文摘
背景。成纤维细胞生长因子21 (FGF21)作为一个强有力的代谢调节剂。血清FGF21水平显著高于在肥胖和2型糖尿病(T2DM)病人体内的人口。本研究的目的是评估血清FGF21水平与代谢综合征之间的关系(大都会)在2型糖尿病患者。方法。从126年T2DM病人空腹血样中获得。大都会及其组件定义根据国际糖尿病联合会的诊断标准。血清浓度FGF21使用商用酶联免疫吸附试验测定。结果。在这些患者中,84例(66.7%)有大都会。女性性别、高血压、收缩压(SBP)、舒张压(菲律宾)、腰围(WC)、体重(BW),身体质量指数(BMI)、身体脂肪质量,空腹血糖,糖化血红蛋白水平(糖化血红蛋白)、甘油三酯(TG)水平,尿albumin-to-creatinine比率(UACR)、胰岛素水平、内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)和FGF21水平更高,而高密度脂蛋白胆固醇水平(高密度脂蛋白胆固醇)和估计的肾小球滤过率(eGFR)降低DM患者大都会。单变量线性分析显示,高血压、BMI、WC,身体脂肪质量,SBP,类似对数转换TG (log-TG)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)水平,log-glucose, log-creatinine, log-UACR, log-insulin,和log-HOMA-IR呈正相关,而高密度脂蛋白胆固醇和表皮生长因子受体在2型糖尿病患者与血清FGF21水平负相关。向前多元逐步线性回归分析显示,身体脂肪量(调整R2改变= 0.218; )和log-TG(调整R2改变= 0.036; )呈正相关,而表皮生长因子受体(调整R2改变= 0.033; )在2型糖尿病患者与血清FGF21水平负相关。结论。这项研究显示,高血清FGF21水平积极与T2DM病人大都会和身体脂肪量和TG显著正相关但负相关eGFR在这些科目。
1。介绍
2型糖尿病(T2DM)病人体内,一种慢性代谢性疾病的特点是高血糖和胰岛素抵抗,是一个重大的健康问题和全球负担,与全世界越来越流行1]。根据国际糖尿病联合会的数据,2011年全球有3.36亿人被诊断为2型糖尿病,并且这一数字预期将提升到5.52亿年的2030 (2]。代谢综合征(大都会),成年人的流行率为23.6%的欧洲国家根据国家胆固醇教育计划成人治疗小组第三的定义,是一个独立的危险因素对2型糖尿病和心血管疾病(CVD) (2,3]。大都会人口预计将有一个两到五倍患糖尿病和心脏病的风险在接下来的5 - 10年的人比没有大都会(4]。
成纤维细胞生长因子21 (FGF21)是一个与210个氨基酸的多肽人类基因位于染色体19的5′区域1,2-fucosyltransferase。在肝脏产生优先(5),已经被确认为一种内分泌和代谢激素因其强有力的影响脂质和糖代谢和胰岛素敏感性和能量平衡6]。动物研究显示,FGF21有有利的影响降低血清甘油三酯(TG)和葡萄糖水平和改善脂蛋白基因受损FGF转基因小鼠和灵长类动物(7,8]。然而,证据FGF21作为人类潜在的疾病标记metabolic-related疾病正在增长。流行病学研究显示,高血清FGF21是一个独立的预测亚洲大都会的前驱糖尿病人之间的个人和FGF21水平显著升高,糖尿病患者,可以预测糖尿病发展的中国人口9,10]。埃托奥等人,Bobbert等人还表示,循环FGF21浓度有积极的协会与日本参数2型糖尿病患者和大都会和2型糖尿病的发生在高加索患者中,分别是(11,12]。综上所述,FGF21,从生理和临床的角度,是一个潜在的人类代谢紊乱的早期诊断的生物标志物。
尽管新兴研究评估这个hepatokine与肥胖相关的疾病的关系,是否FGF21预测T2DM病人大都会,FGF21代谢参数的相互关系在这些人群中没有详细描述。因此,我们研究如何循环FGF21水平与台湾在2型糖尿病患者大都会代谢参数。
