重点项目的临床科学(wbyz2011 - 873)。