2。材料和方法
2.1。参与者
本研究通过保护人类受试者的慈济大学和医院的机构审查委员会,进行符合赫尔辛基宣言。被诊断为糖尿病(DM)的空腹血浆葡萄糖≥126 mg / dL或如果2 h葡萄糖在口服葡萄糖耐量试验≥200 mg / dL或使用口服降糖药物或胰岛素(13]。书面知情同意之前就从所有参与者获得参加本研究。最后,从2014年11月到2015年3月,共有126名2型糖尿病随访患者的代谢在佛教慈济综合医院门诊部,花莲,台湾被录取。参与者坐在后至少10分钟,血压(BP)测定在早上使用标准水银血压计以适当的袖口大小。收缩压(SBP)、舒张压(菲律宾)被三次平均每隔5分钟,并进行分析。高血压患者诊断基于SBP≥140毫米汞柱和/或类似≥90 mmHg或服用任何抗高血压药物治疗在过去的两周。如果病人有急性感染,心脏衰竭,和恶性肿瘤的血液抽样,或如果他们拒绝提供知情同意在这项研究中,他们被排除在外。
2.2。人体测量分析
穿着轻薄的衣服,没有鞋子,体重(BW)和身体每个参与者的高度测量到最近的0.5公斤,0.5厘米,分别。双手放在臀部,腰围(WC)评估使用磁带在腰部从最低的肋骨和臀部之间的骨头。身体质量指数(BMI)计算是用体重(公斤)除以身高多少平方米。Bioimpedance测量身体脂肪量进行床边根据标准的四端全身(hand-foot)技术使用单频(50千赫)分析仪(生物动力- 450;美国西雅图生物动力学公司)。所有测量值都是由相同的运营商(14- - - - - -16]。
2.3。生化研究
一夜之后快,大约5毫升血液样本3000 g的所有参与者立即离心10分钟。血清浓度,血尿素氮(BUN)、肌酐、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c), TG、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)测量使用一个自动分析器(西门子Advia 1800;德国西门子医疗GmbH Henkestr) [14- - - - - -16]。尿液albumin-to-creatinine比率(UACR)测量使用一个随机尿检。血清FGF21(伯林盖姆凤凰制药有限公司、钙、美国)浓度测定使用商用酶免疫测定试剂盒,和血清胰岛素(劳动Diagnostika北部、Nordhorn德国)浓度测定使用商用酶联免疫吸附试验(14- - - - - -16]。胰岛素抵抗是评估使用稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)如下:HOMA-IR =空腹血清胰岛素(μU /毫升)×空腹血浆葡萄糖(mg / dL) / 405 (14- - - - - -16]。估计的肾小球滤过率(eGFR)是慢性肾脏疾病流行病学协作计算方程。
2.4。大都会及其组件
大都会的流行定义根据国际糖尿病联合会定义(17]。人中央肥胖与WC≥90厘米在男性或女性≥80厘米(中国标准)和匹配两个或更多的下列标准:空腹血清葡萄糖≥100 mg / dL, TGs≥150 mg / dL,高密度脂蛋白胆固醇水平< 40 mg / dL男性或< 50 mg / dL的女性,或BP≥130/85毫米汞柱被划分大都会。抗高血压药物的使用被认为是高BP在这个分析。2型糖尿病使用世界卫生组织的标准确定(13]。一个病人被认为是DM如果空腹血浆葡萄糖≥126 mg / dL或如果他或她正经历一个抗糖尿病的治疗。
2.5。统计分析
数据进行正态分布使用Kolmogorov-Smirnov测试测试。正态分布数据表示为平均值±标准偏差,并比较患者使用学生的独立执行t以及(双尾)。数据不是正态分布表示为中位数和四分位范围,并比较患者使用Mann-Whitney执行U测试(TG、空腹血糖、糖化血红蛋白,包子,肌酐,胰岛素,HOMA-IR, FGF21)。数据表示为患者的数量分析χ2测试。FGF21水平测试的独立性与大都会的多元逻辑回归分析。因为TG,空腹血糖,糖化血红蛋白,包子,肌酐,胰岛素,HOMA-IR, FGF21水平不是正态分布,他们经历了以10为底的对数转换实现常态。临床变量与血清FGF21水平与2型糖尿病患者使用一元线性回归分析进行评估。FGF21水平显著相关的变量独立性的二型糖尿病患者进行多元逐步回归分析。数据分析使用SPSS为Windows(版本19.0;美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。
3所示。结果
表1显示了实验室和126注册2型糖尿病患者的临床特点。共有84名患者(66.7%)有大都会。患者大都会比那些没有水平明显高于血清FGF21大都会( )。没有大都会与DM患者相比,那些大都会显示更高比例的女性( )如预期的一样,更多的高血压( );更高的SBP ( )和菲律宾( );更高的WC ( );更高的BW ( ),BMI ( ),和身体脂肪量( );更高的空腹血糖( ),糖化血红蛋白水平( ),UACR ( ),TG ( ),胰岛素水平( ),和HOMA-IR ( );和低高密度脂蛋白胆固醇浓度( )和表皮生长因子受体( )。没有发现在统计上有显著差异的大都会使用他汀类药物,一类或抗糖尿病的药物。
的调整和多元逻辑回归分析FGF21水平与其他因素与大都会提出了表相关联2。未经调整的血清与大都会FGF21水平表明,FGF21每增加1 pg / mL(比值比(或):1.008,95%置信区间CI: 1.003 - -1.012, )大都会患者2型糖尿病的风险增加了0.8%。多元逻辑回归分析调整年龄和性别显示大都会的风险增加了0.7%(调整或1.007,95%置信区间CI: 1.002 - -1.011, )每增加1 pg / mL, FGF21(模式1)。在多元逻辑回归分析与模型1与表皮生长因子受体和UACR补充说,大都会的风险增加了0.5%(调整或1.005,95%可信区间1.001 - -1.010, )观察每增加1 pg / mL, FGF21(模型2)。多元逻辑回归分析与血清胰岛素水平和使用模型2 HOMA-IR还透露大都会的风险增加了0.5%(调整或1.005,95%置信区间CI: 1.000 - -1.010, )每增加1 pg / mL, FGF21(模式3)。这些分析证实,血清FGF21水平与二型糖尿病患者大都会呈正相关。
的单变量和多变量线性回归分析临床变量与二型糖尿病患者的空腹血清FGF21水平展示在表3。高血压(r= 0.201, ),BMI (r= 0.259, ),WC (r= 0.301, ),身体脂肪量(r= 0.359, ),SBP (r= 0.191, ),(类似r= 0.180, ),对数转换TG (log-TG;r= 0.499, ),低密度脂蛋白胆固醇水平(r= 0.176, ),log-glucose (r= 0.187, ),log-creatinine (r= 0.194, ),log-UACR (r= 0.198, ),log-insulin (r= 0.334, ),和log-HOMA-IR (r= 0.358, )呈正相关,而高密度脂蛋白胆固醇(r=−0.219, )和表皮生长因子受体(r=−0.325, )二型糖尿病患者与血清FGF21水平负相关。向前多元逐步线性回归分析变量显著相关的空腹血清FGF21水平显示,身体脂肪量(调整R2改变= 0.218, )和log-TG(调整R2改变= 0.036, )呈正相关,而表皮生长因子受体(调整R2改变= 0.033; )二型糖尿病患者与血清FGF21水平负相关。
4所示。讨论
我们总结了本研究的主要发现如下。2型糖尿病患者大都会FGF21浓度明显升高伴随着更高比例的女性;高血压的患病率较高,BP升高值;提升身体肥胖的物品;不利的脂质、葡萄糖和肾功能概要;和胰岛素抵抗增加参数相比,non-MetS患有2型糖尿病。FGF21值有一个与身体脂肪量和血清TG水平正相关,负相关与表皮生长因子受体2型糖尿病人群。
集群的相关危险因素包括高血压、高血糖、血脂异常、内脏肥胖表明,大都会与许多代谢疾病疾病相声。正如预期的那样,我们的研究表明,2型糖尿病患者大都会有明显高于BW, BMI、WC,身体脂肪质量,和SBP和类似的价值观;高血压的患病率较高;TG升高,空腹血糖和糖化血红蛋白浓度;和较低的高密度脂蛋白胆固醇水平比T2DM病人没有大都会。之前的流行病学研究表明,大都会的患病率密切相关慢性肾脏疾病(CKD) [18- - - - - -20.]。系统回顾和荟萃分析显示,大都会及其组件与肾功能受损和微蛋白尿或明显的蛋白尿(21]。不惊讶,大都会与发生糖尿病和心血管疾病风险增加有关,罹患心血管疾病的风险因素,建立了促进了慢性肾病的发展(22]。我们的研究也证实,重大受损肾功能UACR升高和降低eGFR值在2型糖尿病受试者大都会比那些没有大都会。
FGF21,这主要是由肝脏分泌的,并表示在脂肪细胞在较小程度上,骨骼肌,胰腺,和胸腺hepatokine反应代谢失衡恶化,并被视作潜在生物标志物早期发现这些代谢疾病疾病(23,24]。FGF21最初被认为是一个“有利”细胞因子参与了细胞的代谢调节胰岛素依赖葡萄糖运输。动物研究显示,FGF21专门移植的葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1)更大的表达GLUT1 mRNA在脂肪细胞的细胞膜,然后诱发noninsulin-dependent葡萄糖吸收的胰岛素抵抗模型和肥胖小鼠(ob / ob) [6]。系统管理FGF21可以降低血清TG和葡萄糖水平,大幅改善脂蛋白基因受损的糖尿病猴(8]。然而,研究表明,血清FGF21水平显著高于在肥胖患者比健康对照组大都会组件,逐步恶化的糖与正常糖耐量升高前驱糖尿病和糖尿病,和人类代谢疾病显著增加疾病如肥胖、大都会、2型糖尿病、冠状动脉疾病,非酒精性脂肪肝病(9,10,23,25]。最近的一项研究报道,血清FGF21浓度明显与SBP,菲律宾,BMI,血清TG和空腹血糖水平在日本成年人没有代谢紊乱药物,这表明FGF21补偿性反应代谢压力或阻力与“代谢失衡”(26]。
的机制FGF21影响大都会和2型糖尿病的发病机制可能是多因素疾病。FGF21需要绑定β克罗索复杂,FGF受体表达在代谢活跃的组织,如肝脏、脂肪细胞、胰腺、激活FGF受体介导信号(24]。在脂肪细胞,FGF21促进白色脂肪组织(窟)吸收的葡萄糖和窟转换成褐色脂肪组织,也刺激葡萄糖摄取[27]。此外,FGF21可以减少glucolipotoxicity保护胰腺β从细胞凋亡肽可能由于其降低血脂和血糖的影响(28]。先前的研究表明,肥胖引起的脂肪细胞可以抑制炎症状态β克罗索表达肿瘤坏死因子-α和损害FGF21功能的脂肪组织导致葡萄糖耐受不良(29日]。类似的行动也可能导致FGF21阻力在亚临床炎症如大都会和2型糖尿病23]。越来越多的证据表明,血脂异常和炎症过程有很强的联系(30.,31日]。一项研究显示,循环FGF21有着积极的与高灵敏度c反应蛋白水平,炎症的参数,在2型糖尿病患者。此外,高灵敏度为血清c反应蛋白是一个独立的行列式FGF21价值在2型糖尿病人群32]。FGF21之间的正相关水平,与肥胖相关的参数,比如WC,腰臀比,BMI和体脂百分比被发现甚至在调整了年龄。此外,FGF21水平逐渐升高时大都会组件数量的增加(9]。
我们目前的研究显示,FGF21值与肥胖和血脂异常相关参数如BMI、WC,身体脂肪质量,和血清TG、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白水平在2型糖尿病患者和一元线性回归分析,身体脂肪量和血清log-TG水平仍有积极与血清FGF21水平即使进行多元线性回归分析,表明FGF21阻力的现象存在于2型糖尿病人群。Tyynismaa等人报道,肝脏脂肪和血清TG水平最近端相关的循环FGF21水平在健康的年轻成年双胞胎33]。Novotny等人也证明了FGF21积极与WC和血清TG在大都会人口符合我们的研究(24]。基因变异有温和的作用影响的差异FGF21浓度和血清可以解释之间的弱关系与FGF21 log-TG水平在我们的研究人群(33]。
补充高胰岛素血由于胰岛素抵抗在大都会中起着核心作用[34]。与先前的研究一致,我们目前的研究显示,2型糖尿病患者大都会有更高的血清胰岛素水平和HOMA-IR价值比个人没有大都会(14,34]。下脂类肝素infusion-induced supraphysiological级别的游离脂肪酸(FFA)、血清FGF21水平升高,伴有高胰岛素血症在最近的一项研究。这种情况表明,更高的FFA,这通常是在2型糖尿病人群,大概二次脂类分解增加,可能的一个主要刺激器增加血清FGF21大都会患者2型糖尿病(35]。正如前面提到的,高血清FGF21水平与肥胖相关的疾病和胰岛素抵抗患者中观察到9,10),这表明FGF21阻力导致其补偿upregulation。这个场景相当高胰岛素血和hyperleptinemia大都会和2型糖尿病(12]。
血清FGF21水平也可能受肾功能。研究表明,与控制的志愿者相比,血清FGF21水平高出八倍非糖尿病患者接受腹膜透析的病人(36]。平均循环FGF21值高出15倍以上患者在血液透析病人比在一个eGFR > 50毫升/分钟。此外,血清肌酐积极和eGFR消极预测FGF21浓度控制患者的多重回归分析(37]。我们目前的研究中,这也与之前的研究一致,表明FGF21值与表皮生长因子受体有负相关值后多元逐步线性回归分析。
目前的研究也有一些局限性。首先,这是一个横断面研究潜在的选择性偏差,因此,需要进一步的纵向研究血清FGF21和大都会之间的因果关系可以建立在2型糖尿病人群。其次,样本大小可能是太小,和一些混杂因素(如吸烟)不在,可能影响了预测能力在我们的研究38]。第三,先前的研究表明,血清FGF21展览水平上升主要夜间发生在午夜到清晨non-DM病人。陆等人也报告说,FGF21峰值水平观察空腹状态(8点)参与者之间有或没有2型糖尿病(39]。我们目前的研究调查了循环FGF21水平只有空腹血液样本作为最人类研究报道之前,可能高估了血清FGF21浓度由于2型糖尿病患者的昼夜节律。进一步的大样本研究测量24小时的FGF21在2型糖尿病人需要证实这一观点。然而,信息几乎没有确定的相互关系与大都会FGF21 2型糖尿病人群。这项研究是第一次检查之间的关系血清FGF21大都会患者2型糖尿病之间的水平。还需要进一步的动物或临床研究来确定血清FGF21因果作用直接与二型糖尿病患者大都会调停。
5。结论
血清FGF21,一个重要的生物标志物与大都会,水平与身体脂肪量和血清TG呈正相关水平,消极的患者2型糖尿病与表皮生长因子受体相关的值。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。
信息披露
的资金来源没有参与这项研究的概念和行为;的收集、管理、分析和解释数据;和准备的手稿。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
Bang-Gee徐、吴Du-An Ming-Chun陈的构思和设计实验。Ruo-Yao高和甲仙乡侯做了实验。Bang-Gee徐、吴Du-An Ming-Chun陈了试剂和分析数据。Ruo-Yao高,Bang-Gee许,陈Ming-Chun写的手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。Ruo-Yao高,Bang-Gee许,Du-An吴本研究同样起到了推波助澜的作用。
确认
这项工作是支持由在台湾慈济医院(TCRD107-58)。